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8/14/2019 Vnculo de apego en el embarazo
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INFORME CIENTFICO SOBRE LA COMUNICACINMATERNO-FILIAL EN EL EMBARAZO
CLULAS MADRE YVNCULO DE APEGO EN ELCEREBRO DE LA MUJER
Natalia Lpez MoratallaCatedrtica de Bioqumica y Biologa Molecular
Enrique Sueiro VillafrancaDoctor en Comunicacin Biomdica
Madrid, 3 de junio de 2008
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Clulas madre y vnculo de apego en el cerebro de la mujer 1
ndice
Introduccin ....................................................................................................................................2
I. CLULAS MADRE Y DESARROLLO DEL EMBRIN. RELACIONES FETO-MATERNAS .........3
1. Clulas madre totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales, progenitoras y diferenciadas. ............ 32. Las clulas crean asimetras porque necesitan cambio continuo para mantener vivo el organismo y nocaer en el equilibrio letal............................................................................................................................33. En Nature(2) se dice que guardamos memoria de nuestro primer da de vida. Qu datos muestrahoy la ciencia?..........................................................................................................................................44. Desde su primer da el embrin y la madre se envan seales. Cmo se desarrolla ese dilogomolecular?................................................................................................................................................5 5. Cmo es el proceso biolgico natural por el que las defensas de la madre contra lo extrao sedesactivan a peticin del embrin?............................................................................................................56. Mientras anida (2 semana), el embrin se estructura en 2 capas y genera nuevas clulas madre (5)...6
7. Hay constancia de que 16 das despus de la fecundacin comienzan a formarse los vasos, la sangre,las clulas neuronales... Qu ocurre en el corazn, el hgado y el pncreas del embrin?.......................78. Formacin del sistema nervioso (6).......................................................................................................79. Formacin del sistema circulatorio (7). ......................... ...................... ......................... ......................... .710. Microquimerismo:la madre guarda memoriade cada embarazo como clulas madre fetales. ............. 9
Referencias...................................................................................................................................10
Informacin complementaria para especialistas............................................................................11
II. NEUROBIOLOGA DEL VNCULO AFECTIVO-EMOCIONAL EN LA MUJER GESTANTE ......12
1. Los vnculos que ligan a los progenitores con sus cras, condicin de supervivencia de las especies. .122. Caractersticas del cerebro materno....................................................................................................133. El proceso biolgico natural del embarazo reduce el estrs en la mujer...............................................144. Plasticidad funcional del cerebro materno. ..................... ......................... ...................... ...................... 15
Al ver la fotografa del hijo (2) ......................... ......................... ......................... ...................... ............. 15Al or el llanto o la risa del hijo (3) ........................ ...................... ......................... ......................... ........ 15Al ver en vdeo al hijo en una situacin positiva y otra negativa (4) ..................... ......................... ........ 15
5. Plasticidad estructural del cerebro materno. ...................... ......................... ......................... ................ 16
Referencias...................................................................................................................................17
Informacin complementaria para especialistas............................................................................18
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Introduccin
Lo que la Fsica fue al siglo XX ser la Biologa al XXI, segn pronostica The Economist. An
queda casi toda la centuria por delante, pero los 8 primeros aos confirman inicialmente estahiptesis. Es ms, los meses transcurridos en 2008 parecen ahondar en esta tendencia. Comopodr observarse en la bibliografa de este informe, es abundante la publicacin de artculoscientficos que permiten conocer mejor el proceso biolgico natural de la vida humana.
Entre los campos ms estudiados figuran, por un parte, las clulas madre y, por otra, el llamadovnculo de apego en el cerebro de la mujer gestante. En un intento de sntesis, este informeintegra los ltimos datos conocidos sobre la comunicacin materno-filial en el embarazo. Para ellose analizan los artculos publicados en las revistas cientficas de mayor impacto, como Nature,Science, Cell, PNAS o TRENDS in Neurosciences. Se constata, no slo un incrementoexponencial en la cantidad de investigaciones, sino cambios sustanciales en mbitos como laEmbriologa y la Neuroimagen. Por ejemplo, los paradigmas de la Embriologa se han
revolucionado al conocerse la asimetra del cigoto y la consecuente creacin de un plano dedivisin celular que organiza el embrin bicelular, segn ejes que darn lugar a la forma corporal.As puede observarse en las imgenes del embrin de 5 das (blastocisto).
Parejo a este avance en el conocimiento cientfico, crece el inters de la ciudadana por formarseuna opinin con base en los ltimos datos conocidos. No hay ms que echar un vistazo a laprensa diaria y a los medios de informacin general para certificar este fenmeno. Responder aesta demanda social exige habilidades de comunicacin que permitan simplificar lo complejo demanera adecuada.
El reto de la divulgacin ha llevado a un equipo de especialistas de la Universidad de Navarra aelaborar el Informe cientfico sobre la comunicacin materno-filial en el embarazo: clulas madre y
vnculo de apego en el cerebro de la mujer. Es resultado del trabajo de expertos en BiologaMolecular, Neurobiologa, Neuroimagen, Psiquiatra, Sociologa y Comunicacin. La direccin hacorrido a cargo de Natalia Lpez Moratalla, catedrtica de Bioqumica y Biologa Molecular, yEnrique Sueiro Villafranca, doctor en Comunicacin Biomdica, con la colaboracin de AlejandroNavas Garca, profesor de Sociologa; Pilar Lpez Garca, psiquiatra y especialista enNeuroimagen; Adrin Cano, doctor en Psiquiatra y Psicologa; Iranzu Gonzlez de la Tajada,doctora en Biologa; Ignacio Tosar Bacarizo, bilogo e ilustrador; y Natalia Horstmann Largacha,periodista. Tambin ha colaborado Jos Manuel Gimnez-Amaya, catedrtico de Anatoma yEmbriologa de la Universidad Autnoma de Madrid.
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Clulas madre y vnculo de apego en el cerebro de la mujerI. Clulas madre y desarrollo del embrin. Relaciones feto-maternas
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I. CLULAS MADRE Y DESARROLLO DEL EMBRIN. RELACIONES FETO-MATERNAS
1. Clulas madre totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales, progenitoras ydiferenciadas.
La construccin del organismo es un proceso dinmico de a) formacin de los diversos tipos declulas madre, b) organizacin en estructuras espaciales, c) maduracin y d) almacenamiento.Este proceso se ordena jerrquicamente en el espacio y el tiempo.
