1

LA BIOFASE: NATURALEZA

QUIMICA Y REACTIVIDAD

Tema 7

2

1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

Y REACTIVIDAD

3

1. Concepto y

naturaleza química

de la biofase

4

El fármaco para alcanzar el lugar de acción:

– Atraviesa una serie de compartimentos

– Equilibrios termodinámicos entre regiones

• de naturaleza lipídica (membranas)

• acuosas (fluidos intra e intercelulares)

Lugar del organismo en el que un fármaco ejerce

su acción

BIOFASE O DIANA BIOLÓGICA

5

6

- LÍPIDOS

- PROTEÍNAS

- A. NUCLEICOS

Conocimiento de los procesos químicos entre el fármaco

y su diana biológica

• Lugar de acción: muy variado

• Naturaleza química

Diana Biológica

o Biofase

BIOMOLÉCULAS

susceptibles de actuar como biofase

ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN

DEL FÁRMACO

7

1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

Y REACTIVIDAD

8

2. Lípidos:

acciones

inespecíficas

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2. LÍPIDOS: ACCIONES INESPECÍFICAS

Fármacos que actúan directamente sobre los lípidos

de membrana

Número de fármacos relativamente pequeño

Alteración de las propiedades físico-químicas de la

membrana

Carácter

tensioactivo

muerte de la célula

bacteriana por lisis

detergentes aniónicos y catiónicosAntisépticos

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Antibióticos

Formación de canales a través

de la membrana

Salida del contenido plasmático

Región hidrofílica

Región hidrófoba

Compleja iones K+ Transportador de

iones K+ a través de la membrana

alteración de la permeabilidad celular

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OH

OH

OH

OH

OH

HO

HO

HO

HO

HO

HO

HOOH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

OH

HO

HO

HO

HO

HO

HO

HO

OHHO2C

SugarSugar

CO2HHO

OHCO2H

Sugar SugarCO2H

HO

Tunnel

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1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

Y REACTIVIDAD

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3. Proteínas:

enzimas y

receptores de

membrana

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PROTEÍNAS

Amplia familia de macromoléculas fundamentales en la

estructura y funcionamiento de la célula

ENZIMAS

RECEPTORES DE MEMBRANA

ENZIMAS

Responsables de los procesos catalíticos a nivel biológico

CATALIZADOR

de la velocidad de la reacción

la energía de activación de una reacción química

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Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción

química en ausencia y presencia de catalizador

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MECANISMOS POR LOS CUALES UN CATALIZADOR

DISMINUYE LA ENERGÍA DE ACTIVACIÓN

- Capacidad de proporcionar un entorno adecuado para

que la reacción tenga lugar

- Facilitar que los reactivos alcancen el estado de

transición

- Debilitar enlaces de los reactivos

- Formación de enlaces transitorios entre el sustrato y el

catalizador

NATURALEZA DE LOS MECANISMOS ENZIMÁTICOS

- Reversible

- Especificidad respecto del sustrato (naturaleza

tridimensional del centro activo)

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ENZIMA LACTATO-DESHIDROGENASA

Ejemplo de una enzima

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Ejemplo de un fármaco inhibidor enzimático

Penicilinas

TranspeptidasaEnzima que cataliza la formación del enlace entre un resto deglicina y uno de D-Alanina, esencial para el entramado de lapared bacteriana

Interfieren en el proceso de biosíntesis de la PC bacteriana

Selectividad: células eucariotas carecen de PC

Son reconocidas erróneamente por la enzima transpeptidasa

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PROTEÍNAS

ENZIMAS

RECEPTORES DE MEMBRANA

20

RECEPTORES DE MEMBRANA

Proteínas especializadas que intervienen en los

procesos de comunicación intercelular

Componentes de la membrana celular

Se orientan hacia el exterior de la membrana

Capacidad de interaccionar “selectivamente” con ciertos

ligandos o mensajeros químicos formando enlaces

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EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA

22

INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR

Formación de enlaces en una zona de unión

conceptualmente equivalente al centro activo de un

enzima

DIFERENCIA ENTRE UNIÓN E-S Y F-R

El ligando o mensajero que se enlaza al centro de unión

no experimenta modificación química

La unión desencadena una respuesta química que

depende de la naturaleza del receptor

23

1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico

2. Receptor de membrana ligado a una proteína G

3. Receptor de membrana asociado a un sistema

enzimático

4. Receptores intracelulares

PROCESOS MEDIADOS POR RECEPTORES

Tipos de receptores

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Mecanismo de acción de un mensajero (ligando endógeno ofármaco) sobre un canal iónico asociado a un receptor demembrana

1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico

Modelo propuesto para el receptor nicotínico

Unión de la AcH (ligando endógeno) con el receptor

Cambio conformacional del receptor apertura de un canal

específico para el ión sodio

Monómero 5 subunidades

4 fragmentos

2

Ejemplo de receptor asociado a un canal iónico

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Formación de un mensajero secundario por activación de una proteína G

Proteína G:

Proteína asociada a un nucleótido de guanidina GDP formada por tres

subunidades

2. Receptor de membrana ligado a una proteína G

27

Interacción de la proteína G con el complejo ligando-receptorCambio conformacionales: intercambio de GDP por GTP

