Post on 11-Aug-2015
Sx mieloproliferativos
Leucemia mieloide Aguda
Leucemia mieloide Crónica
Leucemia Mieloide Aguda
• Historia:
• En 1827, cuando Alfred-Armand Marie Velpeau describió el caso de una florista de 63 años de edad con una enfermedad cuyos principales síntomas eran fiebre, debilidad, cálculos renales y hepatosplenomegalia
• En 1845, el patólogo J.H. Bennett reportó una serie de casos similares de pacientes que fallecieron con esplenomegalia y cambios "en el color y la consistencia de la sangre".
• Bennett utilizó el término "leucocitemia" para describir esta condición patológica.
• Virchow fue el primero en describir el anormal exceso de glóbulos blancos en pacientes con el síndrome clínico descrito por Velpeau y Bennett.
• En 1877, Paul Ehrlich desarrolló técnicas de tinción de células sanguíneas que le permitieron describir en detalle y diferenciar los glóbulos blancos normales y anormales.
• Wilhelm Ebstein introdujo el término "leucemia aguda"
• El término "mieloide" fue acuñado por Neumann en 1869, tras ser el primero en determinar que los glóbulos blancos provenían de la médula ósea (µυєλός = médula).
• Finalmente, Naegli caracterizó los mieloblastos, que pertenecen a la estirpe celular afectada en la LMA, y dividió los tipos de leucemia en mieloides y linfoides.
Generalidades
• Estas enfermedades afectan a la medula y en menor grado a los órganos hematopoyéticos secundarios.
• Hay alteración en la hematopoyesis
• La hematopoyesis va siendo regulada por citocinas, factores de crecimiento y cascadas de activación enzimática, una alteración será el causante de la patología.
Categorías de neoplasias mieloides
• Leucemias mieloides (donde hay acumulación de blastos en medula)
• Sx Mielodisplasicos (la hematopoyesis ineficaz provoca citopenias)
• Transtornos mieloproliferativos (hay aumento en la producción hematopoyética).
• La leucemia es un tumor de progenitores hematopoyéticos (cels. pluripotenciales) que impiden la diferenciación hematopoyética (anemia, trombocitopenia) y sobreproducción de cels inmaduras
• Provocan la acumulación de blastos en la medula.
• La leucemia se presenta mas a partir de los 60 años (13 000 casos al año)
Clasificación de LMA por FABM0 Leucemia con mínima
diferenciación5%
M1 Mínima inmadura 20%
M2 Mieloblastica madura 30%
M3 Promielocitica granular 10%
M4 Mielomonocitica 20%
M5 Monocitica pura 10%
M6 eritroleucemia 4%
M7 megacarioblastica 1%
Leucemia Linfoide Aguda
• L1 (linfoblastica típica)= cels. blasticas pequeñas, núcleo redondeado sin nucléolo y con escaso citosol.
• L2 (linfoblastica atípica)= cels. Blasticas grandes, núcleo irregular y abundante citosol
• L3 = cels. Blasticas grandes, núcleo redondeado con nucléolo prominente y vacuolas
Morfología de LMA
• El Dx se basa en la presencia de 20% de blastos mieloides en medula (pueden ser >100,000, <10,000 o estar ausentes)
• Los bastones de Auer (inclusiones azurofilas) son patognomónicos de la LMA.
• CD33 (inmadurez) CD15 (madurez)
Descripción morfológica
• 1-mieloblastos= cuentan con 2 a 4 nucléolos y gránulos azurofilos (peroxidasa +) y bastones de Auer.
• 2-monoblastos= nucléolos plegados, estereasa +
• También suele haber megacarioblastos.
Casusas de LMA
• La causa precisa del porque la leucemia se desconoce (se piensa que es multifactorial):
• Se piensa que se debe a:• Herencia cromosómica• Exposición a Radiaciones• Exposición a sustancias químicas • Quimioterapéuticos.
Herencia
• Mayor incidencia de aparición de LMA en Síndromes como:
• Ataxia Telangiectasia, Sx Down, Anemia de Fanconi
• Sx de Bloom (enanismo, rostro afilado y abundantes telangiectasias cutáneas).
• Genéticamente se observa una extremada fragilidad de los cromosomas.
• Suele haber mutaciones de P53, translocaciones y genes quiméricos.
• Se observo mayor incidencia de leucemia en la población japoneses que sobrevivió a Hiroshima y Nagasaki
• Al paso de años los antineoplásicos tienden a generar leucemia (presentan deleciones en cromosomas 5 y 7) (ciclofosfamida, antraciclinas)
• Sustancias químicas( benceno y plaguicidas como DDT y Paraquat y nicotina)
• Hay 2 anomalías cromosómicas bien establecidas:
• 1- t(15;17) (q22;q12) con Leucemia Aguda Promielocitica (M3)
• 2- inv(16) (p13q22) con LMA de eosinofilos anormales.
• Y la leucemia M7 con CD41 y CD61
• Se alteran genes que codifican los factores de transcripción necesarios para la diferenciación mieloide.
• Los dos reordenamientos mas comunes son t(8;21) e inv(16) codifican proteínas de fusión que interfieren con la función de CBF1a/CBF1b(factor de transcripción necesario para la hematopoyesis).
• t(8;21)--------altera al gen CBF1a y inv(16)—lo hace con CBF1b
• Ambos genes necesarios para codificar el CBF1a/CBF1b obligado para la maduración.