Producto de la fecundacin de los gametos (vulo y espermatozoide), la clula madre totipotenciales capaz de generar el organismo completo. Para ello crea clulas pluripotenciales, a su vezcapaces de madurar hacia diversas clulas madre multipotenciales, stas a otras progenitorasy,finalmente, a las diferenciadas de un tejido concreto. Desde la etapa embrionaria-fetal, algunasclulas madre se almacenan en localizaciones precisas (nicho): son las denominadas clulasmadre de adulto, las que permanecen el resto de la vida.
La trayectoria vital de un individuo consiste en la expresin selectiva y ordenada de los genes, quepermite la aparicin de clulas diferentes. Las clulas se agrupan espacialmente en las estructuraspropias de cada rgano, tejido o sistema. El proceso de formacin de todo rgano tiene sucalendarionatural de inicio y trmino.
Permanecer vivo exige un continuo intercambio con el medio natural, que vara con el tiempo.Este movimiento aleja al ser vivo de un equilibrio mortal: sin intercambio de materia y energa nohay vida. Durante el desarrollo embrionario ese medio natural es la madre. Tras el nacimiento, esemedio natural es externo. Para cada parte del organismo y de cada clula, el medio es el resto delcuerpo o del rgano del que forma parte. Vivir es crecer, desarrollarse, madurar, renovar lasclulas, regenerar los rganos y envejecer. El constante cambio de las clulas madre garantiza lavida.
En todas las etapas del desarrollo es imprescindible que las clulas madre reciban una seal,generada en una etapa anterior. Esa seal externapuede enviarse desde otra clula o procederde un contacto clula-clula. En ambos casos hay una interaccin de una molcula con unreceptor de la membrana. La clula procesa la seal a travs de interacciones moleculares yreacciones qumicas ordenadas que originan la denominada va de sealizacin.
Para recibir e interpretar adecuadamente esa seal, la clula debe encontrarse en el estado que lecorresponde (pluripotencial, multipotencial, progenitora o diferenciada) y, adems, situarse en sunichopropio (1). Para entender mejor el desarrollo embrionario resulta clave conocer cmo lasclulas madre interpretan las seales y cules son sus nichospropios en todas sus etapas demaduracin y almacenamiento.
2. Las clulas crean asimetras porque necesitan cambio continuo para mantener vivo elorganismo y no caer en el equilibrio letal.
Hoy se sabe que la dinmica temporal de la vida consiste en una continua creacin de asimetras.Si todos los componentes del sistema -las clulas- se mantuvieran iguales y uniformementedistribuidos, no formaran un ser vivo, sino un conjunto de clulas sin unidad vital.
La distribucin asimtrica de las clulas segn los ejes cabeza-cola, dorso-ventral y derecha-izquierda da lugar a la forma corporal.
Todas las clulas madre y muchas de las maduras se dividen con ritmo propio. Buena parte de lasdivisiones son simtricas y, por tanto, slo se da una proliferacin (multiplicacin de las mismas
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clulas). Sin embargo, en determinadas circunstancias una clula madre sufre divisionesasimtricas que generan dos clulas desiguales: una es idntica a la original, y por ello mantiene
la poblacin; y otra se diferencia a un estado ms maduro.3. En Nature (2) se dice que guardamos memoria de nuestro primer da de vida. Qudatos muestra hoy la ciencia?
Da 1: la primera clula, el cigoto constituido en la fecundacin, es asimtrica, con una distribucinbipolar de sus componentes. De la primera divisin resultan 2 clulas desiguales, que constituyenel embrin en estado bicelular y que seguirn caminos distintos en el desarrollo. Afirmar queguardamos memoria de nuestro primer da de vida (2) se refiere al hecho de que esta primeradivisin determina ya el eje dorso-ventral del cuerpo. El eje cabeza-cola, perpendicular al dorso-ventral, queda establecido en ese momento, a falta de determinar qu polo ser rostral (de rostro)y cul caudal (de cola). Esto sucede en la 2 semana y as se fija tambin el eje derecha-izquierda.
La fecundacin aumenta la polarizacin propia del vulo. Cuando madura es una clula con ciertaasimetra, con un polo animal y otro vegetal. Al inicio de la fecundacin el espermatozoide penetrapor una zona intermedia entre los polos del vulo. En ese punto de entrada se liberan iones calcioque se distribuyen por el vulo, como una onda expansiva, y crean una especie de estela dedistinta gradacin en la concentracin de calcio.
Esta distribucin desigual de calcio desde el espermatozoide hacia el resto del vulo determinaque el cigoto sea totalmente asimtrico y, tras la primea divisin, se convierta en embrinbicelular. El cigoto es totipotencial: capaz de generar un organismo completo. Las 2 nuevasclulas tienen diferente concentracin de calcio, molcula que regula la informacin gentica y lavelocidad de multiplicacin celular.
Da 2: la clula ms rica en calcio se divide antes y genera el embrin tricelular. Las clulas ricasen calcio son pluripotenciales, capaces de producir todos los tipos celulares en la medida en queforman parte del embrin. Esta capacidad procede de los genes especficos de lapluripotencialidad (3), que se activan por el calcio y ordenan a la clula mantenerse indiferenciada,sin definir an en qu direccin madurar. Por el contrario, las procedentes de la clula pobre encalcio comienzan a madurar por la accin propia de los genes especficos del tejido trofoblstico.El trofoblastoes una especie de recubrimiento o envoltorio del embrin.
Da 3: el embrin consta de 8 clulas: 4 pluripotentes y 4 que han comenzado su maduracin.
Polo Vegetal
Entrada delespermatozoide
DorsalVentral
Derecha
Iz uierda
Rostral
Caudal
Polo Vegetal
DorsalVentral
Polo Animal
Da 1: la primera divisin celular determina el eje dorso-ventral, primer indicio de la forma corporal del feto
Polo Animal
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Da 4: empieza a formarse en el embrin una cavidad que desplaza hacia un extremo las clulas
pluripotentes que forman la masa celular interna(MCI).Da 5: el embrin, ahora llamado blastocisto, se ha desarrollado gracias al dilogo moleculardurante su recorrido por las Trompas de Falopio en direccin al tero. El blastocisto se componede clulas madre embrionarias pluripotenciales (ES) yclulas madre del trofoblasto(TS). Las ESforman la masa celular interna y de ellas derivan los ms de 200 tipos de clulas maduras delcuerpo humano. Las TS maduran y se convierten en tejido extraembrionario.
