-Aspectos Gen- ¦éticos del C- ¦áncer

Dr. Francisco lvarez-Nava, Unidad de Gentica Mdica, Universidad del Zulia

REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA

UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA

UNIDAD DE GENTICA MDICA

CTEDRA DE GENTICA

DEPARTAMENTO DE PEDIATRA

ASPECTOS GENTICOS DEL CNCER

DOCENTE RESPONSABLE:

FRANCISCO LVAREZ-NAVA

INTRODUCCIN

La biologa celular y la gentica molecular han revolucionado nuestro

entendimiento sobre el cncer en los aos recientes. A lo largo de la vida, las

clulas pueden ir acumulando mutaciones como consecuencia de la exposicin

a agentes qumicos, radiaciones, virus, etc. Si bien la mayora de esas

alteraciones genticas, no tienen repercusiones futuras, a veces estas

mutaciones producen alteraciones en la maquinaria gentica que conducen a

la clula y a sus descendientes a una proliferacin descontrolada.

El cncer es, por tanto, la consecuencia de una proliferacin incontrolada de

clulas con anomalas en su material gentico. Las clulas aberrantes que

escapan a los mecanismos que tiene el organismo para evitar la enfermedad,

no son eliminadas por apoptosis y perpetan las anomalas en su

descendencia.


De esta manera, podemos considerar el cncer como una enfermedad

gentica de clulas somticas debido a una divisin celular aberrante o

prdida de la muerte celular programada normal. Sin embargo, solo una

pequea proporcin tiene predisposicin por mutaciones en la lnea germinal

comportndose como un rasgo mendeliano. Lo anteriormente expuesto no

contradice nuestro entendimiento tradicional que muchos factores

ambientales cancergenos tienen importancia etiolgica capital, mientras que

la herencia aporta poco o nada. Esto ltimo es cierto para los cnceres

industriales, los cuales resultan de la exposicin prolongada a cancergenos

qumicos. Ejemplos incluyen el cncer de piel en los trabajadores de alquitrn,

el cncer de vejiga en los trabajadores que utilizan la anilina, el angiosarcoma

de hgado en los trabajadores que procesan cloruro de polivinilo (PVC), y el

cncer de pulmn en los trabajadores de asbestos. An as, para aquellos

quienes estn expuestos a estas sustancias, es posible que una proporcin

significativa tengan una predisposicin a la actividad del cancergeno.

Casi a mitad del siglo XX se reconoci la asociacin entre fumar cigarrillos y

cncer de pulmn, pero no todos los fumadores desarrollan alguna malignidad

relacionada con el cigarrillo. Recientes estudios han mostrado que fumadores

con telomeros cortos parecen tener un riesgo sustancialmente mayor para el

cncer de pulmn con respecto a personas con telomeros pequeos pero que

nunca han fumado o a fumadores con grandes telomeros. El reconocimiento

de sndromes raros que predisponen al cncer, as como una pequea

proporcin de canceres que tienen una base hereditaria, ha conducido en los

ltimos 30 aos a una explosin de nuestro entendimiento de las bases

genticas y la biologa celular del cncer en los seres humanos. Como un

principio general el cncer surge como el resultado final de una acumulacin

de mutaciones tanto heredadas como somticas en proto-oncogenes o genes

supresores de tumores. Una tercera clase de genes genes que reparan

errores en el DNA- son tambin importantes debido a que su inactivacin

contribuye a la gnesis de mutaciones en otros genes que directamente

afectan a la sobrevivencia y proliferacin de las clulas.


Como vamos a ver posteriormente, la causa del cncer obedece a una mezcla

de factores ambientales y alteraciones genticas que ocurren en los tejidos,

teniendo esta coleccin de de trastornos como caracterstica comn el

crecimiento celular descontrolado. Varios eventos deben ocurrir para que una

clula escape a los mecanismos normales que previenen la proliferacin

celular incontrolada. Se deben producir seales adicionales del crecimiento

celular y ser procesadas y las clulas deben hacerse resistentes a las seales

que inhiben normalmente el crecimiento. Debido a las caractersticas

anormales de las clulas cancerosas deberan dispararse los mecanismos

normales del proceso de muerte celular programada (apoptosis), pero las

clulas cancerosas se hacen resistentes a este mecanismo. La masa celular en

crecimiento requiere nutricin a travs de un vaso sanguneo

(neoangiognesis). Seales inhibitorias adicionales deben ser sobrepasadas

por el tumor para lograr el estado maligno y dar metstasis.

Los tumores son clasificados de acuerdo al tipo de tejido en el cual surge. Los

principales tipos de tumores incluyen aquellos del tejido epitelial (carcinoma,

la forma ms comn de cncer), del tejido conectivo (sarcoma); tejido

linftico (linfomas), clulas gliales del sistema nervioso central (gliomas) y

rganos hematopoyticos (leucemias). Normalmente las clulas madres

producen grandes cantidades de clulas para repoblar clulas que se

renuevan continuamente. A travs de la integracin de la informacin

proporcionada por una compleja matriz de seales bioqumicas, las nuevas

clulas son diseadas para detener la divisin celular y diferenciase a un tipo

celular madurado, especializado y apropiado. Ocasionalmente, una de estas clulas fallar en diferenciarse y comenzar a dividirse sin control. Por lo tanto

el objetivo de esta gua es explicar en forma detallada cuales son los eventos

que llevan errneamente al crecimiento celular incontrolado con pobre

diferenciacin celular y el escape de los mecanismos propios de toda clula

alterada tanto molecular, fisiolgica y morfolgicamente de la muerte celular


programada. As podemos entender que las caractersticas propias de las

clulas cancerosas son bsicamente 1) crecimiento celular incontrolado; 2)

pobre diferenciacin hacia una clula madura especializada; y 3) ausencia de

muerte celular programada.

DIFERENCIACIN ENTRE FACTORES GENTICOS Y

AMBIENTALES EN EL CNCER

En muchos tipos de cnceres no es siempre obvia la diferenciacin entre

factores ambientales y genticos. En la mayora de los cnceres en los seres

humanos no hay un modo claro de herencia ni existe una causa ambiental

claramente definida. En ciertos cnceres, tales como el de mama y el de


intestino, los factores genticos tienen un papel importante pero no exclusivo

en su etiologa. Para diferenciar estos tipos de factores es necesaria la

combinacin de estudios epidemiolgicos, familiares y en gemelos, estudios

de asociacin de enfermedades, factores bioqumicos y estudios en animales.

ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS

El cncer de mama es el cncer ms comn en mujeres en los pases

desarrollados. La historia reproductiva y menstrual son factores de riesgos

bien reconocidos. Mujeres que tienen nios tienen un riesgo menor de

desarrollar cncer de mama que las mujeres nulparas. Adems, a menor

edad en la cual una mujer tuvo su primer embarazo, menor es el riesgo de

desarrollar cncer de mama. Tambin, a ms tarda edad de la menarquia,

menor es el riesgo.

