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TOXINAS Y AFECCION
DEL SISTEMA
NERVIOSOS CENTRAL
DR MARIO GERONIMO RAMIREZ CEDILLO
RESIDENTE II
UNIDAD DE NEUROLOGIA
HOSPITAL ROOSEVELT
DEFINICION
Las neurotoxinas son una
clase extensa de sustancias
qumicas exgenas
neurolgicamente dainas
Sivonen K (1999) "Toxins produced by cyanobacteria" Vesitalous, 5: 1118.
ETIMOLOGIA
deriva del Griego Antiguo
(nevron) nervio
(toxikon) toxina.
HISTORIA
Las toxinas son causa de
enfermedades neurolgicas
desde la antigedad hasta la
poca contempornea.
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Plinio describi
"parlisis" de la
exposicin al polvo
de plomo en el siglo
1 dC, una de las
primeras
descripciones de
neurotxicosmdicas conocidas
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EPIDEMIOLOGIA
Las estimaciones ms
conservadoras en la dcada de
1980 reconocieron que cerca de 8
millones de personas trabajaron a
tiempo completo con sustancias
conocidas por ser neurotxico.
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El nivel de evidencia para determinar si
algo es realmente txico para el sistema
nervioso humano vara de una sustancia
a otra.
Alguna evidencia es puramente
experimental, mientras que en otros hay
una asociacin clnica fuerte
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En ese momento, alrededor de 750
sustancias qumicas eran
sospechosos de ser neurotxico para
los seres humanos sobre la base de
la evidencia cientfica disponible
En la actualidad hay mas de 1000
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Aunque el SNC est algo
protegida por la BHE, el sistema
nervioso sigue siendo susceptible
a la lesin txica
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Las importaciones de China han sido
un tema candente en toxicologa
ltimamente.
La revista de la American Medical
Asociacin, en junio de 2007, inform
mltiples episodios de productos
potencialmente neurotxicos
importados desde China.
FACTORES QUE HACEN QUE EL SISTEMA NERVIOSO SUSCEPTIBLES A LAS LESIONES TXICAS
1. Las neuronas y sus procesos tienen una gran rea superficial, lo que aumenta su riesgo de
exposicin.
2. Alto contenido en lpidos de las estructuras neuronales resulta en la acumulacin y retencin
de sustancias lipoflicas.
3. Las neuronas tienen altas demandas metablicas y se ven fuertemente afectados por laenerga o el agotamiento de los nutrientes.
4. Alto flujo sanguneo del sistema nervioso central aumenta la exposicin efectiva a las toxinas
circulantes.
5. toxinas qumicas pueden interferir con la neurotransmisin normal al imitar las estructuras de
las molculas endgenas.
6. Despus de una lesin txica, la recuperacin de las conexiones delos complejos
interneuronas e intraneuronales normales, suele ser imperfecto.
7. Las neuronas normalmente son postmitoticas y no se dividen.
Michael R. Dobbs CLINICAL NEUROTOXICOLOGY: SYNDROMES, SUBSTANCES, ENVIRONMENTS 2009 Elsevier
Modificado de Firestone JA, Longstreth WT. Enfermedades del Sistema Nervioso Central, In: Rosenstock L, et
al, eds.. Libro de texto de Ocupacional Clnica y Medicina Ambiental. 2 ed. Londres: Elsevier Saunders;
2004.
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CLASIFICACION DE LOS TOXICOS
Las principales categoras de sustancias neurotxicas
categora Ejemplos
Metales Plomo, arsnico, talio
Farmacuticos Tacrolimus, fenitona
Productos Biolgicos (no
iatrognicas)
La toxina del ttanos, la
tetrodotoxina
industriales orgnicos Tolueno, estireno, n-hexano
miscelneo Radiacin, agentes
nerviosos
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Sndromes txicos comunes o "sndromes
txicos del Sistema Nervioso
sndrome txico se reserva comnmente
para referirse a los signos y sntomas que
se observan con una clase particular
grupo sndromes neurotxicos basados
en el sistema preferentemente
afectados.
sndromes txicos neurolgicos.
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NEUROTOXIDROMESEncefalopata
Sndromes de la Mdula Espinal
Sndromes trastorno del movimiento
Sindromes Neuromusculares
Neuropata crnica
Neuropatas Agudas
Trastornos Unin Neuromuscular
miopatas
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El xido nitroso es otra toxina de la mdula espinal.
