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RESPUESTA INMUNE AL VIH DRA. LYDIA GUADALUPE RIVERA MORALES

M.C.P. LAURA PAOLA SALAS VILLAR LABORATORIO DE INMUNOLOGA Y VIROLOGA

FACULTAD DE CIENCIAS BIOLGICAS, UANL

El Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) se identific por primera vez en 1981 en un grupo de jvenes con neumona por Pneumocystis carinii y Sarcoma de Kaposi simultneamente en San Francisco California y en la cd de Nueva York, EUA. En 1983 fue identificado el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) como el agente causal del SIDA y al ao siguiente se caracteriz al virus as como las clulas que infecta y las mltiples consecuencias de la infeccin.

El curso de la infeccin por el VIH, se caracteriza por un prolongado perodo de tiempo entre la infeccin inicial y el desarrollo de los sntomas propios de la enfermedad. El VIH tiene como clulas diana a las clulas que expresan el receptor CD4: como los linfocitos T, monocitos, macrfagos, clulas B, Clulas Natural Killer (NK), clulas dendrticas (foliculares, langerhans), celulas endoteliales y clulas de microglia. Como vemos, la infeccin por VIH afecta en forma predominante al sistema inmunitario, una de las caractersticas inmunitarias dominantes de la infeccin por el VIH es la reduccin progresiva de la subpoblacin de clulas CD4+ . Estas, tienen una misin esencial en la regulacin de la respuesta inmunitaria: producen grandes cantidades de citocinas como IL2, IL4, IL5, IFN gamma, factores quimiotcticos para macrfagos y factores de crecimiento hematopoytico. Por lo tanto, la prdida de esta clula maestra tiene un efecto de onda sobre prcticamente todas las dems clulas del sistema inmunitario ( ver figura )

Figura . Efectos de la prdida de clulas T CD4+ secundaria a la infeccin por el VIHTomado tesis:Paola J.Garca Jacobo

Figura . Efectos de la prdida de clulas T CD4+ secundaria a la infeccin por el VIHTomado tesis:Paola J.Garca Jacobo

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Adems de utilizar el receptor CD4, el VIH utiliza ciertos correceptores para infectar a las clulas, estos son los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4. Despus de la unin a eptopos especficos gp120 (regin V1) y a las molculas CD4 en la superficie de las clulas, ocurren cambios conformacionales en la gp 120 del VIH que permiten la unin a los receptores CCR5 o CXCR4. Esto expone el dominio de fusin en gp41, lo cual permite que el VIH se fusione a la membrana plasmtica de la clula del husped e infecte a dicha clula.

La cualidad de utilizar a CCR5 o CXCR4 como correceptor de forma diferencial, se define como tropismo celular, caracterstica importante en la inmunopatognesis del Virus de la Inmunodeficiencia Humana ya que se refiere a una atraccin preferencial de alta especificidad entre el virus y la clula diana. El tipo de tropismo se fundamenta en el tipo de cepa de VIH que es capaz de unirse a la clula diana correspondiente ya sean macrfagos o Linfocitos T CD4+. La glicoprotena gp120 de la envoltura del VIH va a unirse especficamente a CCR5 o CXCR4 definiendo as su tropismo y su patognesis.

Se ha demostrado que los denominados virus T-trpicos infectan preferentemente a linfocitos T (correceptor CXCR4) mientras que los virus M-trpicos (correceptor CCR5) infectan preferentemente a macrfagos. El tercer tipo de virus que tienen la habilidad de infectar tanto a macrfagos como a linfocitos T CD4+, se denominan dual-trpicos (CCR5/CXCR4). La actual nomenclatura para designar al VIH T-trpico es virus X4 y para los virus M-Trpicos es virus R5, en el caso del VIH dual trpico es virus R5X4 (ver figura) Se ha observado, que los virus R5 estn involucrados en la mayora de los casos de infeccin por transmisin sexual, mientras que los virus X4 predominan por lo general en estadios posteriores de la infeccin y pueden estar asociados a la rpida progresin a SIDA y muerte.