La incidencia de cncer de mama varia entre diferentes poblaciones, siendo

las ms altas en Norteamrica y Europa Occidental y es ocho veces menor en

mujeres de origen japons o chino. Mientras estas diferencias pueden ser

atribuidas a diferencias genticas entre estas poblaciones, estudios en

poblaciones que migran de un rea de baja incidencia a una con alta

incidencia han mostrado que en estas mujeres se eleva el riesgo de

desarrollar cncer de mama, apoyando el concepto que el cncer de mama

tiene un componente ambiental significativo.

Desde hace tiempo se reconoce que personas con un nivel socio-econmico

bajo tienen un riesgo mayor de desarrollar cncer gstrico. Se ha sugerido

que irritantes diettico especficos, tales como sales y preservativos, o

factores ambientales potenciales, tales como nitratos, son posible

cancergenos. El cncer gstrico tambin muestra variaciones en la incidencia

entre diferentes poblaciones, siendo ocho veces ms comn en poblaciones

japonesas y chinas que en personas de origen caucsicos. Los estudios de

migraciones no han podido demostrar una disminucin de la incidencia de


cncer gstrico en personas de poblaciones de alta incidencia cuando stas

migran a regiones de baja incidencia. Se ha sugerido que esto puede ser

debido a la exposicin de factores ambientales a una edad crtica precoz.

Existe un cuerpo sustancial de evidencia cada vez mayor que la infeccin

precoz de Helicobacter pylori, la cual causa gastritis inflamatoria crnica, se

asocia a un riesgo de cinco a seis veces mayor a desarrollar cncer gstrico.

ESTUDIOS FAMILIARES

La frecuencia con la cual otros miembros de la familia desarrollan el mismo

tipo de cncer puede proporcionar evidencia que apoyan a una contribucin

gentica. El riesgo de desarrollar cncer de mama quien vive hasta 70 aos

en los pases de Europa occidental es de 1 en 12. Estudios familiares han

mostrado que para una mujer quien tiene un pariente de primer grado con

cncer de mama, el riesgo que ella desarrolle cncer de mama es de 1,5 a 3

veces mayor que en la poblacin general. Este riesgo vara de acuerdo a la

edad de inicio en el miembro de la familia afectado, a menor edad de

diagnstico, mayor el riesgo para sus parientes cercanos.

Estudios similares en cncer gstrico han mostrado que los parientes de

primer grado con cncer de estmago tienen dos a tres veces un riesgo mayor

de desarrollar cncer gstrico comparado a la poblacin general. Sin embargo,

el riesgo de desarrollar cncer gstrico en parientes cercanos es relativamente

menor, sugiriendo que factores ambientales son probablemente ms

importantes.

ESTUDIOS EN GEMELOS

Tasas de concordancia para cncer de mama en gemelos son bajas tanto para

gemelos monocigotos como gemelos dicigotos, siendo solamente un poco

mayor en gemelos femeninos monocigotos en 17% que en gemelos femeninos

dicigotos que es del 13%, lo que sugiere que factores ambientales son


probablemente ms importante que los factores ambientales. Los estudios en

gemelos en cncer gstrico no han mostrado una mayor tasa de concordancia

en gemelos monocigotos que en gemelos dicigotos.

ESTUDIOS DE ASOCIACIONES

Los grupos sanguneos estn genticamente determinados, y por lo tanto la

asociacin de un grupo sanguneo en particular con una enfermedad sugiere

una posible contribucin gentica a la etiologa. Un gran nmero de estudios

de una variedad de pases han mostrado una asociacin entre el grupo

sanguneo A y cncer gstrico. Se estima que personas con el grupo

sanguneo A tienen un riesgo mayor del 20% comparado con la poblacin

general para desarrollar cncer gstrico. El grupo sanguneo A se asocia con

un riesgo mayor de desarrollar anemia perniciosa, lo cual se asocia

fuertemente con gastritis crnica. Personas con anemia perniciosa tiene tres a

seis veces mayor riesgo de desarrollar cncer gstrico.

FACTORES BIOQUMICOS

Los factores bioqumicos pueden determinar la susceptibilidad a carcingenos

ambientales. Ejemplos incluyen la asociacin del estado de acetiladores lentos

y los metabolizadotes de debrisoquina, y predisposicin a cncer de vejiga, as

como tambin la actividad de glutation S-transferasa, la cual influye el riesgo

de desarrollar cncer de pulmn entre fumadores.

ESTUDIOS EN ANIMALES

Ciertas cepas de ratones han sido desarrolladas para tener un alto riesgo de

desarrollar a tipo particular de tumor. La cepa A (albino) Bittner es

especialmente propensa a desarrollar tumores de mama as como tumores de

hgado; la cepa C58 es propensa a desarrollar leucemia. Experimentos donde

se cruzan ratones han mostrado que la tendencia a desarrollar cncer esta

influida por factores ambientales. En cepas con una alta incidencia de tumores


de mama, la frecuencia de estos tumores es reducida por restricciones

dietticas e incrementadas por altas temperaturas.

FACTORES VIRALES

Estudios en animales llevados a cabo por Peyton Rous a principios del siglo

XXI, entre otros, mostraron la transmisin de un tumor era posible en

ausencia de cuerpos celulares. Ms tarde, Bittner demostr que la

susceptibilidad a tumores mamarios en ciertas cepas de ratones dependa de

una combinacin de factores genticos as como de un factor transmisible

presente en la leche, conocido como agente lcteo. En cepas de alta

incidencia tanto de susceptibilidad gentica como el agente lcteo estn

involucrados, pero en cepas de baja incidencia no hay agentes lcteos. Al usar

cepas madres sustitutas libres de cncer para amamantar ratones recin

nacidos de cepas con alta susceptibilidad de cncer es posible reducir la

incidencia de cncer de mama desde 100% hasta casi el 50%.

Contrariamente, una incidencia mayor se observ en cepas libres de cncer al

amamantar ratones recin-nacidos con madres sustitutas de cepas con alta

predisposicin al cncer. Se demostr que el agente lcteo era un virus que

usualmente se transmita por la leche materna, pero tambin puede ser

transmitido por los espermatozoides del padre. Estudios posteriores han

demostrado que ciertos virus son oncognicos o formadores de tumores en

seres humanos. Un nmero limitado de virus de DNA se asocia con ciertos

tipos de tumores (Tabla 1) mientras una variedad de virus de RNA, o

retrovirus han revelado algunos de los procesos celulares involucrados en la

carcinognesis.

Retrovirus

Los retrovirus tienen su informacin gentica codificada en RNA y se replica a

travs del DNA al codificar una enzima conocida como transcriptasa reversa,


la cual hace copia de doble cadena de DNA del RNA viral. Este DNA intermedio

se integra al genoma de la clula husped, permitiendo que se produzcan

protenas apropiadas, resultando en un reempaquetamiento de nuevas

progenies de virus.