Los paradigmas de la Embriologa se han revolucionado al conocerse la asimetra del cigoto y laconsecuente creacin de un plano de divisin celular que organiza el embrin bicelular, segnejes corporales.
4. Desde su primer da el embrin y la madre se envan seales. Cmo se desarrolla esedilogo molecular?
En este proceso el embrin enva seales (molculas de interleuquina IL-1) que reciben losreceptores especficos de las Trompas. Como repuesta, las Trompas producen varias sustancias:
a) Los llamados factores de crecimiento (CSF-1, LIF), que permiten el desarrollo embrionario.Concretamente el factor LIF, por tener receptores en las clulas del trofoblasto (la envoltura)del embrin, hace posible que sus clulas formen parte del sistema inmune en esta etapa degestacin. Es decir, el trofoblasto empieza a actuar como la piel del embrin.
b) Unas molculas de superficie, complementarias de las de la piel del embrin, que indican elrecorrido que debe seguir el embrin por las Trompas y el lugar donde debe detenerse paraanidar.
c) Los conocidos como factores de supervivencia (inhibidores de la apoptosis o muerte celularprogramada), que inyectan la vitalidad que el embrin necesita porque, durante los 5 primerosdas, no dispone de ms energa que la guardada en el vulo.
Tras este primer dilogo molecular, hay 3 momentos de especial intensidad en la comunicacinmaterno-filial por el contacto directo, que ya no es de clulas, sino de tejidos:
Das 67: el blastocisto se introduce en el epitelio uterino (superficie interna del tero), dondeinicia la anidacin. Por tanto, se produce un contacto fsico directo entre tejidos.
Das 79: en su penetracin en una segunda capa del tero (el endometrio), el embrin liberasangre de vasos capilares de la madre para recibir la energa necesaria mientras no disponga desangre propia. La autonoma de disponer de sistema circulatorio propio se alcanza en la 3semana.
Da 15: a partir de ese da se organiza el sistema circulatorio, gracias al flujo de sangre maternaque llega a travs de la placenta.
5. Cmo es el proceso biolgico natural por el que las defensas de la madre contra loextrao se desactivan a peticin del embrin?
En una etapa posterior se establece un dilogo molecular que convierte al sistema inmunolgicomaterno en tolerante hacia el embrin (4). La tolerancia inmunolgica se activa a peticin delembrin, a travs de una red de sustancias que liberan y actan localmente y silencian todas lasclulas maternas que generaran el natural rechazo hacia lo extrao: las clulas denominadasasesinas naturales (NK o natural killers); los linfocitos T, txicos para las clulas extraas; y los
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linfocitos B, que producen los anticuerpos de rechazo. Aunque el embrin, 50% materno y 50%paterno, resulta extrao a la madre, la atmsfera de tolerancia inmunolgica creada en el dilogo
molecular hace que la madre perciba al embrin como algo no propio y, sin embargo, sin sealesde peligro que activaran las defensas.
A peticin del embrin, la induccin de tolerancia inmunolgica en la madre hace de la gestacinuna simbiosis de 2 vidas: el embrin no es una parte de la madre ni tampoco un injerto, que serarechazado de forma natural por ser algo extrao que conlleva peligro.
6. Mientras anida (2 semana), el embrin se estructura en 2 capas y genera nuevas clulasmadre (5).
En el Da 8 las clulas madre embrionarias que forman la masa interna celular del blastocisto setransforman en una capa (epiblasto) que ser el dorso del embrin. El epiblasto se compone declulas madre pluripotenciales en un estado ms diferenciado que las embrionarias (ES*). En elepiblasto ya est definido el eje rostral-caudal (rostro-cola).
Las clulas que limitan esa masa interna celular forman la 2 capa (hipoblasto) y son las clulasmadre del hipoblasto (XEN), progenitoras de estructuras extraembrionarias, como el saco vitelino(Da 10).
Da 15: concluye la evolucin del embrin de 2 a 3 capas.
El embrin alcanza el estado de 3 capas y pasa a denominarse gstrula. Es el proceso conocidocomo gastrulacin: masivo movimiento de clulas que comienza cuando las situadas en la regincaudal del epiblasto se desligan y descienden hacia el hipoblasto a travs de una estructuraprovisional conocida como lnea o estra primitiva. Las clulas que no pasan por la estraconstituyen una de las 3 capas del embrin, el ectodermo. Otra capa, llamada endodermo, seforma con las clulas que descienden por la estra primitiva y quedan en el fondo. Entre una capay otra se ubican las clulas restantes y constituyen el mesodermo.
Da 8
Epitelio
Dorsal
Clulas madreembrionarias (ES)
Trofoblasto
Clulas madre delEpiblasto (ES*)
Cavidadamnitica
Da 6: el embrin se estructura en 2 capas mientras anida y genera nuevas clulas madre
Das 6-7
Endometrio uterino
VentralClulas madre delHipoblasto (XEN)
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Esta estructura de 3 capas ordena el desarrollo completo del organismo. Como consecuencia delos mencionados movimientos que las desplazan, las clulas se ubican en reas especficas delas diferentes capas. Su localizacin les permite interaccionar con las otras clulas que siguierondiferente trayectoria. Estos contactos provocan transformaciones que las convierten en clulasmadre precursorasde todos los rganos, tejidos y sistemas del cuerpo. Este proceso se conocecomo induccin embrionaria. Salvo excepciones, las clulas madre de las 3 capas sonmultipotentes. La multipotencialidad es la capacidad de una clula madre de diferenciarse a lasclulas de rganos o tejidos, pero slo los correspondientes a una capa.
7. Hay constancia de que 16 das despus de la fecundacin comienzan a formarse losvasos, la sangre, las clulas neuronales... Qu ocurre en el corazn, el hgado y elpncreas del embrin?
