-Proceso ADME-“A” en ADME

-Modelos de transporte- Factores que afectan la absorción oral

-Permeabilidad-Clasificación Biofarmacéutica

Absorción

SISTEMA LADME

FARMACOS EN FORMA LIBERACIÓN DEL FÁRMACO FÁRMACOS CRISTALINOS DISOLUCIÓN DE DOSIFICACIÓN EXPUESTOS A FLUIDOS EN DE CRISTALES SÓLIDA FORMA DE DOSIFICACIÓN EL TRACTO G.I. (P.EJ. DESINTEGRACIÓN DE TABLETAS) ABSORCIÓN

FÁRMACO DISUELTO FÁRMACO DISUELTO EN EL FLUJO SANGUÍNEO EN FLUÍDOS G.I. ELIMINACIÓN DEL FÁRMACO Y/O SUS METABOLITOS

CINETICA

PASOS LIMITANTES EN LA ABSORCIÓN ORAL DE LOS FÁRMACOS

� 2 procesos en la absorción� Disolución, partículas del fármaco a moléculas de fármaco en el tracto gastrointestinal

� Permeación, moléculas del fármaco que atraviesan la pared intestinal.

� Dependiendo de la magnitud relativa de las velocidades de estos dos procesos uno de ellos puede ser velocidad limitante en la absorción oral total

DISOLUCIÓN, VELOCIDAD LIMITADA DE LA ABSORCIÓN

� Área superficial de las partículas

� Solubilidad acuosa del fármaco

� pH del tracto gastrointestinal

� Extensión del mezclado en el tracto GI

DISOLUCIÓNEcuación de Noyes-Whitney

� dC/dt = k*S*(Cs - Ct)dC/dt, velocidad de disolución de la partícula

sólida

k, constante de velocidad de disolución

S, área superficial de la partícula sólida disuelta

Cs, concentración de saturación del fàrmaco en la capa de difusión, capa saturada

Ct, Concentración del fármaco en el medio de disolución a un tiempo t

� Medio de disolución

Fig 4.2 DescripciFig 4.2 DescripciFig 4.2 DescripciFig 4.2 Descripcióóóón esquemn esquemn esquemn esquemáááática de la disolucitica de la disolucitica de la disolucitica de la disolucióóóón del fn del fn del fn del fáááármacormacormacormaco

Absorción

Capa de difusión

Partícula sólida del fármaco

Medio de disolución

Molécula del fármaco

DISOLUCION

La velocidad de disolución del fármaco se puede aumentar por

� Aumento del àrea superficial de las partículas reduciendo el tamaño de partícula (molienda en molinos o mezclado por chorro (jet milling)).

� Aumento de la solubilidad acuosa del fàrmaco (elevando la temperatura, cambio de pH en caso de fàrmacos ionizables)

� Aumento de la constante de velocidad de disolución (agitando el medio, disminuyendo la viscocidad del medio).

PERMEACION DE LA MEMBRANA, VELOCIDAD LIMITANTE DE ABSORCIÓN.� Proceso de disolución rápido

� Velocidad de absorción del fármaco depende de la habilidad para transportarse a través de la membrana intestinal� Compuestos muy solubles en agua, la membrana es un paso crítico en la absorción debido a su habilidad limitada a la partición en las dos capas de las membranas de enterocitos.

Absorción

Penetración de membranaDisolución

Corriente sanguínea hacia el hígado

Vaso sanguíneo

mesentérico

EnterocytosMoléculas del fármaco solubilizadas en el fluido

GI (solución)

Partículas sólidas del fármaco (suspoensión)

Figura 4.1 Pasos limitantes potenciales en el proceso de absorciFigura 4.1 Pasos limitantes potenciales en el proceso de absorciFigura 4.1 Pasos limitantes potenciales en el proceso de absorciFigura 4.1 Pasos limitantes potenciales en el proceso de absorcióóóón del fn del fn del fn del fáááármacormacormacormaco

Tracto gastrointestinal

Modelo de membrana plasmática, proteínas, carbohidratos y lípidos

Vellosidades de la membrana

Tipos de transporte a través de la membrana

� Difusión pasiva, es el proceso principal de la mayoría de los fármacos. Las moléculas difunden en base a la Ley de Fick, de difusión:

dQ/dt = DAK/h (Cgi-Cp)D, coef de difusiónK, coef. De partición lípido/agua (nos da idea de la permeación del fármaco)

A, área superficial de la membranah, espesor de la membrana

Las moléculas difunden de una región de alta conc. A una mas baja

Los fármacos solubles en lípidos difundirán mejor y tendrán una K mayor.

