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4 Abril de 2008
Dr. Cervantes
CÁNCER DE PÁNCREASEPIDEMIOLOGÍALos datos al respecto nos dan una idea del grado de fracaso que arrastra la medicina oncológica
en lo que se refiere a esta enfermedad.
- Incidencia
Varones, último puesto entre los diez primeros cánceres
Mujeres, ni siquiera esta entre los diez primeros cánceres
Son datos referidos a 2008 así que os los pongo bien clarito porque, lo que aquí dice va a misa.
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- Mortalidad
Varones, asciende al cuarto puesto, de hecho prácticamente toda la incidencia
muere
Mujeres, pasa a ocupar también el cuarto puesto entre el total de cánceres
Se trata por tanto de un problema sanitario de primer orden. Destacar que, mientras que el
resto de canceres han experimentado un descenso en sus cifras, el de páncreas mantiene
niveles estables que hacen sospechar lo difícil que será sacarlo adelante y aun mas si
consideramos el poco presupuesto que tiene destinado, por ejemplo al comparar con el
cáncer de próstata.
90% adenocarcinomas ductales
5-10% tumores de las células de los islotes
70% cabeza
20% cuerpo
10% cola
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FACTORES ETIOLÓGICOSSe sabe poco al respecto, aunque hay algunos que sí se observan de forma constante.
El tabaquismo hace que la enfermedad sea dos o tres veces mas frecuente en fumadores.
Pancreatitis crónica y diabetes mellitus de larga evolución suponen aumento de riesgo
también. Lo mismo ocurre con la obesidad.
Por otro lado, el abuso de alcohol, la colelitiasis o el café no se consideran factores de
riesgo, si no más bien factores de confusión.
PATOGENIASi atendemos a como se genera el cáncer, cabe destacar que en el 75-100% de los
pacientes existen mutaciones en los genes K-ras, de lo cual se deduce que algo que
favorece esta mutación interviene en la patogenia del cáncer de páncreas. También se
observa alteraciones en her2-neu, AKT2 y MYB. A estos oncogenes hay que sumarles
delecciones en los genes supresores: p53 (40-75%) y CDKN2, que regulan las ciclinas del
ciclo celular. También se asocia el cáncer de páncreas con mutaciones en p16, DPC4 y
BRCA2
Respecto a la progresión del cáncer se acepta un modelo en el que las primeras etapas
corresponden a una neoplasia intraepitelial, con transformación neoplásica de la mucosa
normal. Se produce acumulo de mutaciones K-ras, amplificaciones de her2-neu y cambios
en p16, p53, DPC4 y BRCA2. Lo realmente importante es la suma de todos los eventos
moleculares para hacerse invasor.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
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El diagnóstico es, por desgracia, tardío y difícil por la ubicación en el espacio retroperitoneal
que requiere la alteración de estructuras adyacentes para dar clínica.
Son síntomas y signos comunes: el dolor abdominal, la pérdida de peso y la ictericia.
Dolor: visceral, retroperitoneal, lacerante, a veces irradia desde epigastrio a espalda.
Empeora acostado y mejora algo cuando el paciente se inclina hacia delante. La aparición
de un dolor intenso sugiere invasión retroperitoneal y afectación de plexo solar, por lo tanto,
enfermedad ya avanzada.
Dolor transitorio más hiperamilasemia indica pancreatitis aguda secundaria a obstrucción
ductal por el tumor.
Pérdida de peso: se observa importante situación de caquexia debida a la anorexia y a la
malabsorción.
Ictericia: se da en el 80 % de los tumores de cabeza de páncreas por obstrucción biliar. El
tumor lesiona las vías biliares al comprimir el colédoco. Puede ser tanto precoz, como tardía.
La mayoría con molestias abdominales importantes.
Otras manifestaciones menos frecuentes son:
Intolerancia a la glucosa: resultado de la pérdida de función pancreática endocrina
asociada, suele hacerse el diagnostico de DM algún año antes.
