Valorando aspectos básicos, toxicidad y eventos, con las opciones

terapéuticas disponibles, tiene sentido hablar de simplificación?

Vicente Estrada

Hospital Clínico San Carlos

Universidad Complutense

Madrid

Por supuesto

Número de comprimidos o de tomas

No estoy de acuerdo (todavía)

Número de fármacos Especialmente en determinadas situaciones clínicas

La inflamación crónica/activación inmune junto con nivel de CD4 son la clave

• La infección por VIH es una enfermedad con un acusado componente inflamatorio

• Algunas comorbilidades (enfermedad cardiovascular) se asocian con la persistente inflamación

• Controlar la viremia plasmática no es sinónimo de controlar la inflamación

• Debemos empezar a identificar el TAR como terapia no sólo antirretroviral, sino además antiinflamatoria

• El mecanismo antiinflamatorio principal del TAR es el control estricto de la replicación viral

HAART, highly active antiretroviral therapy; NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitor Cohen CJ. J Manag Care Pharm 2006;12(7)(suppl S-b):S6–S11

Typical virologic and immunologic responses over the three antiretroviral treatment eras

The three antiretroviral treatment eras: Monotherapy with a single NRTI, dual NRTI therapy and HAART

150

100

50

0

Years Monotherapy

1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

CD

4+ c

ell c

ou

nt

(cells/

mm

3)

Pla

sm

a H

IV

-1 R

NA

(lo

g1

0 c

op

ies/

mL)

Two-drug treatment

HAART

–0.5

–1.0

–1.5

–2.0

La inflamación persistente en pacientes VIH se asocia a diferentes comorbilidades

• Enfermedad cardiovascular (1-3)

• Osteoporosis (4)

• Anemia (5)

• Fragilidad (6)

• Eventos no-sida (7)

• Mortalidad (8)

(1) McKibben RA, et al. J Infect Dis 2015; 211:1219; (2) Burdo TH, et al. J Infect Dis 2011; 204:1227: 36; (3) Nordell AD, et al. J Am Heart Assoc 2014; 3:e000844; (4) Hileman CO, et al. AIDS 2014; 28:1759; (5) Borges AH, et al. AIDS 2014; 28:1791; (6) Erlandson KM, et al. J Infect Dis 2013; 208:249; (7) Tien PC, et al. JAIDS 2010; 55:316; (8) Tenorio AR, et al. J Infect Dis 2014; 210:1248.

Inflammation and Mortality in HIV-infected Adults: Analysis of the FRAM Study Cohort

Tien PC et al. JAIDS 2010; 55:316

* Multivariable-adjusted model controls for demographics, smoking, non-HDL cholesterol, hepatitis C virus infection, waist circumference, lean mass, CD4 count, and total duration of ART

OR: 2.7 (CI95% 1.46-4.52)*

Plasma Soluble CD163 Level Independently Predicts All-Cause Mortality in HIV-1–Infected Individuals

Knudsen TB, et al; JID 2016;214:1198

Arterial inflammation in patients with HIV

Subramanian S, et al JAMA 2012; 308:379

Effects of HIV viral proteins on the development of atherosclerosis

Nou E, et al. AIDS 2016

Suboptimal cART Adherence is Associated with Higher Levels of Inflammation Despite HIV Suppression

Castillo-Mancilla JR et al; CID 2016

Differential Reduction in Monocyte Activation and Vascular Inflammation With Integrase Inhibitor–Based

Initial Antiretroviral Therapy

Hileman CO, et al. JID 2015:212

No differences in sCD163, sTNFr, IL-6, hsCRP levels between arms Increased INSTI levels in the gut? Clinical traslation?