Da 16: creadas las 3 capas, las clulas madre de cada una de ellas comienzan a especializarsepara generar los rganos, segn su ubicacin. Algunas se mueven de nuevo e inducen mscambios en la direccin ya iniciada.
8. Formacin del sistema nervioso (6).
Da 16: la capa ms dorsal del embrin, el ectodermo, forma un pliegue (placa neural) que crecehacia los extremos caudal y rostral. El extremo rostral se denomina cresta.
Da 22: comienza a cerrarse ese pliegue y da lugar al tubo neural, que es un esbozo del sistemanervioso(cerebro y mdula espinal).
Las clulas madre de la cresta neural, llamadas neuroepiteliales, se desprenden y se diferenciansegn el sitio al que hayan migrado. Las de la regin ms anterior o rostral son las clulas madreneurales(NSCs) y constituyen la base celular, tanto para el desarrollo del cerebro como para laneurognesis en la vida adulta. Las NSCs mantienen la capacidad de autorregenerarse ydiferenciarse en neuronas y en las otras clulas cerebrales (astrocitos y oligodendrocitos). LasNSCs se guardan desde el desarrollo embrionario en diversos nichos del cerebro que permanecenen la vida adulta.
9. Formacin del sistema circulatorio (7).
Das 15-17: la sangre y los vasos comienzan a formarse.
Das 16-21: aparece el esbozo cardiaco(corazn) como centro motor de la circulacin sangunea.
Lnea primitiva
MesodermoEndodermo
Da 15
Da 15: concluye la evolucin del embrin de 2 a 3 capas a travs de una estructura provisional, la lnea primitiva
Hipoblasto Epiblasto
Cavidad amnitica
Saco vitelino
RostralRostral
Ectodermo
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Da 18: se desarrolla el corazn cuyas clulas (cardiomiocitos) proceden de las clulas madrellamadas progenitor cardiaco, que se estructuran en las miofibrillasdel msculo cardiaco.
Da 20: se inaugura la circulacin sangunea propia del embrin.
Las clulas precursoras de la sangre y los vasos surgen de un mismo tipo de clulas madre delmesodermo (hemangioblastos), que se agrupan y forman islotes sanguneosen el saco vitelino.Esta agrupacin celular se organiza en 2 capas concntricas. Las clulas de la capa exterior(angioblastos) se transforman en la pared de los vasos capilares. Las de la capa interior(hemocitoblastos) son precursoras de las clulas sanguneas (8). Se inicia as una primeracirculacin.
La sangre en un tejido vivo en continuo proceso de renovacin durante toda la vida(hematopoyesis). Con el desarrollo embrionario, la hematopoyesis se traslada del saco vitelino:primero, al hgado fetal y, finalmente, se establece en el bazo y la mdula sea. Todas las clulassanguneas proceden de las clulas madre hematopoyticas (HSC), que son multipotentes.
Das 20-21: comienza una circulacin ordenada.
Da 21: se produce el primer latido.
En ese momento, el esbozo cardiaco se sita en la zona anterior de la cabeza y comienza adescender hacia el trax en el da 28. En el camino induce a un rea del endodermo a convertirseen hgado que, slo inicialmente, desempea una funcin hematopoytica y colabora, de formaprovisional, en el sistema circulatorio.
El inters de producir islotes pancreticos, que suministren insulina a enfermos de diabetes, hallevado a realizar numerosos estudios sobre las seales que regulan la construccin del pncreasdurante el desarrollo embrionario. El pncreas deriva de la regin anterior del endodermointestinal cercano a la regin en la que se origina el hgado. Sin embargo, su formacin se retrasahasta la aparicin de las seales moleculares correspondientes (cido retinoico entre otras), quehacen aparecer la protena reguladora (Pdx1) imprescindible para que el proceso avance. Mstarde aparece la protena Ngn3 en el epitelio del pncreas y posibilita el desarrollo de losprogenitores de las clulas productoras de las hormonas insulina y glucagn (9).
Da 16: las clulas madre de cada una las 3 capas se especializan para generar los rganos segn su ubicacin
Ectodermo
Clulas madreneurales
Das 16-22 Das 16-21
Esbozo delcorazn:clulas madrecardiacas
Rostral
Tubo neural
Sistema nervioso Sistema circulatorio Induccin heptica
Caudal
A partir del da 28
Caudal
Rostral
Rostral Caudal
Esbozo delcorazn
Hgado fetal:clulas madrehematopoyticas(HSC)
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10. Microquimerismo: la madre guarda memoria de cada embarazo como clulas madrefetales.
Un novedoso campo de investigacin pone de manifiesto el microquimerismo maternal: losrganos de la madre contienen clulas procedentes del feto que ha gestado. Por ser la gestacinuna simbiosis de 2 vidas, algunas clulas madre de la sangre del feto y su placenta, que sonpluripotenciales, pasan a la circulacin materna. Se almacenan en nichos, especialmente en lamdula sea, y se dispersan en los rganos de la madre: piel, tiroides, hgado, rin, glndulaadrenal, pulmn, etc. (10). Estas clulas del feto se denominan progenitores celulares asociadasal embarazo(PAPC) y estn presentes en la sangre materna en una proporcin de 2 a 6 clulaspor mililitro.
Por su origen fetal, las clulas PAPC tienen una gran capacidad de autorrenovacin y colaborancon las clulas madre adultas en la funcin regenerativa del cuerpo de la mujer (11). Hoy existendatos de la participacin de esas clulas, por ejemplo, en la reparacin del corazn de madresque padecan cardiopatas. Hay constancia del microquimerismo fetal al hallar la presencia declulas de feto varn convertidas en cardiomiocitos de la madre. Tcnicamente, es fcil detectareste fenmeno al identificar el cromosoma Y (exclusivo del varn).
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Clulas madre y vnculo de apego en el cerebro de la mujerI. Clulas madre y desarrollo del embrin. Relaciones feto-maternas
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Informacin complementaria para especialistas.Algunas caractersticas de la maduracin de las clulas madre (notas 3, 5-7).
