Taller de resistencia a

antirretrovirales

DRA. FERNANDA GUTIERREZ ESCOLANO

¿Qué significa resistencia?¿Qué es lo que hace que un paciente desarrolle resistencia?¿ Cómo sospechar que un paciente tiene resistencia a fármacos?¿ Con qué instrumentos cuento para poder construir un nuevo esquema? ¿ Que son las pruebas de resistencia ?¿ Cuando debemos solicitar pruebas de resistencia?¿Qué debo considerar al solicitar pruebas de resistencia?¿ Qué dificultades puedo tener al interpretar un genotipo?¿ Como puedo yo, como médico evitar o limitar la resistencia?¿ Qué debo hacer cuando detecto que un paciente tiene falla virológica?

RESISTENCIA DEL VIRUS A LOS FARMACOS ANTIRRETROVIRRALES

Algunas consideraciones…..

¿Qué significa resistencia?

Conjunto de mecanismos que un microorganismo puede desarrollar para evadir la presión ejercida por los fármacos administrados

Concepto de resistencia a fármacos

Cambios en la secuencia genética del virus (mutaciones) que disminuyen la susceptibilidad del virus a una droga con respecto a la susceptibilidad de la cepa silvestre

¿Qué es lo que hace que un pacientedesarrolle resistencia?

La emergencia de virus resistentes a las drogas es la consecuencia inevitable del fracaso para suprimir completamente la replicación viral

Resistencia del VIH a drogas

Apego incompleto del tratamiento

Efectos adversos o toxicidad de las drogas

Variaciones en la farmacocinética de la droga (absorción inadecuada, interacciones con medicamentos concomitantes, requerimiento de ayuno antes de tomar las drogas, etc.

Potencia subóptima de las drogas que componen el esquema

Factores asociados con falla al tratamiento

Los datos de algunas cohortes sugieren que el apego subóptimo y la toxicidad son responsables de 28 a 40% de las fallas al

tratamiento y suspensión del mismo

d'Arminio Monforte A, et al. AIDS. 2000;14:499-507Mocroft A, AIDS, 2001. 15(2):185-94.

Factores asociados con falla al tratamiento

¿Cómo sospechar que un paciente tiene resistencia a fármacos?

Masculino de 34 años de edad, VIH + diagnóstico realizado por escrutinio por prácticas de riesgo.

� A su llegada a la clínica de VIH asintomático� Sin antecedentes relevantes� CD4 basales 350 cél/mm3, CV: 85,000 copias/ml� Serología HCV -, HBV: HBs Ag -, Anticore –� Glucosa 80 mg/dl. Colesterol total 189 mg/dl, HDL 46 mg/dl, LDL

110 mg/dl, TG 153 mg/dl. � PFH y PF renal normales.

Caso clínico

De acuerdo con los criterios actuales de las guías de tratamiento, una vez estudiado el caso usted haría lo

siguiente:

Caso clínico

1. Mantener vigilancia hasta que los CD4 disminuyeran a <200 cél./mm3

2. Esperar a que tenga síntomas 3. Esperar hasta que el paciente esté convencido de iniciar tratamiento4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Iniciar tratamiento inmediatamente

De acuerdo con los criterios actuales de las guías de tratamiento, una vez estudiado el caso usted haría lo

siguiente:

Caso clínico

1. Mantener vigilancia hasta que los CD4 disminuyeran a <200 cél./mm3

2. Esperar a que tenga síntomas 3. Esperar hasta que el paciente esté convencido de iniciar tratamiento4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Iniciar tratamiento inmediatamente

Caso clínico

Durante los 4 siguientes años su apego fue >95%; sus CD4 se mantuvieron por arriba de 500 cel/mm3 y la carga viral por debajo de 20 copias/ml.

Hace 6 meses tuvo un episodio depresivo y su apego disminuyó a 50-75%.

Sus estudios de laboratorio mostraron:CD4 200 cél/mm3, CV 550 copias/mlQS, PFH y PF renal normales

La conducta adecuada a seguir es :

Caso clínico

1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml

2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento3. Enviarlo a Psicología4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a las 4 semanas

La conducta adecuada a seguir es :

Caso clínico

1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml

2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento3. Enviarlo a Psicología4. Hacerle pruebas de resistencia 5. Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a las 4 semanas

Cuál es su diagnóstico?Cuál es la conducta a seguir?