La exposicin a xido nitroso afecta tpicamente a las
columnas posteriores de la mdula espinal en una
manera que puede ser indistinguible de la deficiencia
de vitamina B12
Algunas toxinas clsicas en esta
categora incluyen manganeso,
monxido de carbono y los
medicamentos de fenotiazina.
ser focal o difusa.
Plomo, Espino Amarillo (Coyotillo) baya,
Toxina de la difteria y paralisis por la
toxina garrapata
Medicamentos conocidos implicados
incluyen inhibidores de 3-hidroxi-3-
metilglutaril-coenzima-A reductasa
(estatinas) y agentes antipsicticos
CRITERIOS DE VALORACIN CUANTIFICABLES PARA LA DETERMINACIN DE LOS
EFECTOS NEUROTXICOS
CATEGORIA RESULTADO MEDIBLE
Estructural o
neuropatolgico
Los cambios en la morfologa bruto, incluyendo elpeso del cerebro
Los cambios histolgicos en las neuronas o clulasgliales (neuronopata, axonopata, mielinopata)
neuroqumico Las alteraciones en la sntesis, liberacin, absorcin,la degradacin de los neurotransmisores
Alteraciones en segundo mensajero asociadatransduccin de seales
Las alteraciones en las enzimas unidas a lamembrana que regula la actividad neuronal
La inhibicin y envejecimiento de la enzimaneuropata
El aumento de la protena cida glial fibrilar enadultos
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CATEGORIA RESULTADO MEDIBLE
neurofisiolgica Cambios en la velocidad, amplitud, operodo refractario de la conduccin
nerviosa
Cambios en la latencia o amplitudsensorial del potencial evocado
Cambios en el patrnelectroencefalogrfico
desarrollo Los cambios inducidos qumicamente enel momento de la aparicin de
comportamientos durante el desarrollo
Los cambios inducidos qumicamente enel crecimiento o la organizacin de los
elementos estructurales o neuroqumicos
CATEGORIA RESULTADO MEDIBLE
Comportamiento
y neurolgico Los aumentos o disminuciones en la actividad motora Los cambios en las sensaciones del tacto, vista, odo, gusto, olfato o Los cambios en la coordinacin motora, debilidad, parlisis,
movimientos anormales o la postura, temblor, o el rendimiento en
curso
Ausencia o disminucin de la ocurrencia, magnitud o latencia desensorimotor Y REFLEJOS
Alteracin de magnitud de medida neurolgico, incluyendo la fuerzade prensin y ensanchamiento de las extremidades posteriores
Convulsiones Los cambios en la tasa o el patrn temporal de la conducta horario
controlado
Cambios en el aprendizaje, la memoria y la atencin
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Puede afectar a un solo proceso
celular o mltiples procesos en
cascada.
Con la complejidad del cerebro
humano, muchas acciones de
toxina implican mltiples
procesos y actuar sobre muchos
sistemas de neurotransmisores.
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la homeostasis energtica
produccin o utilizacin de trifosfato de adenosina
homeostasis de electrolitos
alteraciones en cationes clave; Na +, K +, Ca ++, y
aniones; Cl-
sealizacin intracelular
alteraciones en el acoplamiento de la protena G,
fosfoinositol, protena intracelular
Los neurotransmisores
alteraciones en la liberacin de neurotransmisores, la
absorcin, el almacenamiento
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FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR LAS INTERACCIONES ENTRE EL COMPUESTO DE EXPOSICIN, EL
ANFITRIN, Y EL RESULTADO MEDIBLE
fuente qumico Ruta de exposicin anfitrin respuesta
DISTRIBUCIN PROPIEDADES RUTA
Aire Agua Suelo Alimentos
Aire Oral Derma parenteral
Edad Raza Gnero Estado de salud
Inmediato Tardio
EXPOSICIN
dosis Concentracin Monto Tasa productos qumicos individuales o mltiples
Absorcin
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Criterios para establecer la causalidad en
un paciente potencialmente neurotxica
exposicin
temporalidad
Relacin dosis-respuesta
La similitud con los casos notificados
Mejora cuando se elimina la exposicin
Existencia de un modelo animal
Otras causas potenciales eliminados
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El CH2OPD2 mnemotcnico para Tomar
una Historia de exposicin Neurotxica
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EL EXAMEN NEUROLGICO Y TOXINAS
REPRESENTATIVOS POR SISTEMA
