0 8 ZComplementaria - Sintesis y Degradacion de Nucleotidos (1)
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Síntesis y degradación de nucleótidos purínicos y
pirimidínicos.
GeneralidadesLos ribonucleósidos, desoxirribonucleósidos, y los derivados de los mismos, unidos al ácido fosfórico, son los nucleótidos, compuestos esenciales en la célula.
Sin ellos no existirían ADN, ARN ni tampoco la síntesis proteica.
Los nucleótidos por si solos, son componentes de muchas vías metabólicas, en las que sirven como coenzimas
Las bases púricas y pirimidínicas, pueden reusarse o sintetizarse de novo.
Estructura de un nucleótido...
Los nucleótidos están formados por una base nitrogenada, una pentosa y uno, dos o tres grupos fosfato.La base nitrogenada puede ser púrica o pirimidínica.
Nucleótido
Ac.fosfórico Nucleósido
Base nitrogenada Pentosa
Purina Pirimidina
Las purinas y pirimidinas
Tanto el ADN como el ARN contienen las mismas purinas: Adenina(A) y Guanina(G)
Tanto el ADN como el ARN contienen la pirimidina Citosina(C) pero difieren en la otra pirimidina.
El ADN contiene Timina (T) y el ARN Uracilo(U)
Purinas...
N
N
N
N
H
NH2
Adenina(A)
HN
N
N
N
HNH2
O
Guanina(G)
Pirimidinas......
CH3HN
O
ON
H
N
O N
H
NH2
HN
O
O N
HTimina(T) Citosina(C) Uracilo(U)
Los nucleósidos...
La unión de una base nitrogenada y un azúcar (pentosa), genera un nucleósido.
Los nucleósidos de las bases A,G,T,C y U son: adenosina, guanosina, timidina, citidina y uridina.
El azúcar puede ser ribosa (ribonucleósido) y 2-desoxirribosa (desoxirribonucleósido)
OH OH
OHOH2C
OH
OHOH2C
OH H
OH
Ribosa
Desoxirribosa
Los nucleótidos...
Los nucleótidos son ésteres mono, di y trifosfóricos de los nucleósidos.
El nucleósido adenosina, se une al ácido fosfórico para formar:
Nucleósido monofosfato: AMP
Nucleósido difosfato: ADP
Nucleósido trifosfato: ATP
OOH2C
OH
-P P P~~
Base
Nucleósido monofosfato
Nucleósido difosfato
Nucleósido trifosfato
Síntesis de nucleótidos de las purinas
El proceso genera AMP y GMP.
Los diversos carbonos del nucleo purina derivan de distintos aminoácidos, del CO2 y del tetrahidrofolato.
El proceso tiene tres etapas:
Síntesis de fosforribosil amina
Síntesis de inosina monofosfato (IMP).
Síntesis de AMP y GMP
aspartatoC
C
C C
C
N
NN
N
CO2
Formil
tetrahidrofolatoGlutamina
Glicina
Síntesis de 5´fosforribosil aminaA partir de la ribosa 5´fosfato.
Mediante la actividad de la fosforribosil pirofosfato sintasa en presencia de ATP y de Mg.
Se activa por el Fosfato inorgánico y se inactiva por la presencia de nucleósidos purínicos.
En la segunda etapa la 5 fosforribosil pirofosfato, en presencia de la fosforribosil pirofosfato glutamil amidotransferasa, de glutamina agua y magnesio se transforma en fosforribosil amina
O
OH
POH2C
ATP AMP
Mg
PRPP sintasa O
O~P~P
POH2C
Ribosa 5 fosfato Fosforribosil
1-pirofosfato
(PRPP)
OPOH2CNH2
Glutamina
+ H2O
Glutamato
+PPi
Mg
Amidotransferasa
Foforribosil
amina
Síntesis de Inosina Monofosfato
Las siguientes nueve etapas para formar IMP requieren de cuatro moléculas de ATP y la presencia de los donantes de N y C correspondientes.