Caso clínico

Falla virológica: Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación viral a niveles inferiores a 200 copias/mL

Respuesta virológica incompleta: Dos determinaciones consecutivas de carga viral de RNA plasmático ≥200 copias/mL después de 24 semanas de haber iniciado un régimen antiretroviral.

La carga virtal inicial o la potencia del regimen son algunos de los factores que pueden determiner la rspuesta .

Rebote virológico : Carga viral de VIH confirmada de ≥200 copias/mL después de la supresión virológica

Blip virológico: Después de la supresión virológica, cualquier determinación aislada de carga viral detectable , que posteriormente vuelve a niveles indetectables

Falla virológica: conceptos importantes

Caso clínico

El paciente volvió a tomar los medicamentos adecuadamente y su adherencia volvió a ser del 100%

Un mes después sus estudios de laboratorio mostraron:CD4 230 cél/mm3, CV 1200 copias/ml

Falla virológica: Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación viral a niveles inferiores a 200 copias/mL

Respuesta virológica incompleta: Dos determinaciones consecutivas de carga viral de RNA plasmático ≥200 copias/mL después de 24 semanas de haber iniciado un régimen antiretroviral.

La carga virtal inicial o la potencia del regimen son algunos de los factores que pueden determiner la rspuesta .

Rebote virológico : Carga viral de VIH confirmada de ≥200 copias/mL después de la supresión virológica

Blip virológico: Después de la supresión virológica, cualquier determinación aislada de carga viral detectable , que posteriormente vuelve a niveles indetectables

Falla virológica: conceptos importantes

Falla virológica:

Incapacidad de logar o mantener la supresión de la replicación virala niveles inferiores a 200 copias/mL

Cuál es su diagnóstico?

Caso clínico

Cuál es la conducta a seguir?

Caso clínico

1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml

2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento3. Enviarlo a Psicología4. Hacerle pruebas de resistencia 5.Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a los 6 meses, porque

tiene carga viral de bajo nivel

Cuál es la conducta a seguir?

Caso clínico

1. Mantener el mismo esquema hasta que su carga viral sea mayor a 1000 copias/ml

2. Cambiar inmediatamente el esquema de tratamiento3. Enviarlo a Psicología4. Hacerle pruebas de resistencia 5.Investigar la adherencia y repetir la Carga Viral a los 6 meses, porque

tiene carga viral de bajo nivel

¿ Que son las pruebas de resistencia ?

Pruebas de resistencia

Hay cuatro fuentes de datos que sustentan la base del conocimiento

sobre resistencia a las drogas:

1. Correlaciones genotípicas-fenotípicas de aislados de laboratorio ( a

menudo confirmados por estudios de detección dirigida de

mutaciones)

2. Correlaciones genotípicas-fenotípicas de aislados clínicos de VIH 1

3. Correlaciones entre genotipo de VIH 1 y la historia del tratamiento de

pacientes de quienes se han obtenido secuencias de aislados virales

4. Correlaciones entre el genotipo del VIH-1 y la respuesta virológica a

un nuevo esquema de tratamiento

¿ Cuando debo solicitar pruebas de resistencia?

DHHS[1] IAS-USA EuroGuidelinesInfección primaria Recomendar Recomendar Recomendar

PEP (Fuente Pt) — — Recomendar

Crónica(< 2 años) Considerar RecomendarRecomendar /

Considerar

Falla al tratamiento Recomendar Recomendar Recomendar

Embarazo Recomendar Recomendar Recomendar

Niños — — Recomendar **

Recomendaciones para el usode pruebas de resistencia

¿Qué debo considerar al solicitar pruebas de resistencia?

Realizar la prueba de resistencia mientras el paciente está tomando el tratamiento que causa la falla o dentro de las 4 semanas después de haber dejado el tratamiento

En algunos pacientes, las pruebas de resistencia deben realizarse aún si se ha interrumpido el tratamiento durante más de 4 semanas, considerando que la ausencia de detección de mutaciones en este contexto no excluye la posibilidad de que estén presentes ( Archivadas)

Idealmente, el paciente debe tener al menos una carga viral de > 1000 copias/mL.

La mayor parte de los laboratorios pueden realizer la prueba con CV entre 350 y 500 copias /ml

Sospecha de resistencia a ARV

Presión del tratamiento

Virus sensible

Virus mutado

Virus resistente

¿ Cómo interpreto un genotipo ?