Vesícula palpable: es muy raro, en menos del 50% de los casos vemos como la vesícula
biliar inicialmente normal, aumenta de tamaño al comprimir por el estasis que se genera
(signo de Courvoisier). Hoy el TAC nos permite no llegar a este punto.
Fenómenos paraneoplásicos: producción de sustancias pseudotromboplastínicas que
favorecen la trombosis venosa y la tromboflebitis migratoria (Sd. De Trousseau),
sobretodo en tumores de carácter mucinoso.
Hemorragia digestiva por varices originadas por compresión del sistema venoso portal por
el tumor y esplenomegalia, por aprisionamiento canceroso de la vena esplénica.
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DATOS DE LABORATORIONingún dato es específico, puede existir ictericia obstructiva, por la compresión de la vía
biliar, con aumento de la bilirrubina directa, heces acólicas y coluria.
Puedo valorar también la hiperglucemia y la elevación de CA19.9 > 600 mU/ml. Este último
no se usa como diagnóstico pero tiene su utilidad en el seguimiento, sobretodo cuando está
por encima de los niveles mencionados.
PROCEDIMIENTOS DIAGNÓSTICOSTécnicas de imagen: hoy es esencial el TAC helicoidal, nos permite explorar todo el
organismo, y tiene gran sensibilidad y especificidad. Con este detecto el tumor y además
puedo hacer un diagnostico de extensión y adjudicar el TNM.
De todos modos, cuando se sospecha clínicamente la enfermedad en una paciente, se
realiza una ecografía abdominal para observar vesícula biliar y páncreas, veo dilataciones
en vía biliar y metástasis hepáticas isodensas y pequeñas que son difíciles ver en el TAC.
Mediante endoscopia exploraré tubo digestivo superior para descartar úlcera peptídica y
hernia hiatal.
Cuando las circunstancia clínicas indican una valoración diagnostica adicional,la
colangiopancreatografía endoscópica retrógrada, ERCP, y la ecoendoscopia clarifican
algunos datos ambiguos.
La colangioresonancia a veces permite distinguir neoplasias benignas y malignas.
La angiografía ha sido sustituida por las nuevas técnicas.
Con independencia de los resultados obtenidos en estas pruebas, es obligada la
confirmación histológica del supuesto cáncer de páncreas para estar absolutamente seguros
de la malignidad.
ESTADIOS CLÍNICO RADIOLÓGICOSDistinguimos tres formas anatomoclínicas del cáncer de páncreas:
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– Resecable , la única curable
• T1-2 Nx M0, casi nunca existen ganglios pero requiere mirar en
retroperitoneo donde están las estructuras vasculares que suelen
afectarse
• no afectación del tronco celíaco
• no afectación de la arteria mesentérica superior
• no enfermedad extrapancreática
– Localmente avanzado irresecable , en este caso puede existir opción curativa
quirúrgica pero solo el 10% de esos pacientes sobreviven a los cinco años, por
tanto, es curativa entre comillas.
• T3 Nx-1 M0
• afectación del tronco celíaco o vasos mesentéricos (arteria mesentérica
superior)
– Metastático , diseminado. Es incurable y solo permite tratamiento paliativo, el
cual es muy importante
• metástasis
– hepáticas
– peritoneales
– pulmonares
– óseas
ALGORITMOEs importante, en primer lugar clasificar la enfermedad en metastásica o localizada. Determinar
la existencia o no de metástasis será fundamental para el pronóstico. Si existen metástasis, la
supervivencia será del 50% a los 6 meses, pero si solo está localmente avanzada y no existen
metástasis, la supervivencia se alarga a 12-14 meses. A pesar de esto, en estadios finales todos
harán metástasis hepáticas y morirán.
Ante pacientes con solo afectación locorregional, valoraré la imagen del TAC.