(3) Q-L. Ying et al. Nature, 2008. ES-cell self-renewal is generally considered to be dependent onmultifactorial stimulation of dedicated transcriptional circuitries, pre-eminent among which is theactivation of STAT3 by cytokines. However, extrinsic stimuli are dispensable for the derivation,propagation and pluripotency of ES cells. Self-renewal is enabled by the elimination ofdifferentiation-inducing signalling from mitogen-activated protein kinase. Additional inhibition ofglycogen synthase kinase 3 consolidates biosynthetic capacity and suppresses residualdifferentiation. Complete bypass of cytokine signalling is confirmed by isolating ES cells geneticallydevoid of STAT3. These findings reveal that ES cells have an innate programme for self-replicationthat does not require extrinsic instruction. This property may account for their latent tumorigenicity.The delineation of minimal requirements for self-renewal now provides a defined platform for theprecise description and dissection of the pluripotent state.
(5) MurryCh. and Keller G. Cell, 2008. The posterior region of the primitive streak expresses themarker Brachyury and the anterior region of the primitive streak that coexpresses both Brachyuryand Foxa2. At the top of the embryo, epiblast cells entering the primitive streak The first step in thedifferentiation pathway is the development of a population of epiblast . When induced with Wnt,activin, BMP4, or serum, these cells will generate a primitive streak (PS)- like population . If thesepathways are not activated, the epiblast population will differentiate into the ectoderm lineage.Ectoderm differentiation is blocked by BMP, Wnt, and activin signaling. Following PS induction, theposterior PS cells are specified to Flk-1+ mesoderm, whereas the anterior streak cells are fated togenerate Foxa2+ definitive endoderm. The pathways specify Flk-1 mesoderm to the hematopoieticlineage and Foxa2+ definitive endoderm to either the hepatocyte or pancreatic lineals.
(6) Mizutani K., et al. Nature2007. During brain development, neurons and glia are generated froma germinal zone containing both neural stem cells (NSCs) and more limited intermediate neuralprogenitors (INPs). The Notch signalling pathway is known to maintain NSC character and toinhibit neurogenesis, although little is known about the role of Notch signalling in INPs. Here weshow that both NSCs and INPs respond to Notch receptor activation, but that NSCs signal throughthe canonical Notch effector C-promoter binding factor 1 (CBF1), whereas INPs have attenuatedCBF1 signalling. Furthermore, whereas knockdown of CBF1 promotes the conversion of NSCs toINPs, activation of CBF1 is insufficient to convert INPs back to NSCs. Furthermore, using in vivotransplantation we show that whereas NSCs generate neurons, astrocytes and oligodendrocytes atsimilar frequencies, INPs are predominantly neurogenic.
(7) Yang L., et al. Nature2008. The functional heart is comprised of distinct mesoderm-derived
lineages including cardiomyocytes, endothelial cells and vascular smooth muscle cells. Studies inthe mouse have provided evidence indicating that these three lineages develop from a commonFlk-11, that represents one of the earliest stages in mesoderm specification to the cardiovascularlineages. During human cardiogenesis, after induction with combinations of activin A, bonemorphogenetic protein 4 (BMP4), basic fibroblast growth factor (bFGF, also known as FGF2),vascular endothelial growth factor (VEGF, also known as VEGFA) and dickkopf homolog 1 (DKK1)in serum-free media, human embryonic stem cell -derived embryoid bodies generate a KDRlow/C-KIT (CD117) neg population that displays cardiac, endothelial and vascular smooth musclepotential in vitro and, after transplantation, in vivo. Populations derived from the KDRlow/C-KITnegfraction give rise to colonies that contain all three lineages when plated in methylcellulose cultures.Together, these findings identify a human cardiovascular progenitor that defines one of the earlieststages of human cardiac development.
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II. NEUROBIOLOGA DEL VNCULO AFECTIVO-EMOCIONAL EN LA MUJER GESTANTE
1. Los vnculos que ligan a los progenitores con sus cras, condicin de supervivencia delas especies.
En la conducta y los sentimientos humanos la inclinacin de la madre a cuidar y proteger a loshijos ocupa una posicin nica y privilegiada. Con el embarazo el cerebro de la mujer cambia,estructural y funcionalmente, al responder a las consignas bsicas que recibe del feto. Estevnculo se refuerza con el parto y la lactancia porque se potencian los circuitos neuronales msfuertes de la naturaleza. El conocido como vnculo de apegoafectivo y emocional forma parte delproceso biolgico natural. Con matices, tambin se genera un vnculo afectivo natural, tanto en lospadres biolgicos como en los adoptivos; y, en general, en las personas tras un contacto ntimo ydiario con un nio (1).
Una caracterstica del cerebro humano es la plasticidad, es decir, su capacidad de moldearsecomo consecuencia de hbitos intelectuales, relaciones emocionales, actividades fsicas, etc. Laplasticidad cerebral se mantiene a lo largo de toda la vida. Las experiencias modifican los dilogosentre las neuronas, refuerzan circuitos existentes y crean otros nuevos. As, la vida del individuoenriquece o atrofia su propio cerebro.
Por la accin gentica y hormonal en el proceso embrionario se trazan las grandes autopistasdecircuitos neuronales innatos. Las hormonas fabricadas por el cerebro propician conexiones entrezonas del sistema nervioso central que regulan el trfico de informacin externa e interna en los 2primeros aos de vida. Despus, los cambios hormonales de la pubertad refuerzan conexiones ycrean otras nuevas.
Las hormonas producidas en la gestacin inducen un intenso proceso neurobiolgico natural queconfigura el que se puede llamar cerebro materno. Recientes estudios de neuroimagen funcional(2-4) revelan los circuitos cerebrales implicados en la respuesta de la mujer a estmulos visuales yauditivos procedentes del hijo. Estos datos muestran el correlato neurobiolgico delcomportamiento materno inducido por el ya citado vnculo de apego.
La investigacin neurocientfica actual sobre el vnculo de apego en la mujer gestante cobraespecial importancia por 2 motivos: 1) permite aproximarse a los soportes neurales en laconstruccin plstica de la vida emocional y 2) ayuda a explorar las complejas relaciones entre elsistema lmbico, cuyo funcionamiento es requerido para las emociones, y su integracin en losprocesos cognitivos especficamente humanos.