P = DAK/h, coef. De permeabilidad

Difusión

Tipos de transporte

� Transporte activo, es un proceso donde el fármaco se mueve contra un gradiente de concentración (o sea de una región de baja conc. A una de alta conc). Por ello es un sistema que consume energía.

� Ej, 5-Fluorouracilo.

� Requiere de un acarreador que se une al fármaco para formar un complejo que ayuda al fármaco a pasar la membrana

Velocidad de absorción� Un fármaco por difusión pasiva, la velocidad de absorción aumenta en una relación lineal a la conc. Del fármaco. (A)

� Por transporte activo, la velocidad de absorción aumenta con la conc. Del fármaco hasta que las moléculas del acarreador se saturan y a altas conc. La velocidad permanece constante. (B)

Tipos de transporte

� Transporte por poros Son el proceso de moléculas muy pequeñas (agua, urea y azucares), atraviesan las células de las membranas por los poros

� Difusión facilitada, es un tipo de transporte activo, pero va de alta conc. A baja conc. Por eso no necesita energía . Pero si se satura ya que utiliza un acarreador para difundir a través de la membrana.

Tipos de transporte� Transporte intestinal mediado por transportadores, Existen muchos transportadores en el borde de cepillo intestinal (Ej, p-glicoproteína), La P-gp, ayuda a muchos fármacos a pasarv del lumen a la sangre. Ej. Fármacos citotoxicos.

Fig.4.14 Varios mecanismos de transporte de membrana en enterocyFig.4.14 Varios mecanismos de transporte de membrana en enterocyFig.4.14 Varios mecanismos de transporte de membrana en enterocyFig.4.14 Varios mecanismos de transporte de membrana en enterocytostostostos

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� FACTORES FISIOLÓGICOS

� Motilidad gàstrica y tiempo de residencia� Area: Estómago< intestino delgado� Tiempo de residencia gástrica y formas de dosificación van de la mano� Si el fármaco se da en el estado de ayuno, el tiempo de residencia gástrica de formas de dosificación solidas no-desintegrantes dependerá de la frecuencia de la actividad de la fase III (contracciones de gran amplitud y frecuencia)

� Si el fármaco se da con alimento, dependerá del tiempo de restauración de la actividad de la fase III.

Fig. 4.3 Vellos intestinales y cFig. 4.3 Vellos intestinales y cFig. 4.3 Vellos intestinales y cFig. 4.3 Vellos intestinales y céééélulas epitelialeslulas epitelialeslulas epitelialeslulas epiteliales

Lumen de intestino

Membrana vasolateral

Enterocyto (células epiteliales)

Lumen (sección mucosal)

Moléculas de fármaco en fluido GI

Microvello

Membrana borde de cepillo

Vaso sanguíneo mesentérico

Unión Hermética

Sangre (sección serosal)

Folículo

Nervios, vasos sanguíneos, vasos linfáticos, fibras

musculares

Vellos

Fig 4.6 DescripciFig 4.6 DescripciFig 4.6 DescripciFig 4.6 Descripcióóóón esquemn esquemn esquemn esquemáááática de las relaciones entre nuevas moltica de las relaciones entre nuevas moltica de las relaciones entre nuevas moltica de las relaciones entre nuevas molééééculas de fculas de fculas de fculas de fáááármaco absorbidasrmaco absorbidasrmaco absorbidasrmaco absorbidas

Flujo sanguíneo

Circulación Sistémica

Vena Portal

Intestino

Arteria mesentércia

Circulación Sistémica

Absorción del fármaco

Hígado

Vena mesentérica

Factores limitantes de la absorción oral� Motilidad gástrica

� Fase I, II, III, actividad de la motilidad

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� pH en el tracto gastrointestinal

� estómago, pH 1 a 3� intestino pH 5 a 8.Para fármacos ácidos o básicos, las formas no ionizadas de los fármacos (lipofilicos) son mejor absorbidos.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Área superficial intestinal y tiempo de tránsito.

� Sitio ideal para la absorción oral de los fármacos, por su gran área superficial

� El colón es más viscoso (baja permeabilidad) y tiene un tiempo de tránsito mas grande que el intestino

� Algunas áreas presentan el proceso de secreción, otras el de absorción y otras presentan los dos procesos

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Comida

� Estimula la secreción GI incluyendo hormonas y sales biliares, que junto con el pH bajo, retarda el vaciamiento del estómago y disminuye el tiempo de tránsito.