Si existen masas en el TAC, diferenciaré entre enfermedad resecable y aquella que localmente
avanzada e irresecable quirúrgicamente.
Tanto en una como en otra haré PAAF para confirmar diagnostico e iniciar tratamiento.
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Si por el contrario, observo desde un principio que la enfermedad está diseminada, hago PAAF
para confirmar el diagnóstico, por lo general a partir de las metástasis pues desde el tumor
primario será complicado. A partir de ahí daré el tratamiento adecuado.
Vemos como la anatomía patológica del tumor es fundamental, sin embargo, no es fácil, y esto
se debe a la extraordinaria reacción desmoplásica del tumor, que hace preferibles las metástasis
para el estudio AP. Se ven las glándulas atróficas o normales y la reacción desmoplásica.
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El tumor se localiza en un lugar difícil pues en su cara posterior está el retroperitoneo, con vena
cava, aorta y vasos mesentéricos, fácilmente invadidos. Sobretodo la afectación de la arteria
mesentérica superior determina irresecabilidad pues la vena cava es más abordable y permite
actuaciones no tan complicadas.
Siempre que sea posible evitar la laparotomía exploradora, el TAC helicoidal debería aportarnos
suficiente información.
TRATAMIENTO El tratamiento es multidisciplinario. El cáncer de páncreas es una enfermedad raramente curada
con cirugía.
tasas de resecabilidad R0: 10-15%(R0 indica márgenes libres), es importante biopsiar
los bordes y hacer AP, además una extensa afectación retroperitoneal supondrá mal
pronóstico
mediana de supervivencia: 11-13 meses
supervivencia a 5 años: 15-20%
La resección quirúrgica completa sería el único tratamiento eficaz, pero ya sabemos que solo es
posible en el 10-15% de los pacientes, fundamentalmente en los tumores de cabeza de páncreas
en los que la ictericia fue síntoma de presentación. Requiere que no existan signos de
diseminación metastásica ni en Rx tórax ni en TAC abdominopélvico, además de un cirujano
experto. La supervivencia a los 5 años es apenas del 10% pero aun así merece la pena
intentarlo. Además aunque existan recidivas, los pacientes viven 3-4 años más que si no se le
extirpara el tumor.
En los cánceres no resecables la mediana de supervivencia es de 6 meses y se realiza
tratamiento paliativo.
Hoy el cáncer de páncreas se entiende como enfermedad sistémica que requiere tratamiento
adyuvante o posquirúrgico para: - control de la enfermedad micrometastásica
- disminuir las recidivas locales y sistémicas
- retrasar la aparición de recaídas
- aumentar la supervivencia
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- mantenimiento o mejora de la calidad de vida
Realmente se observa su efecto beneficioso sobre la supervivencia.
Ante un cáncer agresivo, locorregional con invasión de vasos y retroperitoneo sistémico con
metástasis a distancia; la técnicas a aplicar son:
quimioterapia o
quimioradioterapia(QRT), si existe problema local importante
En algunas series se ve el buen resultado de la RT asociada a la QT pero en Europa pasa al
contrario. Mientras que la QT aislada sí desplaza la curva de la mortalidad y disminuye el riesgo
de muerte, aumentando la supervivencia; la RT asociada parece tener efectos deletéreos.
Tratamiento adyuvante del carcinoma de páncreas localizado y resecado con intención curativa.
Tratamiento recomendado:
- Gitsg: quimioradioterapia postoperatoria
- John Hopkins: quimioradioterapia postoperatoria
- EORTC: no tratamiento
- ESPAC-1: quimioterapia postoperatoria
Comparo cirugía sola vs. cirugía con tratamiento adyuvante.