1. Sintetasa + Glicina + ATP
2. Formil transferasa + Formil tetrahidrofolato
3. Sintetasa + Glutamina + ATP + H2O
4. Sintetasa + ATP
5. Carboxilasa + CO2
6. Sintetasa + Aspartato + ATP
7. Adenilo succinato liasa + H2O
8. Formiltransferasa + Formil tetrahidrofolato
9. Ciclohidrolasa
Síntesis de IMP (I)
Glicina
+ ATPADP
Formil tetra
hidrofolatoTetrahidrofolato
Glutamina+
ATP+H2O
Glutamato+
ADP+Pi
OPOH2C NH
O=C
CH2-NHCHO
OPOH2C NH
HN=C
CH2-NH
CHO
OPOH2C NH
O=C
CH2-NH2OPOH2C NH2
POH2C NH2N
N
0
5fosforribosil
amina 5fosforribosil
glicinamida5fosforribosil
formilglicinamida
5fosforribosil
formilglicinamidina
5fosforribosil
5aminoimidazol
Sintetasa Formil transferasa
Sintetasa
Sintetasa
Síntesis de IMP (II)
CO2
OPOH2C NH2N
N
HOOC
OPOH2C NH2N
N
5fosforribosil
5aminoimidazol5fosforribosil
Aminoimidazol
carboxilato
NH2N
N
Ribosa 5fosfato
HC-NH-C
COOH
CH2
HOOC
ATP
Aspartato
Fosforribosil
Succinocarboxamida
aminoimidazol
H2O
Fumarato
NH2N
N
Ribosa 5fosfato
NH2-CO
Fosforribosil
Carboxamida
aminoimidazol
NHC-NH
N
Ribosa 5fosfato
CO
H2N
O
Formiltetra
hidrofolato
Fosforribosil
Carboxamida
formamidoimidazol
Ciclohidrolasa
NN
N
Ribosa 5fosfato
CO
HN
Inosina 5 monofosfato
(IMP)
Formil transferasa
Síntesis de AMP y GMP
NN
N
Ribosa 5fosfato
CO
HN
NAD + H2O
IMP dehidrogenasa
Xantosina
monofosfato
NN
N
Ribosa 5fosfato
CO
HN
OC
Guanosina
Monofosfato
(GMP)
NN
N
Ribosa 5fosfato
CO
HN
NH2
NN
N
Ribosa 5fosfato
NH
HN
HOOC-CH2-CH-COOH
Glutamina sintetasa
Sintetasa
GTP+Aspartico
Adenil
succinato
Adenil
succinasa
NN
N
Ribosa 5fosfato
NH2
HN
Adenosina
Monofosfato
(AMP)
IMP
Glutamina + ATP
Transformación de nucleótidos monofosfato en di y tri fosfato
Los nucleósidos di fosfato son sintetizados a partir de los monofosfato mediante nucleósido monofosfato quinasas. Igual si se trata de ribo o desoxirribo nucleósidos. El ATP es la fuente de fosfato
Los nucleósidos tri fosfato se forman a partir de los di fosfato mediante una nucleósido di fosfato quinasa y ATP.
ADPGDPATPGMP
ADPATPAMP
2Adenilato quinasa
Guanilato quinasa
ADPCTPATPCDP
ADPGTPATPGDP
Nucleósido difosfato
quinasa
Catabolismo de Purinas
Los seres humanos convierten la adenosina y guanosina en ácido úrico.La adenosina desaminasa convierte primero la adenosina en inosina.En mamíferos que no son los primates superiores, la uricasa convierte el ácido úrico en alantoína (hidrosoluble). Los seres humanos carecen de uricasa el producto final es el ácido úrico.
AMP
H2O Pi
Adenosina
H2O NH3
Inosina
Adenosina
deaminasa
Purina nucleósido
fosforilasa
Pi
Ribosa 1-
fosfatoHipoxantina
O2+H2O
H2O2
Xantina
Xantino oxidasa
Ácido Urico
Xantino oxidasa
O2+H2O
H2O2
Guanina
Guanosina
Aminohidrolasa
NH3H2O
Purina nucleósido
fosforilasa
Pi
Ribosa 1-fosfato
GMP
5 nucleotidasa
Trastornos del metabolismo de Purinas
Gota: hiperuricemia → artritis aguda por depósito de cristales de ácido úrico.