Randomized, double-blinded trial in antiretroviral therapy (ART)–naive HIV-infected adults Comparison of the efficacy of EVG/c/FTC/TDF vs EFV/FTC/TDF (Gilead 102)

Random sample of patients achieving an HIV1 RNA load of <50 copies/mL by week 48

Consideraciones sobre biterapia

• La doble terapia es experimental

• Su única indicación aprobada por las guías es en el supuesto de evitar toxicidades

• TAF/FTC y ABC/3TC poseen una mínima toxicidad

• La razón de la “simplificación” no debe ser el ahorro a corto plazo

• El presupuesto de farmacia no es un efecto adverso

Situaciones clínicas en las que se podría plantear “simplificar” el tratamiento

(pero no se debería hacer)

• Tratamiento de inicio

• Pacientes con supresión viral

– Nadir de CD4 bajos

– Inflamación persistente

– Comorbilidades de base inflamatoria

¿Cuál es la razón para simplificar el tratamiento de inicio?

• Los ensayos clínicos actuales muestran tasas de respuesta >90%

• Efectos adversos relacionados con el tratamiento <1%

Virological suppression rates over time

Data from multiple studies published from 2004–2015 Not all regimens have been compared head-to-head in a clinical trial

59 67 68

71 76 76 77 78 78

80 82 82 82 83 84 84

86 86 86 87 88 88 89 89 90

92 92 93

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

ASSERT EFV (n=192)

HEAT LPV/r (n=345)

HEAT LPV/r (n=343)

ASSERT EFV (n=193)

ABT 730 LPV/r bid (n=331)

CASTLE LPV/r (n=443)

ABT 730 LPV/r qd (n=333)

CASTLE ATV + RTV (n=440)

ARTEMIS LPV/r (n=346)

GS 934 EFV (n=244)

STARTMRK EFV (n=282)

STaR EFV (n=392)

ECHO/THRIVE EFV (n=546)

ECHO/THRIVE RPV (n=550)

ARTEMIS DRV + RTV (n=343)

GS-102 ATRIPLA (n=352)

STARTMRK RAL (n=281)

SPRING-2 DTG (n=169)

STaR RPV (n=394)

GS-103 ATV + RTV (n=355)

SINGLE DTG (n=414)

GS-102 STRIBILD (n=348)

SPRING-2 DTG (n=242)

GS-111 STRIBILD (n=435)

GS-103 STRIBILD (n=353)

GS-104 STRIBILD (n=432)

GS-111 GENVOYA (n=431)

GS-104 GENVOYA (n=435)

Proportion With HIV-1 RNA <50 copies/mL at Week 48 (%)

NRTI

backbone

FTC/TDF

ABC/3TC

FTC/TAF

Registrational Treatment-Naïve Clinical Trials: Historical Data

Virologic Outcome at Weeks 48, 96, and 1441,2

• At Week 144, E/C/F/TAF was superior to E/C/F/TDF in efficacy difference at both <50 copies/mL: 4.2% (95% CI 0.6%, 7.8%; p=0.02) and <20 copies/mL: 5.4% (95% CI 1.5%, 9.2%; p=0.01)

2

1

*By FDA snapshot analysis (12% noninferiority margin of TAF to TDF). CI, confidence interval. 1. Sax P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;67:52–8; 2. Sax P, et al. Lancet 2015;385:2606–15.

HIV-1 RNA <50 Copies/mL

Virologic Success No Virologic Data Virologic Failure

E/C/F/TAF (n=866)

E/C/F/TDF (n=867)

Wk

HIV

-1 R

NA

<5

0 C

op

ies/

mL,

%

Results: Week 144 Safety Summary

• AEs leading to D/C in the E/C/F/TAF group primarily happened early, whereas in the E/C/F/TDF group, AEs leading to D/C continued to accumulate, with a significant difference in total number of events at Week 144

2

2

Participants, n (%)

E/C/F/TAF

n=866

E/C/F/TDF

n=867 p-Value†

Any AE 817 (94.3) 833 (96.1) —

Grade 3 or 4 AE 140 (16.2) 137 (15.8) —

Serious AE 121 (14.0) 124 (14.3) —

Death 4 (0.5)† 5 (0.6)‡ —

AE-related D/C

Week 48 8 (0.9) 13 (1.5) 0.38

Week 96 10 (1.2) 20 (2.3) 0.10

Week 144 11 (1.3) 29 (3.3) 0.01

*Safety analysis set included all participants who received ≥1 dose; †Calculated using Fisher’s exact test to compare treatment

groups; ‡Stroke (n=2), alcohol intoxication (n=1), suicide (n=1); ‡Alcohol and drug intoxication (n=1), myocardial infarction

(n=2), cardiac arrest (n=1), unknown (n=1). D/C, discontinuation.