Table 11. Virus de DNA Humanos implicados en la carcinognesis

Familia de

Virus

Tipo Tumor

Papova Papilloma

(HPV)

Verrugas en los genitals, cncer urogenital

(cervical, vulvar y peneano), cncer de piel.

Herpes Epstein-Barr

(EBV)

Limfoma de Burkitt*, carcinoma nasofargeo,

limfomas en huspedes

inmunocomprometidos

Hepadna Hepatitis B

(HBV)

Carcinoma Hepatocelular*

*Para su completa oncogenicidad, 'co-carcinogenos' son necesarios, p.e., aflatoxina B1 en

hepatitis B-asociada carcinoma hepatoceular

Los retrovirus naturales tienen solamente tres genes necesarios de asegurar

la replicacin: gag, codifica las protenas estructurales para los antgenos

core; pol, codifica la transcriptasa reversa; y eny, el gen para la envoltura de

glicoprotenas. Estudios de los virus responsables para tumores transmisibles

en pollos, virus del sarcoma Rous, identific un cuarto gen que resulta en la

transformacin de clulas en cultivo, un modelo de malignidad in vivo. Este

gen viral, el cual transforma la clula husped, es conocido como oncogen.

A manera de resumen podramos decir que en la etiologa del cncer existen

factores ambientales con una predisposicin familiar producto de la

constitucin gentica del individuo. Adems, las alteraciones genticas de los

sistemas regulatorios celulares son las bases primarias de la Carcinognesis.

Se pueden crear cncer en modelos anmales alterando genes especficos.


Pero se puede revertir un fenotipo canceroso al introducir copias normales de

los genes alterados en las clulas. La mayora de los eventos genticos que

causan cncer ocurren en clulas somticas. Estos eventos pueden ser

alterados por la exposicin a mutgenos, estableciendo as un enlace con

cancergenos ambientales. Debido a que estos eventos ocurren en clulas

somticas, ellos no son transmitidos a futuras generaciones. Estos son

eventos genticos pero no hereditarios. Sin embargo, el diagnstico de cncer

en un pariente de primer grado implica un incremento de dos veces de

desarrollar cncer. Para explicar esto, se puede decir que mutaciones que

predisponen al cncer pueden ocurrir en clulas germinales, lo que origina

que se pueda transmitir la mutacin de una generacin a otra, produciendo

familias con alta frecuencia de un cncer en particular.

Todo esto viene dado porque el genoma de los animales vertebrados est

compuesto por miles de millones de pares de bases nucletidicas que se

disponen en la doble hlice del DNA, stas pares de bases conforman genes

que codifican para la sntesis de diversas proteinas y polipptidos, los cuales

estn involucrados en los mecanismos de crecimiento y diferenciacin de las

clulas activando o frenando el ciclo celular. De esta manera, mnimas

modificaciones en la secuencia de bases del DNA pueden desorganizar el ciclo

biolgico normal de la clula, como para que se inicie un clon tumoral. Estas

mutaciones en el DNA se acumulan en clulas somticas durante aos hasta

que una clula sobrepasa los mecanismos de control del crecimiento y la

diferenciacin celular. Si las mutaciones se acumulan en clulas germinales

(vulo y espermatozoides), stas pueden ser transmitidas a sus descendientes

y predisponerlos al cncer.

Las substancias qumicas (por ejemplo, las que provienen del fumar), la

radiacin, los virus y la herencia contribuyen al desarrollo del cncer

activando cambios en los genes de una clula. Las substancias qumicas y la

radiacin actan daando los genes (modificando sus secuencia nucleotdica);

los virus introducen sus propios genes dentro de las clulas y la herencia


transmite alteraciones en los genes que hacen que la persona sea ms

susceptible al cncer.

Dicho en otras palabras, cada uno de los genes constan de una pieza de DNA,

la cual est compuesta por dos cadenas qumicas que dan vuelta entre s para

formar una doble hlice. Cada cadena de DNA est construida por millones de

bloques qumicos de construccin llamados bases nitrogenadas. Estas bases

(slo hay cuatro, abreviadas A, T, G, y C), se pueden arreglar en cualquier

secuencia. La secuencia de las bases en un gen dado, determina el mensaje

que contiene ese gen, justo como las letras del alfabeto se combinan de

diferentes maneras para formar palabras y oraciones. Estas oraciones

genticas son las instrucciones (codificacin) que necesita cada clula en su

cuerpo para construir las protenas que requiere para funcionar. Alteraciones

en estas secuencias nucleotdicas son las bases para el desarrollo del cncer.

CONTROL DE GENTICO DEL CRECIMIENTO Y LA

DIFERENCIACIN CELULAR

El cncer se produce cuando un clon de clulas emerge de la que ha perdido

el control normal del crecimiento y la diferenciacin celular. Un componente

de la regulacin celular est mediado por seales externas provenientes de

clulas distantes, vecinas o la propia clula conocidos como FACTORES DE

CRECIMIENTO (por ejemplo, Factor de Crecimiento Derivado de Plaquetas,

Factor de Crecimiento Epidrmico, hormonas esteroideas, etc.). Cada factor

de crecimiento interacta con RECEPTORES DE LOS FACTORES DE

CRECIMIENTO especficos localizados en la membrana celular. Este

receptores se dispone a travs de toda la membrana celular, teniendo un

dominio extracelular o de unin al ligando, un dominio transmembrana y un

dominio intracelular o citoplasmtico. La unin del factor de crecimiento a su


receptor especfico, dispara molculas que son enviadas como SEGUNDOS

MENSAJEROS al ncleo de la clula en un proceso conocido como

TRADUCCIN DE LA SEAL. Estas molculas de la traduccin de la seal

incluyen Protein-kinasas: tales como las tirosina-quinasas, las MAPK (Protein-

kinasas activadas por mitgenos) y las JunK (Jun-kinasas), las cuales pueden

alterar la actividad de las protenas dianas al unrseles a un sitio especfico con

una molcula de fosfato (fosforilacin). El ltimo estadio de la va de la

traduccin de la seal es la regulacin de la transcripcin del DNA en el

ncleo. Los componentes de la cascada de traduccin de la seal interactan

con FACTORES DE TRANSCRIPCIN que regulan, ya sea negativa o

positivamente, la actividad de genes especficos cuyos productos proteicos

influyen en el crecimiento y proliferacin celular. Estos incluyen MYC, FOS y

JUN.

Despus de varios ciclos de divisin celular, las clulas normalmente reciben

seales para detener el crecimiento y comenzar a diferenciarse en clulas

especializadas. Estas seales provienen de polipptidos y hormonas

esteroideas pero tambin puede provenir del contacto directo con clulas

vecinas e incluso de programas internos que definen el nmero permitido de

divisiones celulares. Estas seales son traducidas al ncleo de la clula diana.