Genes del VIH

gag

pol

nef

env

vpu nef

LTR LTR

5’ 3’

vpr

PR RT IN

tat

rev

102 103 104GAC AAA AGT

D K S

GAC AGTD SAAT

N

Mutación

Codón

102 103 104Asp Lys SerD K S

Asp Asn SerD N S

K103NDesignación de la mutación:

Nomenclatura de las mutaciones

Ensayos de resistencia del VIH a drogas: Genotipo

Plasma

Extracción

de RNA

RNA VIH-1

RT

DNAc VIH-1

PCR

Amplicones

SecuenciaciónSecuencia de nucleótidos

Edición y análisis

Electroforesis

Interpretación de los resultados

¿ Qué dificultades puedo tener al interpretar un genotipo?

Falta de amplificación del virus

•Historia de tratamientos previos•Genotipos previos•Algoritmos de interpretación

Dificultades de interpretación

Dificultades de interpretación: EQUIPO

http://hivdb.stanford.edu/

SCORE DE MUTACIONES DEL ALGORITMO DE STANFORD

Sensible: Valor total menor de 30 puntosActividad intermedia: valor total 30-45Mínima actividad : Valor total 45-55Resistente: Valor total mayor de 60

http://sierra2.stanford.edu/sierra/servlet/JSierra?action=mutationsInput

Interpretación: ALGORITMOS (STANFORD)

Interpretación: ALGORITMOS (STANFORD Y OTROS )

Dificultades de interpretación: ALGORITMOS

¿ Como puedo yo, como médico evitar o limitar la resistencia?

Estrategias para limitar la resistencia

• Establecer una buena relación médico –paciente ( detección de depresión, consumo de drogas etc.

• Trabajar fuertemente en la adherencia

• Seleccionar esquemas terapéuticos robustos

• Valorar interacciones farmacológicas

Guías de tratamiento ARV, DHHS , 2014

ADAPTADO DE Enf Infec Microbiol Clin 2001;19 (Monográfico): 3-13

INTR

INNTR

IP

BarreraFarmaco-cinética Genética

Dinámica de generación de resistencias

Enf Infec Microbiol Clin 2001;19 (Monográfico): 3-13

Dinámica de generación de resistencias

BarreraFarmaco-cinética

BarreraGenética

INTR Buena Variable:

Baja: 3TC

Alta: d4T y ddI

INNTR Excelente Baja

(1 sola mutación)

IP Baja

(Oscilaciones

en niveles)

Muy buena

(alta)

COMBINACIÓN Excelente Excelente

Interacciones farmacológicas

¿ Qué debo hacer cuando detectoque un paciente tiene falla virológica?

Una vez que se ha confirmado la falla virológica, debe

hacerse un esfuerzo para detector falta de adherencia

o interacciones entre drogas antirretrovirales y otras

drogas o alimentos

En general, si los criterios de falla virológica

persisten después de que se hayan corregido estos

factores, el regimen ARV debe ser cambiado lo antes

possible para evitar la acumulación de mutaciones de

Resistencia.

Falla virológica

Guías de tratamiento ARV, DHHS , 2014

Suspender o interrumpir brevemente el tratamiento puede condicionar un

rápido aumento de la carga viral y disminución de las células CD4 y

aumentar el riesgo d progresión clínica.

NO se recomienda la suspensión del tratamiento ARV

Falla virológica

Guías de tratamiento ARV, DHHS , 2014

Usar una droga nueva que un paciente no ha tomado previamente no garantiza que la droga será plenamente activa

Existe la posibilidad de resistencia cruzada

Las mutaciones “archivadas” pueden no detectarse mediante pruebas de resistencia a los fármacos estándar, particularmente si se realizan cuando el paciente no está tomando el medicamento.

Esto muestra la importancia de considerar tanto la historia d tratamientos historia y los resultados de las pruebas de resistencia a los fármacos anteriores y actuales para diseño de un nuevo régimen.

La potencia de las drogas y la susceptibilidad viral son factores más importantes a considerar que el número de fármacos componentes.

En general, deben administrarse 3 fármacos activos o al menos 2 activos y uno o dos con actividad parcial

Falla virológica

Guías de tratamiento ARV, DHHS , 2014

Selección de un nuevo régimen

Consultar con los comités de expertos