� El volumen del fluído y la cantidad de grasa en la comida, son factores esenciales que afectan la absorción. Ej, el fluido ingerido con el alimento puede aumentar hasta 1.5 L el volumen gástrico en humanos.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Comida

� La grasa ocasiona aumento en la secreción de las sales biliares, lo que ayuda a la absorción de los fármacos lipofílicos.

� Las proteínas aumentan el flujo sanguíneo hepático y esplánico.

� Las grasas solo aumentan el flujo sanguíneo hepático.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Microflora intestinal

� Existen alrededor de 400 diferentes miroorganismos en el tracto GI.

� Algunos de estos microorganismos metabolizan una variedad de fármacos que pueden reducir la cantidad disponible para la absorción.

� Reacciones metabolicas:Hidrólisis de esteres y amidas, reducción de uniones dobles, y grupos diazo y nitro, dehidroxilación, dealquilación, deaminación, acetilación y esterificación.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Humectación de las partículas del fármaco por el fluído intestinal y jugo intestinal

� Circulación sanguínea en el sitio de absorción

� Transportadores activos

� Estados de enfermedad

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Factores fisicoquímicos de los fármacos

� Hidrofilicidad y lipofilicidad, en general valores de log D7.4 entre -0.5 y 2 se consideran óptimos para la absorción oral

� Ionizabilidad y carga. La forma sin ionizar es la que mejor se absorbe, la ionizabilidad de los fármacos está influenciada por el pKa y el pH del tracto.

� Estabilidad química, la hidrólisis se presentan para especies de amidas o esteres al pH ácido o alcalino en el tracto GI.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL

� Tamaño de partículas en suspensión, la reducción del tamaño de partícula aumenta la velocidad de disolución y aumenta su área superficial.

� Polimorfismo de formas cristalinas, existen muchas formas cristalinas de un fármaco, cada una tiene niveles de energía y propiedades fisicoquímicas diferentes, ej, punto de ebullición, densidad, solubilidad, densidad e índice de refracción. La forma metastable (amorfa) tiene mayor solubilidad cinética que la cristalina.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL

� Tamaño molecular, los caminos de la absorción se ven afectados por el tamaño del fármaco. Moléculas muy solubles en agua y pequeñas (PM abajo de 200) su transporte es paracelular via uniones herméticas. Moléculas con PM mas alto el transporte serátranscelular (difusión pasiva o transporte activo).

� Complejación, la velocidad y extensión de la absorción oral de muchos fármacos se ve afectada si forman complejos insolubles en agua. Ej, derivados de tetraciclina y cefdinir, cefalosporinas orales, que forman con iones metálicos polivalentes Ca+2, Mg+2, Fe+3, Al+3, que están generalmente presentes en la comida.

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Efectos del pH y el pKa del fármaco en la absorción (Teoría pH-Partición).� Proceso de partición de un fármaco entre el agua y lípidos a diferentes pH.

� Lo afectan 3 factores: constante de disociación, lipofilicidad y el pH en el sitio de absorción.

� Para un compuesto acídico (HA):pKa = pH + log (HA/A-), HA, A-, conc molar- Para un compuesto basico (B):pKa = pH + log (BH+/B), BH+ , B conc molar

PERMEABILIDADNos dice cuantas moléculas del fàrmaco estàn pasando a través de las membranas.

� Tres factores importantes gobiernan la permeabilidad de los compuestos, - lipofilicidad� tamaño molecular y� carga

Grado de ionización

� Muchos fármacos tienen sustituyentes lipofílicos e hidrofílicos, y esto va a influir en la velocidad de absorción.

� Las especies ionizadas contienen carga y serán más solubles en agua que las no ionizadas que serán mas solubles en lípidos.

� Ecuación de Henderson-Hasselback:

� Para ácidos débiles

Relación = sal/ácido =

(A-)/(HA) = 10(pH-pKa)

- Para bases débiles

Relación = base/sal = (RNH2)/(RNH3

+) = 10 (pH-pKa)

Grado de ionización

Grado de ionización

Tab.4.1 RelaciTab.4.1 RelaciTab.4.1 RelaciTab.4.1 Relacióóóón de formas ionizada y no ionizadas de un n de formas ionizada y no ionizadas de un n de formas ionizada y no ionizadas de un n de formas ionizada y no ionizadas de un áááácidocidocidocido

Tab.4.2 Tabla de valores de las especies estructurales comunesTab.4.2 Tabla de valores de las especies estructurales comunesTab.4.2 Tabla de valores de las especies estructurales comunesTab.4.2 Tabla de valores de las especies estructurales comunes

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Partición y coeficientes de distribución.