Aqu, al alterar los patrones de transcripcin de los genes que gobiernan las

etapas del ciclo celular, ellos reprimen los genes que promueven la divisin

celular e inducen genes que inhiben la entrada a la clula a una nueva

divisin.

A manera de resumen, la regulacin del crecimiento celular est dada por:

1. Factores de Crecimiento (transmiten seales de una clula a otra).

2. Receptores de membrana celular.

3. Molculas de traduccin de la seal (enzimas sealadoras, segundos

mensajeros, etc., que activan una cascada de reacciones fosforilantes

dentro de cada clula).

4. Factores de Transcripcin Nuclear


COMPONENTES DE LA TRADUCCIN DE LA SEAL

La clula integra e interpreta todas estas seales. La decisin de crecer y

multiplicarse o detener el crecimiento e iniciar la diferenciacin, resulta del

procesamiento de estas seales. Una clula cancerosa puede emerger de una

poblacin de clulas en crecimiento a travs de la acumulacin de mutaciones

en estos genes regulatorios. Aunque dichas mutaciones ocurren pocas veces,

estas clulas pueden no responder a las seales de diferenciacin y continan

dividindose en lugar de desarrollar un programa de diferenciacin y

especializacin celular. A medida que las clulas cancerosas se dividen

adquieren la capacidad de multiplicarse incontroladamente y la propiedad de

invadir rganos vecinos. Cada uno de estos cambios involucra mutaciones en


el material gentico, dando origen al concepto de la TEORA MULTIFSICA

DE LA CARCINOGNESIS.

TEORA MULTIFSICA DE LA CARCINOGNESIS.

CNCER HEREDADO VERSUS ALTERACIONES GENTICAS ALTERADAS

SOMTICAMENTE

El retinoblastoma (Rb) es un cncer infantil relativamente raro muy maligno

de las clulas de la retina en desarrollo del ojo que normalmente se produce

antes de la edad de 5 aos. Si se diagnostica y se trata en una fase temprana,

se asocia con un buen resultado a largo. El retinoblastoma puede ocurrir ya

sea de forma espordica, las llamadas 'formas no-hereditarias", o ser familiar,


la llamada "forma hereditaria", que se hereda de forma autosmica

dominante. Los casos no hereditarios implican generalmente un solo ojo,

mientras que los casos hereditarios pueden ser unilaterales, pero son ms

comnmente bilaterales o se producen en ms de un sitio en un ojo, es decir,

son multifocales. La forma familiar tambin tiende a presentarse a una edad

ms temprana que la forma no hereditaria o espordica.

El retinoblastoma es un modelo para poder diferenciar los conceptos que se

vienen desarrollando en esta gua de las alteraciones genticas como base de

la carcinognesis y la predisposicin familiar. Aunque el 80% de las formas de

retinoblastoma son de naturaleza espordica (el paciente es el nico afectado

dentro del grupo familiar), existen formas hereditarias de retinoblastoma

donde uno de los progenitores est tambin afectado. Varias diferencias

ocurren entre la forma familiar (o cncer hereditario) y la forma no familiar

(cncer espordico) y esto no es especfico del retinoblastoma sino tambin es

aplicable a cualquier cncer en rganos pareados (cncer de mama, cncer de

ovario, cncer de rin, etc.) (Tabla 2).

En 1971, Knudson llev a cabo un estudio epidemiolgico de una gran serie

de casos de ambos tipos de retinoblastoma y anticip la hiptesis de los dos-

golpes para explicar la ocurrencia de este raro tumor en pacientes sin y con

una historia familiar positiva. El propuso que los individuos afectados con una

historia familiar positiva haban heredado un gen no-funcional que estaba

presente en todas las clulas de los individuos, o que es conocido como

mutacin germinal, con un segundo gen en el mismo locus que es inactivado

somticamente en una clula retiniana en desarrollo. La ocurrencia de una

segunda mutacin fue probablemente dada por el gran nmero de clulas

retinianas, explicando el patrn de herencia autosmico dominante. Esto

tambin explicara la observacin que en el retinoblastoma hereditario los

tumores a menudo eran bilaterales y multifocales. Las formas espordicas o

no heredables, las dos mutaciones somticas inactivantes ocurriran

independientemente en el mismo retinoblastoma, lo cual es mucho menos


probable que ocurra, explicando el hecho que los tumores en estos pacientes

eran a menudos unilaterales y unifocales y usualmente ocurran a una edad

mayor que la forma hereditaria. De esta manera, aunque la forma hereditaria

del retinoblastoma sigue un patrn de herencia autosmico dominante, pero

nivel molecular se necesita la prdida de ambos alelos.

En otras palabras, Knudson propuso la Hiptesis de los Dos Golpes ya que

razon que al menos dos mutaciones deben ocurrir para dar origen al

Retinoblastoma. Una de estas mutaciones (primer golpe) podra alterar el gen

del retinoblastoma (RB1, en maysculas y en cursivas para diferenciar a los

genes humanos (maysculas) de los genes de otras especies y de las

protenas (cursiva)). Si esta mutacin ocurre en las clulas germinales estara

presente en todas las clulas del nio que recibi el alelo mutado. La segunda

mutacin (segundo golpe) sera un evento gentico inespecfico adicional que

ocurrira en una clula ya alterada (con el primer golpe en su genoma). Este

modelo de los dos golpes de Knudson explicara las diferencias entre las

formas familiares y las formas no-familiares. La forma familiar del cncer

sera causado por la herencia de uno de los dos golpes como una mutacin

constitucional (es decir, presente en todas las clulas del cuerpo). El individuo

que herede el primer golpe requerira solamente de un evento mutacional

adicional en un retinoblastoma (que ya tiene el primer golpe) para desarrollar

una clula cancerosa, de all que su aparicin ocurra a ms temprana edad.

Por otra parte, en la forma espordica o no-familiar, ambas mutaciones

deberan ocurrir independientemente dentro del mismo retinoblasto, una

combinacin altamente improbable de raros eventos considerando los cientos

de millones de clulas que pueblan al organismo. De esta manera, el nio que

desarroll un retinoblastoma por la va de los dos golpes somticos sera

improbable que desarrolle ms de un tumor (unilateral). La herencia

individual de un RB1 mutado clula, necesitara solamente de un segundo

golpe en cualquier retinoblasto para desarrollar el cncer, explicando as la

bilateralidad del cncer familiar en los rganos pareados como los ojos,

ovarios, mamas, riones, etc.


COMPARACIN GRFICA ENTRE CNCER HEREDITARIO Y ESPORDICO

Tambin se ha reconocido, sin embargo, que aproximadamente el 5% de los

nios que presentan retinoblastoma tenan otras anormalidades fsicas junto

con trastornos en el desarrollo. El anlisis citogentico detallado de estos

nios revel que algunos de ellos tenan una delecin que involucraba el brazo

largo de uno de sus dos cromosomas 13 (13q14). La deteccin de una regin

cromosmica especfica involucrada en la etiologa de estos casos de

retinoblastoma sugiri que podra haber un locus involucrado en una forma

familiar autosmica dominante del retinoblastoma. Los estudios familiares

usando una enzima polimrfica, esterasa D, la cual haba sido mapeada

previamente en esta regin, rpidamente confirm el ligamiento de la forma

hereditaria del retinoblastoma a este locus.