Primaria: mayor producción de ác.úrico, o Secundaria: cáncer, insuficiencia renal.↑ de actividad de PRPP sintetasa ↑ PRPP y se acelera la síntesis de purina de novo. ↓ Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa sobreproducción de nucleótidos de purina → hiperuricemia con gota → síntomas neurológicos: Síndrome de Lesch-Nyhan.
Trastornos del metabolismo de Purinas
Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (Enfermedad de Von Gierke) → ↑ G-6-P y favorece la vía de las pentosas fosfato ↑ ribosa-5-fosfato → PRPP producción excesiva de purina e hiperuricemia.
Hipouricemia: deficiencia de xantina oxidasa (genético) hipouricemia y exccreción aumentada de hipoxantina y xantina.Deficiencia en adenosina deaminasa: inmunodeficiencia; células T y B escasas y disfuncionales.Deficiencia en purina nucleósido fosforilasa: daño en la función de las células T. Menor formación de ác. úrico
Síntesis de nucleótidos de las pirimidinas
A diferencia de los nucleótidos de las purinas, donde las bases se sintetizan ya unidas a la pentosa, en el caso de las pirimidinas primero se sintetizan las bases y luego se unen a la pentosa.
Las fuentes de carbono y nitrógeno de las pirimidinas son la glutamina, el CO2 y el ácido aspártico.
El paso inicial es la síntesis de carbamil fosfato.
Síntesis de carbamil fosfato
La glutamina y el CO2 en presencia de la carbamil fosfato sintetasa II y dos moléculas de ATP produce carbamil fosfato. Esta enzima no requiere biotina como otras carboxilantes.El proceso es semejante al que da inicio a la síntesis de urea, catalizado por la carbamil fosfato sintetasa I .La síntesis de urea se produce en la mitocondria y de las pirimidinas en el citosol. La fuente de nitrógeno en el primer caso es el amonio mientras que en el segundo es la glutamina.
2322 min2 POOCONHaGlutaCOATP
Carbamil fosfato
Carbamil fosfato sintetasa II
Síntesis de Uridina 5´monofosfato
NH2
C=O
O
PO32-
Aspartato
transcarbamilasa
aspartato Pi
C
OOH
H2N
O=C
N
H
CHCOOH
CH2
Carbamil
fosfato
Carbamil
aspartato
H2O
Dihidroorotasa C
O
HN
O=C
N
H
CHCOOH
CH2
Dihidroorotato
Deshidrogenasa
NAD
NADH+H
C
O
HN
O=C
N
H
CCOOH
CH
Orotato
C
O
HN
O=CN
CCOOH
CH
Ribosa 5 fosfato
Orotidina 5´monofosfato
PRPPPPi
C
O
HN
O=CN
C
CH
Ribosa 5´fosfato
Uridina 5´monofosfato
CO2
Síntesis de CTP La Citidina trifosfato se forma a partir de la Uridina trifosfato, por aminación de esta última por la enzima CTP sintetasa y como donante de nitrógeno la glutamina.
Degradación de Nucleótidos Pirimidínicos Los anillos se abren y generan estructuras como B alanina y B aminoisobutírico, precursores de acetil CoA
UTP CTP
Glutamina Glutamato
ATP ADP+Pi
Conversión de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos
La síntesis de purinas y pirimidinas genera ribonucleó-tidos, pero se necesitan desoxiribonucleótidos para la síntesis de ADN.
Ribonucleósido difosfato Desoxirribonucleósido difosfato
Ribonucleótido reductasa
Tiorredoxina(reducida) Tiorredoxina(oxidada)
Tiorredoxin reductasa
NADPH+HNADP
Digestión y aprovechamiento de ácidos nucleicos en el intestino
Ribonucleasas y desoxi-rribonucleasas del jugo pancreático hidrolizan ARN y ADN.Los oligonucleótidos son hidrolizados por las fosfo-diesterasas pancreáticasNucleotidasas y nucleosi-dasas liberan purinas y pi-rimidinas que son degrada-das en la célula intestinal y excretadas por la orina, como en el caso del ác. úrico.
Mononucleótidos
ADN+ARN
Desnaturalización
por pH ácido
Ácidos nucleicos
desnaturalizados
oligonucleótidos
Nucleasas
Nucleósidos
Fosfodiesterasas
Nucleotidasas
Ácido
Úrico
Orina
Bases
nitrogenadas
Nucleosidasas