Rama de pancreatectomía de ensayos fase III
numero mediana SV SV 5 años
Gitsg 91 11 meses 5%
John Hopkins 31 11,4 8%
EORTC 54 12,6 10%
ESPAC-1 69 14 _ _
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Rama de pancreatectomía y tratamiento adyuvante de ensayos fase III
numero mediana SV SV 2 años SV 5 años
Gitsg 22 21 meses 43% 19%
John Hopkins 31 21 39% 19%
EORTC 54 17 37% 20%
ESPAC-1
QRT
QT
175
238
16
20
35%
39%
_ _
_ _
En resumen, en todos los grupos control con QT postCG la supervivencia está entorno a los 15
meses.
Si la enfermedad metastásica es incurable, va a ser fundamental el tratamiento paliativo. El
problema de la QT es que aplicando fármacos que han resultado tener éxito en otras neoplasias,
en el cáncer de páncreas no ha sido así. El único eficaz ha sido la Gemcitabina, un
antimetabolito.
Busco entonces conocer mejor la biología del cáncer de páncreas para poder desarrollar el
tratamiento a partir de aquí. Aun es poco el éxito en este aspecto.
Otro problema que surge es que el cáncer de páncreas no ofrece un buen mercado, resulta
mucho más atractivo el cáncer de mama; resultado de la propia sociedad, el número bajo de
pacientes, la dificultad de manejo…
El tratamiento paliativo ante enfermedad incurable busca:
• control de los síntomas
• inducir respuestas objetivas
• evitar o retrasar la progresión tumoral
• mejorar o mantener la calidad de vida
• prolongar la supervivencia, en EEUU la Gemcitabina la aumentaba 4-5 meses
Evaluación de la eficacia terapéutica:
• la curación no es un objetivo real
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• la prolongación de la supervivencia es limitada
• la tasa de respuestas objetivas es baja, 4%
• el control de síntomas es esencial
En un ESTUDIO con pacientes en los que analizo el dolor (intensidad y consumo de
analgésicos), estado general y peso (no resultado de edema ni ascitis) observo lo siguiente:
La disminución de dolor o el uso de pocos analgésicos y BEG se consideran beneficio clínico.
También lo considero así si además aumenta el peso.
En cambio, si el peso disminuye o se mantiene no se considera que haya existido beneficio
clínico.
Tengo la ventaja que estoy midiendo los efectos del tratamiento en parámetros que valora el
propio paciente, además de que el beneficio clínico se traduce en aumento de supervivencia.
En el estudio se determina que los efectos del tratamiento son significativos estadísticamente.
- Comparo 5fluorouracilo en bolus con Gemcitabina.
- El tiempo de progresión de la enfermedad con Gemcitabina es de 2’33 meses, con una
mediana de supervivencia de 5’5 meses. A los 12 meses el 18% de los pacientes
estarán vivos.
- Mientras, con 5FU, que lo usaríamos como placebo, el tiempo de progresión de la
enfermedad es de 1 mes, con una supervivencia de menos de 4’5 meses. Solo el 3% de
los pacientes siguen vivos a los 12 meses.
Cuando valoro el beneficio clínico, ¼ de los pacientes mejora el dolor y el estado general con
Gemcitabina, mientras que con el placebo (5FU) solo el 4’8%.
De esto se deduce que la Gemcitabina es un tratamiento paliativo esencial en el cáncer de
páncreas.
Beneficio clínico: utilidades y limitaciones
se ajusta mejor al objetivo real del tratamiento
son medidas complejas para el médico y para los pacientes
han de validarse en ensayos fase III y también frente a otros tipos de tumores
Tendencias actuales en el uso de parámetros de evaluación útiles en el tratamiento del cáncer
prioridad en parámetros basados en datos de pacientes vs. tumor
usar varios parámetros vs. uno sólo
definir el beneficio requerido para justificar el tratamiento
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BIBLIOGRAFÍA- Apuntes de clase
- Diapositivas del profesor
- HARRISON. Principios de Medicina Interna. Ed. 16. Vol. 1. Cáp. 69, Págs. 602-604
Carla Basés Valenzuela
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