Prdida de la Heterocigosidad

Los anlisis de las secuencias de DNA en esta regin del cromosoma 13 en la

sangre perifrica y en el material tumoral del retinoblastoma de nios que

haban heredado el gen del retinoblastoma mostraron tener la prdida de un

alelo en el locus del retinoblastoma en el material tumoral, o lo que se conoce

como la prdida de heterocigosidad (LOH, por sus siglas en ingls), o en


ocasiones la prdida de heterocigosidad constitucional. Esta LOH es

consistente con la hiptesis de los dos-golpes que conduce al desarrollo de

malignidad como lo propuso Knudson.

LOH puede ocurrir a travs de varios mecanismos, que incluyen la prdida de

un cromosoma a travs de la no-disyuncin mittica, una delecin en el

cromosoma portador del alelo correspondiente, o de un entrecruzamiento

entre los dos genes homlogos que conduce a la homocigosis para el mutante

alelo. Observacin de rearreglos citogenticos consistente en otros tumores

malignos ha llevado a la demostracin de LOH en una serie de otros tipos de

cncer. Tras la observacin de LOH, estudios de ligamiento de los casos

familiares se llevaron a cabo para determinar si los casos familiares de un tipo

especfico de cncer se deben a mutaciones en el mismo locus y lo que

condujo a la identificacin del gen responsable, como ocurri con el

aislamiento del gen RB1.

COMPARACIN ENTRE CNCER HEREDITARIO Y ESPORDICO


Todas las clulas en la forma hereditaria (A) tienen una copia mutada del gen RB1, i.e., la

mutacin est en la lnea germinal. ll cells in the hereditary form (A) have one mutated copy

of the gene, RB1, i.e. the mutation is in the germline. In the non-hereditary form (B) a

mutation in RB1 arises as a post-zygotic (somatic) event sometime early in development. The

retinoblastoma tumor will only occur when both RB1 genes are mutated, i.e. after a(nother)

somatic event, which is more likely to be earlier in life in the hereditary form compared to the

non-hereditary form; it is also more likely to give rise to bilateral and multifocal tumors


PRINCIPALES CLASES DE GENES INVOLUCRADOS EN EL CNCER

1. Genes Supresores de Tumores (inhiben la proliferacin celular)

2. Oncogenes (activan la proliferacin celular)

3. Genes que participan en la reparacin del DNA

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Los genes que producen la sntesis de productos que frenan el crecimiento y

la multiplicacin celular se los denomina genes supresores de tumores. Estos

genes 1) normalmente bloquean la proliferacin celular descontrolada; 2)

realizan su accin al participar en vas que regulan el ciclo celular y 3)

provocan interaccin clula-clula para inhibir el crecimiento y la proliferacin

celular. Ellos codifican protenas que detienen el ciclo celular en un estadio

determinado, ejerciendo un efecto neto antiproliferativo favoreciendo la

diferenciacin de la clula.

Estos genes fueron inicialmente denominado antioncogenes. Este trmino se

consider inadecuado, ya que no se oponen a la accin de los oncogenes y

son ms correctamente conocidos como genes supresores de tumores. El

paradigma para la comprensin de la biologa de los genes supresores de

tumores es el tumor ocular retinoblastoma. Es importante tener en cuenta, sin

embargo, que una mutacin germinal en el gen supresor de tumores por s

misma no provoca carcinognesis: una mutacin somtica adicional en uno o

ms loci es necesario y los factores ambientales, tales como la radiacin

ionizante, puede ser importante en el proceso. Se han identificados unos 20

genes supresores de tumores.

Funcin de los genes supresores de tumores

Si bien el retinoblastoma familiar fue considerada clsicamente como un rasgo

autosmico dominante, la demostracin de la accin del gen del

retinoblastoma como un gen supresor de tumores es coherente con la prdida

de actividad de ambos alelos. En otras palabras, la ausencia del producto


gnico en el estado homocigtico conduce al desarrollo de este tumor. En

contraste con los oncogenes, los genes supresores de tumores son una clase

de genes celulares cuya funcin normal es la de suprimir la proliferacin

celular inadecuada, es decir, el desarrollo de un cncer se debe a una

mutacin de prdida de la funcin.

La actividad supresora de tumor del gen del retinoblastoma se ha demostrado

in vitro en clulas cancergenas. Adems, un apoyo adicional para el gen RB1

actuando como un gen supresor tumoral se deriva del reconocimiento que los

individuos con la forma hereditaria de retinoblastoma tienen un riesgo mayor

de desarrollar segundas neoplasias malignas ms tarde en la vida, que

incluyen el osteosarcoma, el fibrosarcoma y el condrosarcoma.

El gen/proteina RB1/p110(RB)

El gen RB1 especifica un RNAm de 4.7kb que codifica una protena nuclear

llamada p110RB, que asocia con el DNA y est implicado en la regulacin del

ciclo celular. Afortunadamente, la investigacin sobre el mecanismo de accin

de los oncogenes E1A del adenovirus humano demostr que p110RB forma un

complejo con E2F-1, que es un inhibidor regulado por el oncogn E1A del

factor de transcripcin E2F. El complejo as formado interfiere con la

capacidad de E2F para activar la transcripcin de algunas protenas clave

necesarias para la sntesis de ADN. Cuando p110RB est en un estado

hiperfosforilada no interacta fcilmente con E2F-1, lo que permite al ciclo

celular proceda a la fase S. Los retinoblastos normalmente no pueden

diferenciarse en presencia de p110RB mutante. La p110RB interacta con varios

oncoprotenas virales, como protenas transformantes del SV40 (antgeno T

grande) y el virus del papiloma (protena E7), y se inactiva, de este modo,

liberando clulas de limitaciones normales de crecimiento.

Tp53

La protena p53 fue identificado como una protena de la clula husped unida

al antgeno T, el oncogn dominante de la transformacin del virus DNA


tumoral SV40. Despus de que el gen mrido p53 fue clonado se demostr

ser capaz de cooperar con RAS activado y actuar como un oncogn

transformante de clulas primarias de roedores in vitro, a pesar de que las

clulas de roedores expresaron la p53 natural o normal. Posteriormente, la

inactivacin de p53 se encuentr frecuentemente en las clulas mridas

eritroleucemias inducidas por el virus Friend, lo cual condujo a la propuesta de

que el gen Tp53 fue, en realidad, un gen supresor de tumores.