Como desde un punto de vista neuropsicolgico la afectividad engloba la totalidad de la vidaemocional, estas investigaciones abordan lo afectivo-emocional de una manera funcionalmenteunitaria. Ofrece as una visin global de las alteraciones plsticas del sistema nervioso en la vidaemocional de la mujer gestante. Es obvio que los afectos y sentimientos humanos no puedenmedirse empricamente. Lo que la neuroimagen funcional registra son los procesos neuronalesque acompaan a las emociones.
Conocimiento y afecto van unidos. Lo cognitivo implica emocin y lo afectivo requiere cognicin.Estudios recientes (5) exponen que el complejo comportamiento cognitivo-emocional humano sebasa en la integracin de reas del cerebro, aunque ninguna de ellas puede catalogarse comoexclusivamente afectiva o como slo cognitiva. Las interacciones se producen en zonas con altaconectividad, gracias a una especie de nudos comunicantes que regulan el flujo de informacinentre diversas reas neurales. Uno de los centros neurlgicos para favorecer y activar laintegracin cognitiva-emocional en el vnculo de apego es el complejo amigdalino, tambin
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conocido como la amgdala cerebral. Por tanto, esta estructura neural es clave en elprocesamiento de las emociones y su asociacin a los procesos cognitivos y motivacionales
(sistema lmbico). Ubicado en la posicin estratgica en los hemisferios cerebrales, grosso modopodra decirse que el sistema lmbico integra los impulsos vegetativos-viscerales con lo cognitivo-conductual por va emocional.
La integracin de conexiones tan variadas (cognitivas, afectivas y emocionales) se debe, en granparte, a la estructuracin del cerebro humano en 3 capas concntricas. El ncleo central sedenomina cerebro reptiliano por ser el mbito del control de funciones vegetativas, deseos einstintos inconscientes. La 2 capa (el sistemalmbico) rodea al ncleo central, se despliega en loshemisferios cerebrales y est cubierta por la amplia corteza cerebral. Esta ltima es la 3 capa, demayor tamao y complejidad en la especie humana. Entre otras reas asociativas, la cortezacerebral contiene las cortezas orbitofrontaly cingular, que regulan el vnculo de apego.
Las estructuras del sistema lmbico operan de forma rpida y automtica, sobre todo, cuandoimplican respuestas decisivas para la supervivencia de mamferos. Las hembras preadasemplean para el proceso de vinculacin maternal la va especfica de los sistemas de premio-recompensadel cerebro. Sin el vnculo de apego maternal muchas especies no subsistiran.
2. Caractersticas del cerebro materno.
Da 15: implantado en el tero, el embrin se comunica con los tejidos de la madre. Comienzanlos cambios hormonales en el cerebro y el resto del cuerpo de la mujer.
2-4 mes: la progesterona (hormona sexual femenina) aumenta entre 10 y 100 veces en elcerebro y reduce la respuesta emocional y fsica al estrs de la mujer. Este menor estrs favoreceun mejor desarrollo del feto.
Las seales que enva el feto estimulan la produccin de neurotransmisores cerebrales en lamadre, como oxitocina(hormona de la confianza), prolactina (hormona que induce la produccinde leche) y dopamina (reguladora de movimientos y sistemas de premio-recompensa). Estasmolculas se unen a los receptores de diversas regiones del cerebro y regulan su actividadespecfica.
5 mes: la madre ya registra los movimientos del feto y comienza la secrecin de oxitocina. Estahormona es una molcula decisiva para la plasticidad funcional que genera el vnculo de apego.La oxitocinacuenta con receptores en todas las reas conectadas con el complejo amigdalino dela mujer, centro neurlgico para la integracin cognitiva-emocional-vegetativa (6).
Louann Brizendine (7) dice que la primera frase que debera decir un nio es mam, te encog elcerebro. Por qu el cerebro materno disminuye de tamao en los ltimos meses del embarazo yse recupera poco antes del parto?
6-9 mes: por su gran plasticidad el cerebro de la mujer se reduce de tamao al final de lagestacin y se recupera despus del parto. No se pierden neuronas, sino que se requierencambios en el metabolismo celular para reorganizar los circuitos neuronales que se preparanpara convertir carreteras de un carril en autopistas (7).
Parto: por el contacto cuerpo-cuerpo se libera la oxitocinaalmacenada en las neuronas durante elembarazo, con lo que se refuerza el vnculo de apego.
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Lactancia: el contacto fsico de la mujer con el nio que succiona tambin libera oxitocinay, portanto, refuerza el vnculo.
3. El proceso biolgico natural del embarazo reduce el estrs en la mujer.
Los agentes y las situaciones que provocan estrs activan una zona del hipotlamo(rea cerebralresponsable del aprendizaje y la memoria). All se liberan sustancias que estimulan en la glndulaadrenal la produccin y liberacin a la sangre de las hormonas del estrs (cortisol). Estashormonas alertan al cerebro de la situacin de estrs para procesar la correspondiente respuestaemocional.
El cortisol materno puede afectar al desarrollo del feto: mayor susceptibilidad a enfermedadescardiovasculares, alteraciones metablicas y desrdenes afectivos. Este posible impacto negativosobre el feto se amortigua porque los cambios neuroendocrinos del embarazo impiden laliberacin de cortisol(8). El aumento de progesteronaen el cerebro establece y mantiene una bajarespuesta a los agentes del estrs en la mujer gestante. La progesteronaejecuta una doble accinsobre las neuronas del hipotlamo: adems de impedir la produccin de hormonas del estrs(cortisol), permite almacenar altas dosis de la hormona de la confianza (oxitocina).
El parto supone liberacin de oxitocinaalmacenada para reforzar el vnculo de apego y retorno aniveles habituales de la respuesta al estrs. La vuelta a la normalidad neuroendocrina exige unaadaptacin, que conlleva cierto riesgo de fluctuaciones anmicas y que, en los casos ms graves,puede llegar a la depresin posparto.
Neuronas del troncocerebral
Progesterona
2. Situacin de estrs en la embarazada
Acmulos de oxitocina(hormona de laconfianza)
Neuronas delhipotlamo
Pituitaria
CRH
CRH(circulacin)
Neuronas delhipotlamo
Cortisol (hormonadel estrs)
Cortisol (hormonadel estrs)
1. Situacin de estrs
Pituitaria
Tronco cerebral
Hipotlamo
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4. Plasticidad funcional del cerebro materno.