� Las características lipofílicas de un fármaco son los factores mas importantes que gobiernan la extensión de unión a proteínas, metabolismo y absorción.

� (Compuesto (Sin ionizar)fase ac (Sin ionizar)fase

org

ionizado)fase ac A B

A, Equilibrio de disociación

B, Equilibrio de partición

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� Considerando un ácido orgánico HA y su partición en dos fases, orgánica y acuosa a cierto pH:(A-)fase ac (HA)fase ac (HA)fase org

Coeficiente de partición P = (HA)fase org / (HA)fase acEquilibrio del compuesto sin ionizar entre las fases, es pH independienteCoeficiente de distribución D = (HA)fase org/ (HA)faseac+(A)fase acEl grado de ionización en la fase acuosa se afecta por el pH y el pKa del compuesto, es pH-dependiente

FACTORES QUE AFECTAN LA ABSORCIÓN ORAL� log D aprox = log P - Delta(pKa - pH)

a) clog P y Mlog P, Estimados de log P de un compuesto calculados por los métodos desarrollados por Chemistry Department Pomona College, CA, y por Moriguchi (1992) respectivamente.

b) log D y absorción oral, en general log D7.4, valores entre -0.5 y 2 son compuestos óptimos para absorción oral. El log D7.4 es el coeficiente de distribución octanol/buffer acuoso de un compuesto a pH 7.4, sin corrección por el grado de ionización.Abajo de -0.5 y arriba de 2 tienden a tener pobre absorción, a causa de la permeación limitada de la membrana (baja lipofilicidad) o a la solubilidad acuosa pobre (baja hidrofilicidad) respectivamente.

Clasificación biofarmacéutica

-Efecto de comida

-Doble pico

-Estados de enfermedad

Absorción

Efecto de comida

� No es predecible� Normalmente se tienen aminoácidos, ácidos grasos y nutrientes que afectan el pH y la solubilidad del fármaco

� Ejemplos: Ampicilina y tetraciclina disminuye su absorción con la comida. Griseofulvina aumenta su absorción, con alto contenido de grasa.

� Generalmente, la biodisponibilidad de los fármacos es mejor en pacientes en ayuno y con un gran volumen de agua.

� Para fármacos irritantes de la mucosa gástrica, eritromicina, sales de fierro, aspirina, agentes no esteroidales, se administran con comida, se reduce su absorción pero la extensión es la misma.

Efecto de comida: griseofulvina, 1 g dosis oral

Influencia del volumen de agua

Influencia de la comida en teofilina, la zona sombreada presenta toxicidad por la comida

Fenómeno de doble pico� Algunos fármacos, ranitidina, cimetidina, dipiridamol, presentan después de una adminisytración oral, dobles picos en la curva de conc, sanguínea. Normalmente se presenta en pacientes en ayuno y se atribuye a la variabilidad del vaciamiento gástrico, motilidad intestinal, recirculación enterohepática o presencia de comida

� Ejemplo: Curva sanguínea de dipiridamol, A. Después de una tableta intacta de 25 mg. B. Tableta en trozos y C. Tableta intacta, 2 h antes del lunch.

Fenómeno doble pico

Efecto de enfermedad

� Puede causar cambios en: � Flujo sanguíneo intestinal� Motilidad� Tiempo de vaciamiento estomacal

� pH que puede afectar la solubilidad

� pH intestinal� Permeabilidad de la pared gástrica

� Secreción biliar� Secreción de enzimas digestivas� Alteración de la flora normal

� Enfermedad de Parkinson, tienen dificultad para pasar la tableta y se disminuye la motilidad gástrica.

� Pacientes con agentes antidepresivos y psicóticos, tienen efectos anticolinérgicos y reducen motilidad gástrica y algunos presentan obstrucción intestinal

Efecto de enfermedad� Enfermedad de Crohn. Enfermedad inflamatoria del intestino delgado y colon. Se adelgaza la pared intestinal en algunas partes y aumentan las bacterias anaeróbicas. Absorción impredecible y discontínua. Ej., propanolol en esta enfermedad aumenta su absorción.