• Y también se implica la anormal actividad de las tirosinsinasas (c-Kit)
• Otra alteración es la de:• t(15;17) produce a PML que se une a
RARa (receptor a del ac. Retinoico) formando la proteína de fusión PML/RARa
• Esta interacciona con represores transcripcionales que suprimen la diferenciación celular
t(15;17) también produce mutación en el receptor de tirosincinasa FLT-3 (diferenciación)
• Las leucemias con la translocacion t(15;17) responden muy bien al Acido Alltransretinoico (ATRA) (se une a PML-RARa)
Manifestaciones clínicas
• 1- hay cansancio, perdida de peso y hemorragias, hematomas e infecciones frecuentemente y fiebre
• Dolor óseo, cefalea, adenopatía, tos y transtornos visuales y cefalea.
• Puede presentarse como mieloblastoma, cloroma o sarcoma granulocitico
• También hay infiltrado blastico a otros tejidos como las encías, piel y retina entre otros.
• Hepatosplenomegalia es característica de LMA y la leucocitosis
• BCR-ABL-Leucemia Linfoblastica • PML-RARa-Leucemia Promielocitica
Aguda (M3) TX-Ac. Alltransretinoico• AML-ETO-Leucemia mieloblastica Aguda
(M1, M2)
Leucemia Monocitica (M5) en piel
LMA en Laboratorio
• 1-presencia de cels. Blasticas > 20% de la celularidad total
• 2-anemia normocitica normocromica y trombocitopenia < 100 000/mm3
• 3-leucocitosis >15 000/mm3 (o normal o leucopenia)
• 4-VSH acelerada y colesterol bajo• 5-aumeto moderado de Ac. Úrico
DX de LMA
• 1. estudio de sangre o aspirado de medula ósea con tinción Giemsa, May Gronwald y Romanowski.
• 2-mediante PCR o hibridación in situ detectando BCR-ABL, PML-RARa
• Tx-ciclofosfamida, metotrexato, citarabina ectoposido, azatioprina y antraciclina.
TX
• Fase 1 de inducción= se debe lograr <5% de blastos en medula, sin blastos en sangre y >100 000 plaquetas y >1000 neutrofilos
• Fase 2 postremision= para mantener la remisión.
• Fase 3 continuación= durante 24 a 36 meses.
Leucemia Mieloide Crónica
• Se produce por el gen quimérico BCR-ABL conocido como el cromosoma Filadelfia.
• proviene de translocacion del gen BCR (22) y el gen ABL (9) generando el gen BCR-ABL
• Se transcribe el ARNm y se produce la tirosincinasa BCR-ABL
Translocacion
La translocacion que se produce por el intercambio de segmentos entre dos cromosomas sin pérdida de material genético se denomina translocación recíproca o equilibrada.
Cromosoma Filadelfia
• BCR contiene un dominio dimerico que activa a la cinasa ABL
• ABL fosforila a las proteínas RAS, AKT y JAK/STAT ( lo que les permite formar homo- o heterodímeros que se translocan al núcleo donde actuarán como activadores de la transcripción.).
• Produciendo proliferación celular mieloide.
Generalidades
• El gen de filadelfia se observa en 90% de los pacientes
• En México es menos común la LMC que la LMA (1 /100 000)
• mas frecuente en hombres (3:2)
• La causa de LMC es desconocida se piensa en dosis de radiación elevadas y oncogenes
• Clasificación:• 1-tipica (Cr PH1 presente)• 2-atipica (Cr PH1 ausente)• 3-juvenil (muy agresiva)
• La proliferación que resulta en un excesivo número de células mieloides en todos los estadios de maduración.
• El Dx suele efectuarse con el paciente asintomático por un estudio rutinario.
• En BH: leucocitosis>30 000, anemia moderada o ausente y trombocitosis
• Disminución de la Fosfatasa Alcalina leucocitica
• En los síndromes mieloproliferativos la característica es las tirosincinasa mutadas que producen la proliferación hematopoyética
• La mutación se origina en células pluripotenciales.
• Mutaciones como JAK 2, MPL y C-kit (mastocitosis sistémica)
Morfología de LMC
• La medula es hipercelular por los precursores granulociticos.
• Hay leucocitosis >100 000/mm3 y leucostasis (neutrofilos, mieloblastos, eosinofilos, mielocitos y metamielocitos y basofilos).
• También hay trombosis y deposito de reticulina en la medula ósea .
Características clínicas
• Afecta adultos de 50 a 60 años y la anemia leve:
• 1-fatiga, hiporexia y perdida de peso• 2-molestias abdominales (dolor, plenitud y
sangrado)
• Esplenomegalia y hepatomegalia
• La evolución clínica de la LMC se divide en 3 fases:
• 1-fase crónica(años)= hay síntomas inespecíficos, o asintomáticos al paso del tiempo evoluciona
• 2-fase acelerada(6-12 meses)= hay esplenomegalia, y cels. Inmaduras en sangre y síntomas generales(fiebre,dolor oseo y perdida de peso)
• 3-fase de crisis blastica= es la evolución a Leucemia aguda y aumenta el numero de blastos en la sangre.
• Los síntomas generales se intensifican y suele haber infiltrados en piel, hueso y SNC
• En esta fase ya la leucemia es terminal (3 meses).
TX
• 1-Imatinib (el mas eficaz) inhibe a BCR-ABL (400mg/día, oral) muy caro
• 2-IFN-a (5 millones de unidades por día) con (fiebre, astenia, cefalea)
• 3-Trasplante de medula ósea (el mas costoso)
• A partir del Dx la supervivencia es de 4 años