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Sistema y Pruebas Las toxinas representativos
ESTADO MENTAL La radiacin, quimioterapia, tolueno,
metanol, etanol, plomo, mercurio
LENGUAJE
NERVIOS CRANEALES
I (olfatorio)
II (Optic)
pupilas aferente
La visin del color
agudeza
Los campos visuales
Fondo de ojo
Mercurio, tolueno, metanol, estireno,
vigabatrina
III (oculomotor) pupilas eferente Toxina Botulnica,
organofosfatos, los opiceos
III (oculomotor), IV (troclear), y VI
(Abducente)
Los movimientos oculares La toxina botulnica, la tetrodotoxina,
tic toxina, algunas arcnido y
venenos de reptiles
V (trigmino)
Cara sensorial y el cuero cabelludo
(V1-V3)
El tricloroetileno
Msculos motores de la masticacin
VII (facial)
La expresin facial Motor
Salivacin y lagrimeo
El sabor anterior tercio de la lengua
reflejo corneal
El talio, arsnico, toxina botulnica,
baya de espino, barotrauma
(ambiental)
VIII (Vestibulococlear)
prueba vestibular
audicin
Plomo, monxido de carbono, la
aspirina, la quinina, macrlidos
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IX (glosofarngeo) y X (vago)
elevacin del paladar Toxinas del ttanos y botulnicas;
vmitos inducidos por muchos agentes a travs de
Par craneal X
XI (Accesorio)
Trapecio y
esternocleidomastoideo
XII (hipogloso)
Msculos de la lengua-Motor
intrnseca
Toxinas del ttanos y botulnicas
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MOTOR
el tono
La potencia muscular
Prueba de Fisher
Plomo (focal), talio,
organofosforados, baya de espino
cerval, lathyrus, La toxina
botulnica, la tetrodotoxina, tic
toxina, algunos arcnidos y
reptiles venenos, la toxina del
ttanos
REFLEJOS
Reflejos Tendinosos profundosl
Cutaneo abdominales
respuestas plantares
Respuestas de Hoffmann
Otros reflejos
Lathyrus, barbitricos, fisostigmina,
baya de espino cerval, la toxina
del ttanos
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COORDINACIN
Dedo-nariz y del taln a la espinilla de
pruebas Movimientos rpidos
alternados
El glicol de etileno, etanol, la fenitona,
el metilmercurio
SENSORIAL
alfilerazo toque de luz vibracin La
propiocepcin Grafiestesia
El etanol, el arsnico, el xido nitroso
MARCHA
De pie en reposo
tndem
Caminar normalmente
Caminar sobre los talones, dedos y
taln a la punta
El manganeso, etanol, etilenglicol,
fenitona
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SIGNOS DE LIBERACIN FRONTAL
SIGNOS DE LIBERACIN FRONTAL
glabelar
hociqueo O BUSQUEDA
palmomental
prensin
monxido de carbn
TEMBLOR Y OTROS MOVIMIENTOS
ANORMALES
El monxido de carbono,
manganeso, mercurio, cafena,
cocana
AUTONMICA
prueba ortosttica
nivel de transpiracin
La salivacin / lagrimeo
Los organofosforados,
muscarnicos (setas), la toxina del
ttanos
PRUEBAS DE SIMULACIN Y
CONVERSIN
Pseudo Toxicidad
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CAUSAS DE CONVULSIONES
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ALTERACION DEL ESTADO MENTAL
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DEBILIDAD
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Debilidad bulbar, con midriasis
asociado y sequedad de boca
botulismo
Ataxia, debilidad ascendente La parlisis por garrapatas
Parestesias progresan a la debilidad
ascendenteLa tetrodotoxina, saxitoxina
Siguiendo aparente recuperacin de
la intoxicacin por
organofosforados, el desarrollo de la
debilidad de los flexores del cuello y
los msculos proximales de las
extremidades
Inducida por organofosforados
sndrome intermedio
NEUROTOXICIDAD OCUPACIONAL
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MERCURIO
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la diana celular
primaria del mercurio
son los astrocitos, el
mercurio puede
perturbar la funcin
celular a travs de
diversos mecanismos.
La alteracin de calcio
homeostasis de iones,
ARSENICO
La toxicidad del arsnico
(As) es bien conocido, en
gran parte porque
de su uso como un agente
homicida suicida
histricamente como en
la industria del
entretenimiento
inactiva ms de 200
enzimas, principalmente en
las vas de participacin
celular la energa, la
replicacin y reparacin del
ADN, y los sistemas
antioxidantes.
MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS
encefalopata y una neuropata
perifrica.
La encefalopata se asocia con
trastornos de la concentracin, la
memoria y el aprendizaje, as como
la psicosis.
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el inicio de la polineuropata se retrasa y
puede ocurrir semanas despus de la
exposicin.
Puede ser una, polineuropata axonal-
tpica, pero tambin puede parecerse a
los de sndrome de Guillain-Barr,
rpidamente progresiva asociada conarreflexia.
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TRATAMIENTO
El quelante, 2,3-dimercapto-1-
propanol, ha demostrado ser
beneficioso con la exposicin
aguda pero no con la exposicin
crnica.
TALIO
interrumpe varias enzimas metablicos
crticos.
Como potasio y talio son cationes
univalentes con radios atmicos
similares, talio interfiere con
procesos, dependientes de k+
incluyendo piruvato quinasa y
adenosintrifosfatasa sodio-potasio
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MANIFESTACIONES
El dolor de la neuropata se describe
como "alfileres y agujas" y puede ser
insoportable, hasta el punto que incluso el
peso de una sbana es intolerable.
En los casos ms graves, la neuropata de
talio puede ascender rpidamente de los
pies y las piernas y hacer participar a los
msculos respiratorios, lo que exige la
necesidad de respiracin artificial.
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En estos casos, el cuadro clnico puede
ser diagnosticado como sndrome de
Guillain-Barr.
Junto con la participacin de los nervios
perifricos, neuropatas craneales han
sido bien informado
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TRATAMIENTO
El mejor estudiado y ms eficaz
antdoto para la intoxicacin por talio
es el azul de Prusia
La dosis recomendado por el
fabricante de azul de Prusia es
3 g por va oral tres veces al da, pero
otros han recomendado de 250 mg /
kg / da
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NEUROTOXINA BOTULNICA
Neurotoxina botulnica
(BoNT) es aclamado como
la ms mortfera
neurotoxina conocida por
el hombre.
Inicialmente identificado
en 1895 por Emile van
Ermengem,
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BoNT es producida por Clostridium
botulinum, un gramnegativo, anaerobio
en forma de vara, que forma esporas que
son altamente resistentes a la destruccin
por el calor, sobreviviendo hasta por 2
horas a temperaturas de 100 C
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Una vez dentro de la clula, el
enlace disulfuro se rompe,
permitiendo que la cadena ligera se
una irreversiblemente al receptor de
unin de fusin PROTEINA SOLUBLE N-
etilmaleimida (SNARE),
posteriormente escindir enlaces
peptdicos
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Esto evita la fusin de las
vesculas de acetilcolina
con la membrana
celular presinptica, en
ltima instancia resulta
en el fracaso de la
transmisin del impulso
nervioso
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MANIFESTACIONES
La presentacin habitual es parlisis de
los nervios craneales simtrico, seguida
de una parlisis progresiva descendente.
La sensacin y la cognicin estn a salvo.
Tambin pueden aparecer sntomas
anticolinrgicos.
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diagnstico clsico de boca
seca, nuseas o vmitos,
disfagia, diplopa y pupilas fijas y
dilatadas ha sugerido; sin
embargo, un caso de botulismo
alimentario
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TRATAMIENTO
El tratamiento definitivo antitoxina botulismo,
de los cuales hay actualmente dos tipos
disponibles para el pblico.
Un vial de antitoxina se diluye 1:10 en solucin
salina normal y se administra por va
intravenosa durante 30 a 60 minutos.
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antitoxina humana derivada, eficaz contra los
tipos de BoNT A y B (baby-BIG), est disponible en
el Departamento de Salud del Estado de
California para el tratamiento de pacientes en los
que est contraindicada la antitoxina derivados
de equino o que experimentan una reaccin
adversa a la antitoxina trivalente
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3er antitoxina, un derivado del equino,
heptavalente (tipos A a G) antitoxina, es
mantenido por el ejrcito de Estados
Unidos.
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TOXINA TETANICA
aparicin aguda de hipertona o porcontracciones musculares dolorosas (porlo general de los msculos de lamandbula y el cuello) y generalizadaespasmos musculares generalizada sinotra causa mdica aparente.