gp120

b) VIH-1 T-trpico

THCD4+

CXCR4

Linfocito T Cooperador

M

CCR5

Macrfago/MonocitoCD4+

gp120

a) VIH-1 M-trpico

c) VIH-1 Dual Trpico

gp120Mo/TH

CCR5

CXCR4

CD4+

T

Figura . Tropismos del VIH. a) Los virus M-trpicos o R5 utilizan el co-receptor CCR5. b) Los virus denominados T-trpicos o X4 utilizan el co-receptor CXCR4 presente en los Linfocitos T c) Los virus dual-trpicos utilizan ambos co-receptores (R5X4). Tomado tesis:Antonio Ramrez Pineda

gp120

b) VIH-1 T-trpico

THCD4+

CXCR4

Linfocito T Cooperador

M

CCR5

Macrfago/MonocitoCD4+

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a) VIH-1 M-trpico

c) VIH-1 Dual Trpico

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CD4+

Tgp120

b) VIH-1 T-trpico

THCD4+

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Linfocito T Cooperador

M

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Macrfago/MonocitoCD4+

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a) VIH-1 M-trpico

c) VIH-1 Dual Trpico

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CXCR4

CD4+

gp120

b) VIH-1 T-trpico

THCD4+

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Linfocito T Cooperador

gp120

b) VIH-1 T-trpico

gp120gp120

b) VIH-1 T-trpico

THCD4+

CXCR4

Linfocito T Cooperador

THCD4+

CXCR4

CD4+

CXCR4

Linfocito T Cooperador

M

CCR5

Macrfago/MonocitoCD4+

gp120

a) VIH-1 M-trpico

M

CCR5

Macrfago/MonocitoCD4+

MM

CCR5

Macrfago/MonocitoCD4+

gp120

a) VIH-1 M-trpico

gp120

a) VIH-1 M-trpico

c) VIH-1 Dual Trpico

gp120Mo/TH

CCR5

CXCR4

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c) VIH-1 Dual Trpico

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c) VIH-1 Dual Trpico

gp120gp120Mo/TH

CCR5

CXCR4

CD4+

Mo/THMo/TH

CCR5

CXCR4

CD4+

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Figura . Tropismos del VIH. a) Los virus M-trpicos o R5 utilizan el co-receptor CCR5. b) Los virus denominados T-trpicos o X4 utilizan el co-receptor CXCR4 presente en los Linfocitos T c) Los virus dual-trpicos utilizan ambos co-receptores (R5X4). Tomado tesis:Antonio Ramrez Pineda

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Cepas de VIH-1 M-tropic predominan en la etapa primaria de la infeccin, estas cepas son las responsables de la infeccin inicial an cuando la pareja que lo haya transmitido hospede ambas cepas M-tropic o T-tropic. La resistencia aparente a la infeccin conferida por el defecto homocigoto en el gene CCR5 fuertemente sugiere que la entrada inicial de las cepas M-tropic en las clulas blanco es importante para el establecimiento de la infeccin por el VIH.

Desde el momento de la infeccin, cada da se producen grandes nmero de viriones, con recambio rpido de los viriones de VIH (vida media aproximada de 6 horas) as como de las clulas T infectadas (vida media menor de 1.5 das). Aunque las concentraciones de RNA de VIH en plasma pueden ser bajas durante la latencia clnica, algunos datos sugieren que en los tejidos se producen cantidades considerables del virus, en particular en ganglios linfticos. Los Linfocitos T activados expresan CD4 y que se han infectado con VIH son los causantes de la presencia de casi el 99% del RNA de VIH en el plasma (carga viral).

Despus de la infeccin por VIH , un individuo puede permanecer asintomtico o desarrollar enfermedad aguda similar a la mononucleosis infecciosa; este sndrome puede ocurrir 2 a 6 semanas despus de la infeccin, con perodos que pueden variar de 5 das a 3 meses. Los sintomas predominantes son fiebre, cefalea, malestar general y exantema. Puede incluir faringitis, linfadenopata generalizada, exantema macular o urticaria en cara, tronco y extremidades, hepatoespelenomegalia; la infeccin aguda por VIH tambin se ha identificado con trastornos neurolgicos, entre ellos meningitis, encefalitis, miopata y neuropata perifrica.

Una variedad de mecanismos virolgicos e inmunolgicos contribuyen al deterioro progresivo de la funcin inmune y a la progresin de la enfermedad hasta el SIDA propiamente dicho. Estos mecanismos pueden variar de acuerdo a las diferentes fases de la infeccin. Entre los mecanismos patognicos estn: a) la falta de eliminacin del VIH despus de una infeccin primaria, b) una replicacin persistente en rganos linfoides, c) activacin inmune inapropiada y agotamiento progresivo de la respuesta inmune y d) destruccin del tejido linfoide, el cul resulta en severo dao de la capacidad para mantener a travs del tiempo una respuesta inmune especfica efectiva contra el VIH .

Bibliografa

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2. Pantaleo G, Graziosi C, and Fauci AS: The Immunopathogenesis of human immunodeficiency virus infection. N Eng J Med 1993;328:327.

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6. Ramos Jimnez, J. 2008. Infectologa Clnica. . Editorial el Manuel Moderno. P 277-283 7. Parslow,T. Y cols. 2002. Inmunologa bsica y clnica. Editorial el Manuel Moderno. P

751-767.