El gen Tp53 es el gen ms frecuentemente mutado de todos los genes

conocidos. Veinte a 25% de cncer de mama y ms del 50% de cncer de

vejiga, colon y pulmn se han encontrado mutaciones Tp53 que, si bien se

producen en los codones diferentes, se agrupan en regiones altamente

conservadas en los exones 5 a 10. Esto contrasta con mutaciones de Tp53 en

el carcinoma hepatocelular, que se producen en un 'hot spot' en el codn 249.

El cambio de base en este codn mutado, por lo general G a T, podra ser el

resultado de una interaccin con el carcingeno aflatoxina B1, que est

asociado con el cncer de hgado en China y Sudfrica, o con el virus de la

hepatitis B, que tambin est implicado como factor de riesgo en hepatomas.

De inters particular, la aflatoxina B1, un contaminante de alimentos muy

utilizado en estas reas, es un mutgeno en muchas especies animales e

induce a las sustituciones G a T en experimentos de mutagnesis. Si se

demuestra una interaccin entre las protenas virales de hepatitis B y Tp53

no-mutado, este apoyar el papel de este virus en la etiologa del carcinoma

hepatocelular.

Los cnceres con frecuencia tienen un menor ndice de muerte celular por

apoptosis, y un factor importante en la activacin de la apoptosis es Tp53. El

p53 se ha denominado como el "guardin del genoma". La protena p53 es un

complejo multimrico y funciona como un control in situ de los puntos clave

en el ciclo celular en G1 antes de la fase S, interactuando con otros factores,

como las ciclinas y p21, preveniendo el dao al DNA por el normal 'desgaste'

de la replicacin. Monmeros de protenas mutantes de p53 son ms estables


que las protenas normal p53 y pueden formar complejos con la Tp53 normal

de tipo salvaje, actuando de una manera dominante negativa para inactivarla.

Sndrome de Li-Fraumeni

Como las mutaciones en Tp53 parecen ser un evento comn en la gnesis de

muchos tipos de cncer, una mutacin heredada o germinal en Tp53 se

esperara que tuviera consecuencias graves. Esta hiptesis se justific con el

descubrimiento de dicho defecto en personas con sndrome de Li-Fraumeni.

Los miembros de familias con este raro sndrome, que se hereda como un

rasgo autosmico dominante, son altamente susceptibles a desarrollar una

gran variedad de neoplasias a una edad relativamente temprana. Estos

incluyen sarcomas, carcinomas suprarrenales y el cncer de mama. Se han

identificado mutaciones puntuales en regiones altamente conservadas del gen

Tp53 (codones 245-258) en la lnea germinal de los miembros de la familia,

con el anlisis del tumor que revela la prdida del alelo normal.

ONCOGENES

Estos genes codifican los componentes del mecanismo de control de

crecimiento normal de la clula. Esa misma secuencia de bases, cuando

permanece silente, sin alcanzar su expresin fenotpica, se denomin

protooncogen.

Los proto-oncogenes forman parte de la carga gentica de las clulas

normales. Codifican para la sntesis de molculas polipeptdicas, muchas de las cuales se comportan como factores de crecimiento, es decir que activan la

va de transmisin de seales intercelulares que determinan un estado

mitognico .

Los oncogenes son formas alteradas de genes normales proto-oncogenes-

que tienen un papel clave en el crecimiento y vas de diferenciacin celular. En

las clulas mamferas normales hay secuencias de DNA que son homlogas a


los oncogenes virales, y es por esto que son llamadas proto-oncogenes u

oncgenes celulares. Aunque los trminos proto-oncogen y oncogen celular se

usan a menudo indistintamente, estrictamente hablando ptoto-oncogen se

reserva para los genes normales y oncogen celular, c-onc, se refiere a proto-

oncogen mutado, lo cual tiene propiedades como los oncogenes virales, o v-

onc. Se han identificados ms de 30 oncogenes.

Los oncogenes celulares estn altamente conservado en la evolucin,

sugiriendo que ellos tienen papeles importantes como reguladores del

crecimiento celular, mantenimiento de la progresin ordenada a travs del

ciclo celular, divisin y diferenciacin celular. Los oncogenes retrovirales se

piensan que adquieren su actividad transformante dominante durante la

transduccin viral a travs de errores en la replicacin del genoma retroviral

siguiente a su integracin al azar en el DNA del husped. El resultado final es

un gen viral que es estructuralmente similar a su contraparte celular pero

persistentemente diferente en su funcin.

CLASIFICACIN DE LOS ONCOGENES

1. Factores de Crecimiento

2. Receptores de Membrana

3. Molculas de Traduccin de la Seal (Pptidos de sealizacin

intracelular)

4. Factores de Transcripcin Nuclear (Protenas nucleares)

Caractersticas de los Oncogenes

1. Solamente se requiere una copia de un oncogn mutado para la

progresin del tumor

2. Son activados por mutaciones de ganancia de funcin

3. Mutaciones en los oncogenes son pocos frecuentes en clulas

germinales


IDENTIFICACIN DE ONCOGENES

Los oncogenes se han identificado por dos tipos de hallazgos citogenticos con

ciertos tipos de leucemia y tumores en seres humanos. Estos incluyen la

localizacin de oncogenes en los puntos de rotura en translocaciones

cromosmicas, o su amplificacin en cromosomas doble-diminutos o en

regiones homogneamente teidas de los cromosomas. Adems, ciertos

oncogenes se han identificados por su capacidad de inducir tumores in vitro

por transfeccin de DNA.

Identificacin de oncogenes en los puntos de roturas de las

translocaciones cromosmicas

Las alteraciones cromosmicas son comunes en clulas, las cuales a menudo

muestran marcada variacin en el nmero y estructura de los cromosomas.

Ciertos cromosomas parecen estar comnmente involucrados e inicialmente

se pens que estos cambios eran secundarios al estado transformado maligno

ms que como agente causal. Esta actitud cambi cuando ciertos hallazgos

sugirieron que los cambios estructurales cromosmicos, a menudo

translocaciones, resultaban en rearreglos dentro o cercano a proto-oncogenes.

Se han demostrado que translocaciones cromosmicas pueden conducir a la

formacin de genes quimricos con funciones bioqumicas alteradas o a nivel

de actividad de proto-oncogen. Hay numerosos ejemplos de ambos tipos,

siendo la leucemia mieloide crnica un ejemplo del primer tipo y el linfoma de

Burkitt del segundo tipo.

Leucemia Mieloide Crnica

En 1960, investigadores en Filadelfia fueron los primeros en describir un

cromosoma anormal en linfocitos de pacientes con Leucemia Mieloide Crnica

(LMC). El cromosoma anormal, referido como el cromosoma Filadelfia, o

cromosoma Ph1, es una anormalidad adquirida encontrada en la sangre o


mdula sea pero no en otros tejidos de estos pacientes. El Ph1 es un

cromosoma pequeo formado por una translocacin recproca entre el brazo

largo del cromosoma 22 y del brazo largo del cromosoma 9 (Figura 2), i.e.,

t(9;22)(q34;q11). Este rearreglo cromosmico es visto en el 90% de las

personas con esta forma de leucemia. Esta translocacin transfiere el oncogn

celular ABL (Abelson) del cromosoma 9 a la regin del cromosoma 22

conocida como a break-point cluster, o BCR, resultante en un transcripto

quimrico derivado tanto del c-ABL (70%) como del gen BCR. Esto resulta en

la expresin del gen quimrico de una protena de fusin consistente de la

protena BCR en el extremo amino y una protena ABL en el extremo

carboxlico, la cual tiene una actividad transformante.