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El organismo responsablees Clostridium tetani unanaerobio obligadogrampositivos en formade varilla conendosporas terminalesredondas
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Debido a los programasde vacunacin eficaces,el ttanos es rara en lospases desarrolladoscomo los Estados Unidos.Sin embargo, siguesiendo un graveproblema en todo elmundo
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Tetanospasmina, un pptido de 150-
kDa, previene la liberacin de
neurotransmisores inhibidores en el
sistema nervioso central, dando lugar
a la desinhibicin de los tejidos de
rganos blanco y contracciones del
msculo esqueltico no controlados.
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La toxina acta inhibiendo las
interneuronas inhibitorias, productoras de
glicina y GABA, lo cual provoca una
hiperactividad de las neuronas motoras,
especialmente las localizadas a nivel
medular
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MANIFESTACIONES CLINICAS
Trismo
-laringoespasmo, espasmo diafragmtico que conducen a periodos transitorios de
hipoxia
La disfagia debido a espasmos musculares graves al momento de la deglucin
hiperreflexia difusa como la entrada aferente estimula la contraccin del msculo
esqueltico
Risus sardonicus o un aspecto burln
opisttonos, en algn momento se asemeja a la postura de decorticacin
contracciones tnicas de los msculos esquelticos agonistas y antagonistas que
imitan convulsiones
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Estos pueden ir acompaados de la actividad
simptica como la siguiente:
Hipertensin La taquicardia o arritmia diaforesis Pirexia INCONTINENCIA urinaria e intestinal
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Ttanos ceflico ms a menudo presenta
como trismo, a menudo precedida por
otras alteraciones de los nervios
craneales.
Parlisis flcida de los nervios craneales
puede ocurrir por nervios 7, 6, 3, 4 y 12.
El ttanos ceflico tiene una tasa de
mortalidad de 15% a 30% si progresa a la
forma generalizada.
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Inmunoglobulina humana antitetnica
(TIG) sigue siendo una parte importante
del tratamiento hoy en da para la
prevencin del ttanos.
la dosis recomendada vara desde 500
hasta 6000 IU.
Tpicamente, una dosis de 3.000 a 5.000 UI
para los adultos y los nios se inyecta
alrededor del sitio de la lesin si se
identifican
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TOXINAS MARINAS.
Las biotoxinas marinas son responsables de un nmero importante
de enfermedades derivadas, bien del consumo de animales
marinos por ingestin, bien por picadura de stos.
Entre las principales enfermedades causadas por estas toxinas
pueden citarse la intoxicacin paralizante por moluscos (PSP), la
intoxicacin diarreica por moluscos (DSP), la intoxicacin amnsica
por moluscos, conocida tambin como intoxicacin por cido
domoico (ASP), y las enfermedades causadas por la ciguatoxina y
la tetrodotoxina
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LA INTOXICACIN PARALIZANTE
POR MOLUSCOS,
tambin conocida como marea rojadebido a la alteracin del color del agua
en el lugar donde se ha producido la
multiplicacin del plancton, se produce
por las toxinas paralticas (PSP)
acumuladas en los mariscos.
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Las toxinas PSP son un grupo de 21
tetrahidropurinas estrechamente
relacionadas cuya toxicidad difiere
ampliamente, y que actan a nivel de los
canales de sodio dependientes de
voltaje.
La ms txica es la saxitoxina (STX), la
primera toxina PSP caracterizada
qumicamente
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Las parestesias pueden extenderse
posteriormente hacia la regin facial y el cuello,
asociando sensacin de prurito, cefalea, mareo,
nauseas, vmitos y diarrea.
Estos sntomas preceden, en los casos ms
severos, a una debilidad muscular
generalizada, que en ocasiones afecta a la
musculatura respiratoria del paciente,
provocando su fallecimiento.
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LA CIGUATOXINA
es producida por el fitoplancton y acta
tambin a nivel de los canales de sodio
dependientes de voltaje, provocando, en la
mayora de los casos, una cuadro diarreico
asociado a parestesias y mialgias, si bien se han
descrito casos graves con edema cerebral y
fallo cardiaco congestivo, potencialmente
fatales
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LA TETRODOTOXINA
provoca la intoxicacin por la ingesta de peces
globo, acumulndose en las gnadas y el
hgado de este animal.
Tiene un mecanismo de accin muy similar a la
de la saxitoxina, bloqueando el canal de sodio
dependiente del voltaje, y provocando un
cuadro clnico similar al producido en la PSP
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gracias