Tcnicas de neuroimagen funcional muestran cmo unas reas cerebrales se activan y otras sesilencian cuando la mujer oye o ve a su hijo. Es el correlato neural de la emocin que elreconocimiento auditivo o visual del hijo, en diversas circunstancias, provoca en la madre. Todaslas reas de la corteza cerebral que se activan corresponden a zonas neurales que realizanprocesamientos cognitivo-emocionales. En estos procesos de integracin, el sistema lmbico anaactivaciones y desactivaciones sincrnicas de sus componentes.
Este tipo de comportamientos sociales y emocionales se procesan en el llamado cerebro social,que integra longitudinalmente estructuras de los hemisferios cerebrales, como la cortezaorbitofrontal y el complejo amigdalino. Se crean as rutas que potencian el procesamiento cerebralde los estmulos relevantes en las relaciones interpersonales. Desde el punto de vista de laasimetra cerebral, el hemisferio derecho se especializa ms que el izquierdo en procesar lasseales de alerta o temor. Como complemento, el izquierdo se implica ms en la motivacin y enla creacin de relaciones de confianza.
Se han realizado 3 estudios que analizan la respuesta cerebral materna al or o ver a su hijo.
Al ver la fotografa del hijo (2)Reconocer en una fotografa a su hijo de pocos meses genera un estado emocional placenteroque no se lo produce la visin de imgenes de otros nios, incluso conocidos. Las tcnicas deneuroimagen registran la activacin del llamado cerebro social: por una parte, se activan las reasdel sistema cognitivo-afectivo de recompensa y, por otra, se silencian las implicadas en el juicionegativo.
Al or el llanto o la risa del hijo (3)La experiencia de la maternidad y la paternidad provoca cambios funcionales en el cerebro. Padrey madre responden con ms intensidad al llanto que a la risa del hijo, mientras que sucede a lainversa en quienes no tienen experiencia de la paternidad. La influencia de la paternidad en elcerebro facilita el cuidado al reconocer mejor las necesidades que el nio reclama llorando.
Al ver en vdeo al hijo en una situacin positiva y otra negativa (4)El vnculo de apego no es un proceso unilateral: el comportamiento del nio afecta a lasemociones maternas. As se ha comprobado en un estudio de neuroimagen, donde la madre veun vdeo en que su hijo muestra 2 actitudes de apego hacia ella. En una situacin el hijo sonremientras ambos juegan y en otra llora porque los separan. Estos resultados se han comparadocon las reacciones ante vdeos similares protagonizados por otros nios. La separacin genera enla madre ms actividad cerebral que la de juego-alegra. Esta intensidad en la respuesta de lamadre slo se provoca con la pena del hijo (la respuesta no es equiparable a la pena de otrosnios reflejada en el mismo vdeo).
La complejidad de esta reaccin implica, entre otros procesos, descodificar la expresin facial delas emociones del hijo y reducir su angustia. Esto requiere altos niveles de vigilancia y proteccin,lo que indica la integracin de aspectos cognitivos y emocionales complejos.
En sntesis:A la vista de estos 3 estudios, cabe destacar las principales bases neurales del vnculo de apego.
Al menos 4 reas corticales, asociadas al sistema lmbico en el procesamiento de las emociones,se activan en el cerebro materno por el reconocimiento del hijo.
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1) La corteza orbitofrontal (OF): desempea un papel determinante en la integracinneurobiolgica de los sistemas de recompensa, ya que conecta con las neuronas que
producen dopamina. Esta sustancia es crucial para valorar el carcter de recompensa de losestmulos. Las porciones laterales de esta corteza se activan con los estmulos visuales,tctiles y olfativos, que son aspectos de las emociones positivas del vnculo.
2) La regin anterior de la corteza cingular (ACC): se activa en la evaluacin del modo decomportarse y en las respuestas afectivas en la relacin con los dems.
3) La corteza occipitotemporal y, concretamente, la llamada corteza fusiforme (Fu): ayuda aprocesar la expresin de las caras, habilidad que facilita comprender al nio (9).
4) La corteza insular (I): implicada en el procesamiento de las caricias, importante aspectoafectivo en la relacin madre-hijo.
Varias regiones subcorticales se activan o silencian al procesar las emociones en elreconocimiento del hijo:
1) El complejo amigdalino (A): su posicin estratgica en el interior del lbulo temporal le permiteintegrar los impulsos vegetativos con los asociativos-lmbicos y los cognitivos. En el caso de lamujer gestante ocupa un punto nodal en la red neural de la emocin para integrar lo afectivo-emocional con una informacin vegetativa. La oxitocinaactiva las conexiones del complejoamigdalino con el tronco cerebral, que regula los instintos e impulsos vegetativos (10). Laregin derecha de la amgdala procesa las emociones negativas y se ha denominado tambincomo el centro del miedo. Esta zona cerebral, que alerta de peligro en las interaccionessociales, se silencia ante el hijo.
2) El posencfalo basal: se conecta con la corteza orbitofrontal y el complejo amigdalino. En esaregin se localizan las vas de recompensa -hoy poco conocidas- ligadas a la dopamina y conreceptores para la oxitocina y otras hormonas. Esta zona cerebral puede desempear unpapel importante en los estmulos de recompensa en el aprendizaje, para lo que aumenta laatencin y la motivacin.
3) Otras zonas subcorticales implicadas de forma indirecta: quiz las ms relevantes se localizanen el tlamo. A modo de ejemplo, el ncleo ventral-posterior se relaciona con reas delsistema lmbico y participa en la supresin del dolor durante experiencias de intensa emocin,como el nacimiento del hijo (11).
5. Plasticidad estructural del cerebro materno.
Se conoce poco de la plasticidad estructural del cerebro durante la gestacin. Sin embargo, hay 2evidencias sobre el estrs: disminuye en el embarazo y modifica el hipocampo. Laexperimentacin animal ha permitido conocer la plasticidad del hipocampo a causa de la gestacin(12). Se observan cambios morfolgicos en las ramificaciones dendrticas(prolongaciones de lasneuronas) de clulas de ciertas reas del hipocampo. El hipocampo es una regin cerebralplenamente implicada en los procesos de aprendizaje y memoria.