Cariotipo de un paciente con leucemia mieloide crnica que muestra el cromosoma 22 (flecha)

o cromosoma Filadelfia que tiene material translocado al brazo largo de uno de los dos

cromosomas 9 (flecha).


Linfoma de Burkitt

Una forma poco comn de neoplasia vista en nios africanos es un linfoma

que involucra la mandibula, conocido como Linfoma de Burkitt, llamado as

por Dennis Burkitt, un mdico misionero quien describi la condicin por

primera vez a finales de 1950. El anlisis cromosmico ha revelado que la

mayora (90%) de los nios afectados tienen una translocacin del oncogn c-

MYC desde el brazo largo del cromosoma 8 sobre el locus de la cadena pesada

(H) de la inmunoglobulina sobre el cromosoma 14. Menos comnmente el

oncogn c-MYC es translocado a regiones del cromosoma 2 o 22, el cual

codifica genes para las cadenas livianas kappa () y lambda (),

respectivamente. Como consecuencia de estas translocaciones el c-MYC viene

a estar bajo las influencias regulatorias del gen de inmunoglobulinas

respectivo y es sobre-expresado diez veces o ms.

Amplificacin de los Oncogenes

Los proto-oncogenes pueden tambin ser activados por la produccin de

mltiples copias del gen conocido como amplificacin gnica, un mecanismo

de sobrevivencia cuando las clulas entran en un estrs ambiental. Por

ejemplo, cuando las clulas leucmicas son expuestas al agente

quimioteraputico metotrexate, las clulas adquieren resistencia a las drogas

al hacer mltiples copias del gen a la dihidrofolato-reductasa, la enzima

blanco del metotrexate.

La amplificacin gnica puede incrementar el nmero de copias del encogen

por clulas varias veces hasta cientos de veces, lo que conduce a una mayor

cantidad de la oncoprotena correspondiente. En mamferos la secuencia

amplificada de DNA en clulas tumorales puede ser reconocida por la

presencia de pequeos cromosomas extras conocidos como cromosomas

doble-diminutos o regiones homogneamente teidas de los cromosomas.

Estos cambios son vistos en aproximadamente el 10% de los tumores y a


menudo estn presentes ms comnmente en los estadios tardos de los

procesos malignos.

La amplificacin de proto-oncogenes especficos parece ser una caracterstica

de ciertos tumores y es frecuentemente vista en la familia gnica MYC. Por

ejemplo, el N-MYC es amplificado en aproximadamente el 30% de los

neuroblastomas, pero en casos avanzados se eleva a 50%, donde la

amplificacin gnica puede sobrepasar 1000 veces. El carcinoma de clulas

pequeas del pulmn tambin muestra amplificacin de c-MYC, N-MYC, y L-

MYC. La amplificacin de c-ERB-B2, c-MYC y ciclina D1 es una caracterstica

en el 20% de los carcinomas de mama, donde se ha sugerido que se

correlaciona con factores pronsticos bien establecidos como estado del

ndulo linftico, receptores de estrgenos y progesterona, tamao del tumor

y grado histolgico.

Deteccin de oncogenes por estudios de transfeccin de DNA

La capacidad del DNA de una lnea celular del carcinoma humano de vejiga de

transformar una lnea celular de fibroblastos del ratn llamada NIH3T3, como

se demostr por la prdida de inhibicin de contacto de las clulas en cultivo,

conocido como transfeccin de DNA, condujo al descubrimiento de la

secuencia homlogo humana del gen RAS del virus mrido del sarcoma de

Harvey. La familia gnica RAS consiste de tres miembros estrechamente

relacionados, c-H-RAS, c-K-RAS y N-RAS. Las protenas RAS son muy

parecidas a su contraparte viral y solamente difiere de un aminocido cercano

al extremo carboxilo. Se ha demostrado la oncogenecidad de los proto-

oncogenes al adquirir mutaciones puntuales en su secuencia nucleotdica. En

aproximadamente el 50% de los cnceres colorrectales y en el 95% de los

cnceres de pncreas, as como en una alta proporcin de cnceres de tiroides

y pulmn, se puede demostrar una mutacin en el gen RAS.

Estudios de transfeccin de DNA tambin condujo a la identificacin de otros

oncogenes que no haban sido demostrados a travs de estudios retrovirales.


Estos incluyen MET (carcinoma papilar hereditario de clulas renales), TRK,

MAS y RET (neoplasia endocrina mltiple tipo 2).

FUNCIN DE LOS ONCOGENES

El cncer tiene como caractersticas que indican, a nivel celular, prdida de la

funcin normal de los productos de los oncogenes consistente con un papel en

el control de la proliferacin y diferenciacin celular en el proceso conocido

como transduccin de la seal. La transduccin de la seal es una compleja

va de mltiples etapas desde la membrana celular, a travs del citoplasma

hasta el ncleo, involucrando diferentes tipos de producto de proto-oncogenes

sometidos a ciclos de retroalimentacin positiva o negativa necesarios para

una exacta proliferacin y diferenciacin celular.

Los proto-oncogenes son altamente conservados durante la evolucin,

estando presente en una amplia variedad de diferentes especies, indicando

que los productos proteicos que ellos codifican tienen probablemente

funciones biolgicas esenciales. Los proto-oncogenes actan en tres maneras

principales en el proceso de transduccin de la seal. La primera es a travs

de la fosforilacin de los residuos de serina, treonina y tirosina de protenas al

transferir los grupos fosfatos desde el ATP. Esto conduce a la alteracin de la

configuracin que activa la actividad quinasa de las protenas generando sitios

de acoplamiento para protenas blancos, resultando en la transduccin de la

seal. La familia RAS de proto-oncogenes son ejemplos del segundo tipo, la

cual son GTPasas y cuya funcin es actuar como un encendedor (switches)

moleculares a travs del ciclo GDP/GTP como intermediarios que reinstalan la

seal de transduccin desde las tiroquinasas asociadas a las membranas a las

serina-treonina-quinasas. El tercer tipo involucra protenas localizadas en el

ncleo que controla el progreso a travs del ciclo celular, la replicacin del

DNA y la expresin de los genes.