¿Qué necesidad hay?

Virologic Outcome by Prior Treatment Regimens at Week 96

E/C/F/TAF was statistically superior in efficacy to a TDF-based regimen at Week 96

Study 109: Suppressed Adults Switched from a TDF-containing regimen to E/C/F/TAF

93 90 92 96

89 86 88 93

0

20

40

60

80

100

All Prior Regimens

Pati

ents

wit

h H

IV-1

RN

A <

50

c/m

L, %

p <0.001

Overall Endpoint FTC/TDF + 3rd Agent E/C/F/TAF

890 959

425 477

227 251

108 125

293 306

142 153

370 402

175 199

-1.1—9.3 -3.0—11.1 -1.7—7.6 0.4—7.0 95% CI =

DeJesus E, et al. ASM 2016. Boston MA. #087LB 25

Prior EFV/FTC/TDF Prior Boosted ATV + FTC/TDF

Prior E/C/F/TDF

Alternativas a la triple terapia

• Monoterapia con IP o con DTG – Descartadas por menor eficacia clínica

• Biterapias con 3TC + segundo agente (DRV/C + 3TC)

• Biterapias INSTI + NNRTI (DTG + RPV) – Prometedoras, pero sin datos de inflamación ni

experiencia clínica suficiente

• Otras biterapias han fracasado – RAL+ ATV/r

– DRV/R + MVC

– DRV/R + RAL

Estrategias de “simplificación”

• ¿Todo esto para quitar ABC o TDF?

– ABC no es tóxico si RCV es bajo

– TAF es mejor que TDF

En estas circunstancias el Dr. Sanz “simplificaría” el tratamiento de sus pacientes

• Pacientes sin tratamiento previo

– Paciente naive con 350.000 copias

– Linfocitos CD4 100/mm3

• Paciente con comorbilidades como:

– Neoplasia anal o displasia grave

– Enfermedad Cardiovascular

– Deterioro cognitivo progresivo

Situaciones en las que no “simplificaría” el tratamiento

• Carga viral detectable

• Nadir de CD4 bajos (<350/μL)

• Inmunodeficiencia (<350 CD4 linfocitos)

• Cociente CD4/CD8 bajo (<0,3)

• Estados inflamatorios persistentes – Obesidad

– Estilos de vida tóxicos (tabaco, alcohol, drogas)

• Enfermedades de patogenia inflamatoria – Enfermedad cardiovascular

– Neoplasias

– Esteatosis/síndrome metabólico

Inmunodeficiencia e Inflamación/activación inmune

• El grado de deterioro inmunológico puede modular la inflamación crónica en pacientes en TAR

CD4 Nadir mas bajo

Inflamación crónica

Comorbilidades

Nadir de Linfocitos CD4

Inflamación persistente

Comorbilidades

Reservorio linfoide

Traslocación bacteriana

HIV en células mieloides tisulares CMV

VHC

Estilo de vida

Nadir de Linfocitos CD4

Inflamación persistente

Comorbilidades

Reservorio linfoide

Traslocación bacteriana

HIV en células mieloides tisulares CMV

VHC

Estilo de vida

Impact of nadir CD4+ T-cell count on the root drivers of immune activation in treated HIV infection

and their disease manifestations

Hunt, P, et al CID 2016

Conclusiones

• La triple terapia basada en INSTI, NNRTI o IP es el estándar de tratamiento

• La experiencia clínica y la evidencia científica sustentan su uso preferente

• La simplificación del número de pastillas y tomas es un objetivo razonable

• La simplificación del número de fármacos es experimental

• Está contraindicada en pacientes con persistente inflamación crónica y activación inmune