Aunque los resultados en animales deben extrapolarse siempre con cautela, cabe sugerir que loscambios estructurales en el hipocampo de la mujer seran consecuencia directa de los procesosde gestacin.
Finalmente, cabe mencionar que varias regiones nerviosas que, por los datos expuestos, podranestar implicadas en el vnculo afectivo-emocional del embarazo tambin influyen en procesoscognitivos superiores que aportan estabilidad a la vida emocional. El desequilibrio en estosprocesos puede conllevar alteraciones mentales en algunos trastornos psiquitricos (13). Eldesarrollo de los vnculos afectivo-emocionales constituye un entramado neurobiolgicoespecficamente humano.
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Referencias
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2. Zeki S. (2007), The neurobiology of love. FEBS Letters581 2575-2579; Bartels A, Zeki S. (2004),The neural correlates of maternal and romantic love. Neuroimage21, 1155-1166.
3. Seifritz E., Esposito F., Neuhoff J.G., Luthi A., Mustovic H., et al. (2003), Differential Sex-Independent Amygdala Response to Infant Crying and Laughing in Parents versus Nonparents.Biological Psychiatry54, 13671375.
4. Noriuchi M., Kikuchi Y., Senoo A. (2008), The functional neuroanatomy of maternal love: mothersresponse to infants attachment behaviors. Biological Psychiatry63, 415423.
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7. Brizendine, L. (2007), El cerebro femenino. 5 edicin. RBA Libros, pg. 122.
8. Slattery D.A., Neumann I.D. (2008), No stress please! Mechanisms of stress hyporesponsiveness
of the maternal brain. J Physiol586, 377385.
9. Pessoa L., McKenna M., Gutierrez E., Ungerleider L.G. (2002), Neural processing of emotionalfaces requires attention. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 1145811463.
10. Cahill (2006), Why sex matters for neuroscience. Nature Reviews Neuroscience7, 477-484.
11. Lorberbaum J.P., Newman J.D., Horwitz A.R., Dubno J.R., Lydiard R.B., Hamner M.B., BohningD.E., George M.S. (2002), A potential role for thalamo cingulate circuitry in human maternalbehaviour. BiologicalPsychiatry51, 431445.
12. Pawluski J.L., Galea L.A.M. (2006), Hippocampal morphology is differentially affected by
reproductive experience in the mother. Journal of Neurobiology66, 71-81.13. Monkul E.S., Onkul J.P., Hatch M.A., Spence N.S., Brambilla P., et al. (2007), Fronto-limbic brain
structures in suicidal and non-suicidal female patients with major depressive disorder. MolecularPsychiatry12, 360-366.
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Informacin complementaria para especialistas.reas cerebrales activadas o silenciadas, segn los estudios citados (notas 2-4).
(2) Zeki 2004 y 2007. a) Activations with maternal love. Activations revealed when mothers viewedtheir own child versus an age and familiarity matched acquainted child, superimposed on atemplate structural brain. Anterior cingulate cortex (aC), ventral cingulate cortex (aCv); Caudatenucleus; Frontal eye fields (F); Fusiform cortex (FU); Insula (I); Lateral prefrontal Cortex (ventral)(LPF); Occipital cortex (occ) Orbito-frontal cortex (OF); Thalamus (Tha); Striatum (consisting ofputamen, caudate nucleus, globus pallidus) (S); Periaqueductal (central) gray (PAG); Substantianigra (SN). b) Deactivations: Prefrontal cortex (Mes.sup. front gyrus; Lateral prefront;Ventro-lateralprefront). Parietal cortex (Lateral parietal; Parieto/occ. Junction). Temporal cortex (Medialtemporal; Medial STS; Medial STG; Inferior temporal lobe; Temporal pole). Posterior cingulotecortex (Retrosplenium; Medial precuneus) Amygdaloid region. c) Regions that contain a high
density of receptors for oxytocin Caudate nucleus; Globus pallidus; Hippocampus; Hypothalamus;Putamen; Periaqueductal (central) gray; Nucleus of Meynert; Retrorubalfields/intralaminar/subthalamic nuclei; Substantia nigra; lateral Thalamus; Ventral tegmental area.
(3) Biological Psychiatry2003; 54: 13671375. Women but not men, independent of their parentalstatus, showed neural deactivation in the anterior cingulate cortex, as indexed by decreased bloodoxygenation level dependent signal, in response to both infant crying and laughing. Theresponse pattern changed fundamentally with parental experience: in the amygdala andinterconnected limbic regions, parents (independent of sex) showed stronger activation fromcrying, whereas nonparents showed stronger activation from laughing. The group (parents vs.nonparents) stimulus (crying vs. laughing) interaction in the right amygdala is illustrated by thepositive net effect of crying minus laughing in parents and the negative net effect of crying minus
laughing in nonparents. The same pattern was present in the other brain areas shown: VPF,ventral prefrontal cortex. INS, insula; TPJ, temporoparietal junction; MCC, middle cingulate cortex;AMY, amygdala. Our data show sex- and experience-dependent modulation of brain response toinfant vocalizations. Successful recognition and evaluation of infant vocalizations can be critical forbonding mechanisms and for offspring well-being and survival. Thus, the modulation of responsesby experience seems to represent an adaptive mechanism that can be related to reproductivefitness.
(4)Biological Psychiatry2008; 63: 415423. We examined patterns of maternal brain activation inresponse to infant cues using video clips. We performed functional magnetic resonance imaging(fMRI) measurements while 13 mothers viewed video clips, with no sound, of their own infant andother infants of approximately 16 months of age who demonstrated two different attachmentbehaviors (smiling at the infants mother and crying for her). We found that a limited number of themothers brain areas were specifically involved in recognition of the mothers own infant, namelyorbitofrontal cortex (OFC), periaqueductal gray, anterior insula, and dorsal and ventrolateral partsof putamen. Additionally, we found the strong and specific mothers brain response for the mothersown infants distress. The differential neural activation pattern was found in the dorsal region ofOFC, caudate nucleus, right inferior frontal gyrus, dorsomedial prefrontal cortex (PFC), anteriorcingulate, posterior cingulate, thalamus, substantia nigra, posterior superior temporal sulcus, andPFC. Our results showed the highly elaborate neural mechanism mediating maternal love anddiverse and complex maternal behaviors for vigilant protectiveness.