TIPOS DE ONCOGENES

Factores de Crecimiento

La transicin de una clula de G0 al comienzo del ciclo celular esta gobernada

por sustancias llamadas factores de transcripcin. Los factores de

transcripcin estimulan a las clulas a crecer al unirse a los receptores de los

factores de crecimiento. El oncogn mejor conocido que acta como un factor

de transcripcin es el oncogn v-SIS, el cual codifica parte (la subunidad B)

del Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (PDGF, por sus siglas en

ingls) biolgicamente activo. Cuando la oncoprotena v-SIS es aadida a los

cultivos de NIH 3T3, las clulas son transformadas, comportndose como una

clula neoplsica, i.e., la tasa de crecimiento se incrementa y pierden la

inhibicin por contacto. In vivo ellos forman tumores cuando son inyectados

en ratones desnudos. Los productos de los oncogenes muestran homologa a

los factores de crecimiento de fibroblastos (FGFs, por sus siglas en ingls) e

incluyen HST y INT-2, los cuales estn amplificados en el cncer gstrico y en

los melanomas, respectivamente.

Esquema simplificado de las etepas en la transduccin y transcripcin de la seal desde la

superficie celular al ncleo. La va intracelular amplifica la seal a travs de una cascada que

involucra una o ms etapas.


Receptores de los Factores de Crecimiento

Muchos oncogenes codifican protenas que forman receptores de Factores de

Crecimiento, con actividad tirosina-quinasa y poseen dominios tirosina-

quinasa que permiten a las clulas derivar los mecanismos de control normal.

Se han identificados ms de 40 diferentes tirosina-quinasas y se pueden

dividir en dos tipos principales, los que atraviesan la membrana de la clula

(receptores de factores de crecimiento tirosina-quinasa) y los que se

encuentran en el citoplasma (no receptores tirosina quinasa). Ejemplos de

tirosina quinasas incluyen c-ERB-B, que codifica el receptor del factor de

crecimiento epidrmico (EGFR) y el oncogn relacionado c-ERB-B2.

Mutaciones en, reordenamientos de, o la amplificacin oncogn del c-ERB-B2,

dan lugar a la activacin independiente de ligando, que se asocia con cncer

de estmago, pncreas y ovario. Las mutaciones en el gen KIT ocurren en el

sndrome hereditario gastrointestinal de tumores del estroma. Estos

oncogenes no son activados por translocacin (como en el linfoma de Burkitt),

sino ms bien por mutaciones puntuales. Cuando mutaciones son germinales

o heredadas, no son letales, ni tampoco son suficientes por s mismos para

causar de la carcinognesis. En el caso del MET (localizado en el cromosoma

7), los tumores de carcinoma papilar de clulas renales son trismicos para el

cromosoma 7 y dos de las tres copias del MET son mutantes. Una relacin de

un mutante por una copia de tipo salvaje de MET no es suficiente para la

carcinognesis, sino una relacin de 2:1.

Factores de transduccin de la sealizacin intracelular.

Se han identificados dos tipos diferentes de factores de transduccin de la

sealizacin intracelular, las protenas con actividad GTPasa y las protenas

citoplasmtica serina-treonina- quinasas.

Proteinas con actividad GTPasa


Las protenas con actividad GTPasa son protenas de membrana intracelular

que se unen GTP a y se transforman en protenas activas y a travs de su

actividad GTPasa intrnseca generan el GDP, el cual inactiva la protena.

Mutaciones en los genes ras dan origen a un aumento o a una actividad

sostenida de la GTPasa, lo que conduce a un crecimiento descontrolado.

Serina-treonina-quinasas citoplasmticas

Una serie de productos gnicos solubles en el citoplasma son reconocidos

como parte de la va de transduccin de seales. El producto oncogn RAF

modula la cascada normal de transduccin de sealizacin. Mutaciones en el

gen pueden resultar en un aumento o a una transmisin continua al ncleo de

las seales que promueven el crecimiento.

Protenas nucleares de Unin al DNA

Los oncogenes FOS, JUN y ERB-A codifican protenas que son factores de

transcripcin especficos que regulan la expresin gnica mediante la

activacin o la supresin de las secuencias cercanas de DNA. La funcin de c-

MYC y los genes relacionados sigue siendo incierta, pero parece estar

relacionada con alteraciones en el control del ciclo celular. Las oncoprotenas

c-MYC y c-MYB estimulan las clulas para que progresen desde la fase G1 a la

fase S del ciclo celular. Su exceso de produccin impide que las clulas entren

en una fase de reposo prolongado, lo que resulta en la proliferacin celular

persistente.

Factores del ciclo celular

Las clulas cancerosas pueden aumentar en nmero al aumentar el

crecimiento y la divisin celular, o acumularse mediante la disminucin de la

muerte celular. La mayora de las clulas in vivo estn en un estado que no se

dividen. Progreso a travs del ciclo celular est regulado en dos puntos, uno

en el G1 cuando una clula se encuentra comprometida en la sntesis de DNA

en la fase S, y otro en el G2 para la divisin celular en la fase M (mitosis), a

travs de los factores conocidos como quinasa-dependiente-de-ciclina.


Anormalidades en la regulacin del ciclo celular a travs de factores de

crecimiento, receptores del factor de crecimiento, GTPasas o protenas

nucleares o la prdida de los factores inhibidores conduce a la activacin de

las quinasas dependientes de ciclinas, como la ciclina D1, que resulta en la

transformacin celular con divisin celular descontrolada. Alternativamente, la

prdida de los factores que conducen a la muerte celular programada normal,

un proceso conocido como apoptosis, puede dar lugar a la acumulacin de

clulas a travs de la supervivencia celular prolongada como un mecanismo

de desarrollo de algunos tumores. La activacin del oncogn BCL-2 a travs

de reordenamientos cromosmicos se asocia con la inhibicin de la apoptosis,

lo que lleva a ciertos tipos de linfoma

Transduccin de la Seal y Facomatosis

La palabra facomatosis se deriva del griego, phakos - spot- y originalmente se

refera a tres enfermedades que inclua lesiones benignas dispersas: la

neurofibromatosis, esclerosis tuberosa y la enfermedad de von Hippel -

Lindau. A esta lista se ha aadido ahora carcinoma nevoide de clulas basales

(sndrome de Gorlin), la enfermedad de Cowden, poliposis adenomatosa

familiar, sndrome de Peutz-Jeghers y la poliposis juvenil. Los genes de todas

estas condiciones son ahora conocidos y normalmente son activos en la

transduccin de seales intracelulares y sus productos proteicos son

supresores de tumor.


Genes Supresores de

Tumores

Oncogenes

Funcin de la Versin

Normal

Regula el crecimiento y

la proliferacin celular,

puede inducir apoptosis

Promueve el crecimiento

y proliferacin

Mutacin (a nivel

celular)

Ambas copias estn

inactivas

Una copia inactiva

Efecto de la Mutacin Prdida de funcin Ganancia de funcin

Mutaciones

Germinales

Muy frecuente Muy poco frecuente

-Aspectos Gen- ¦éticos del C- ¦áncer

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