1. Disociación del complejo -GTP

2. Interacción del complejo con un efector intracelular

3. Formación del AMPc

Hidrólisis de una subunidad fosfato

28

EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA

29

Mecanismo de activación de unsistema enzimático asociado aun receptor de membrana

3. Receptor de membrana asociado a un sistema enzimático

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4. Receptores intracelulares

Propios de:

• Hormonas esteroideas

• Hormonas tiroideas

• Inductores del metabolismo

Ejemplo. Modo de acción de las hormonas esteroideas

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1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

Y REACTIVIDAD

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4. Ácidos

nucleicos

33

Otra de las dianas terapéuticas son los ácidos nucleicos

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Alteración de la estructura de doble hélice del ADN

(estructura secundaria)

Intercalación entre los pares de bases

Corte de cadenas

Alquilación de las bases nitrogenadas

Mayoría de fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos

nucleicos

Alteración de la estructura terciaria del ADN

Fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos

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ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA SECUNDARIA

Antineoplásicos

Antibacterianos

Ejemplos de fármacos

Aminoacridinas

Bis-2-cloroetilaminas

ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA TERCIARIA

Actinomicina D

Adriamicina

Antibacterianos Quinolonas antibacterianas

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AminoacridinasAntineoplásicos

Intercalantes

37

Bis(2-cloroetil) aminasAntineoplásicos

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Antibióticos Actinomicina D y Adriamicina

Antibacterianos

39

Quinolonas antibacterianas

Antibacterianos

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1. Concepto y naturaleza química de la biofase

2. Lípidos: acciones inespecíficas

3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana

4. Ácidos nucleicos

5. Interacciones enlazantes con la biofase

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA

Y REACTIVIDAD

41

5. Interacciones

enlazantes con la

biofase

42

Interacciones entre dos moléculas orgánicas

Tipo de enlace Energía (kJ/mol)

Covalente 150-400

Ionico 20-25

Ion-dipoloDipolo-Dipolo

5-30

Enlace de hidrógeno 5-30

Tranferencia de carga 5-30

Hidrofobo y Van der Waals 2-4

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Enlace más fuerte

Prácticamente irreversible

Poco frecuente

Unión de un fármaco con enzimas o con ADN

Ejemplo clásico: unión de penicilinas a la enzima

bacteriana transpeptidasa

1. ENLACE COVALENTE

acilación de un grupo amino

en la transpeptidasa

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2. ENLACE IONICO

Interacción de carácter reversible

Enlace entre iones del fármaco y los de carga

contraria de la zona receptora

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Aniones

derivados de las cadenas laterales de aminoácidos como el

a. glutámico o el aspárticoNH

COO

O

aspartato

NH

O

glutamato

COO

NH

O

lisina

NH3

NH

O

arginina

HN NH2

NH2

Enlace más frecuente Receptor proteína

Grupos con carga

Cationes

protonación de restos amino de las cadenas laterales de

ciertos aminoácidos (arginina, lisina o histidina)

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3. INTERACCIÓN ION-DIPOLO Y DIPOLO-DIPOLO

DIPOLO

Distribución no homogénea de la densidad electrónica en

un enlace dos extremos de carga contraria

- Alcoholes y fenoles (C-OH, O-H)

- Cetonas, aldehídos, ácidos carboxílicos y derivados (C=O)

- Aminas y heterociclos nitrogenados (C-N)

- Sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfónicos y derivados (S=O)

- Oximas y nitroderivados (N-O)

Enlace entre átomos de distinta electronegatividad

ENLACE POLARIZADO

47

Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y

un dipolo inverso

C O C N

C O N

ENLACE DIPOLO-DIPOLO

ENLACE ION-DIPOLO

Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y

una carga iónica

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4. ENLACE POR PUENTE DE HIDRÓGENO

Tipo particular de unión dipolar

Se establece a través de:

Un átomo de hidrógeno unido a un átomo

electronegativo mediante un enlace covalente

Dadores de electrones

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Átomos de hidrógeno adecuados

-OH, -NH, SH

Dadores de electrones

Aniones

Carboxilato, fosfato, sulfato

Cualquier grupo con un par de electrones no

compartido

RNH2

ROH, ROR

C=O

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5. ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGA

Atracción electrostática derivada del recubrimiento de orbitales

entre una molécula dadora de electrones y otra aceptora

Ejemplo:

Forma en que la NA se encuentra almacenada en las neuronas

presinápticas antes de su liberación en el espacio sináptico

Complejo de transferencia de carga entre la porción de la adenina

(anillo aromático pobre en electrones) del ATP y el anillo del catecol de

la NA, un buen dador de electrones

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6. ENLACE DE VAN DER WAALS Y ENLACE HIDROFOBO

Enlace de Van der Waals

Propio de las cadenas hidrocarbonadas

Enlace más débil dentro de los enlaces

intermoleculares

La fuerza del enlace decae rápidamente con la

distancia

Sólo será efectivo cuando el fármaco se ha

aproximado mucho al receptor por otros tipos

de enlaces

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Polarización transitoria de la nube electrónica que rodea

la molécula al acercarse dos cadenas hidrocarbonadas

Se establece temporalmente una polarización mutua

que determina una pequeña atracción

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Enlace Hidrofobo

Medio acuoso

Desolvatación por el acercamiento de dos moléculas

orgánicas por su parte lipófila

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