05FIPEC2015 [Modo de compatibilidad] · •Reducción modesta de la presión arterial, renina y...
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Tratamiento del paciente de riesgo: En que
debemos fijarnos ?
La visión del nefrólogo:
Inhibidores de SGLT2: De la seguridad a laInhibidores de SGLT2: De la seguridad a la
protección renal
Dr Aleix CasesServicio de NefrologíaServicio de Nefrología
Hospital ClínicUniversitat de BarcelonaUniversitat de Barcelona
LOS iSGLT2 PRODUCEN UN MODERADO EFECTO DIURÉTICO
● Mecanismos fisiológicos del efecto diurético:• Diuresis osmótica (glucosuria)• Diuresis osmótica (glucosuria)• Posible efecto natriurético por la inhibición del SGLT2
●Consecuencias:•Reducción modesta de la presión arterial, renina y aldosterona.•Leve en el hematocrito y del volumen plasmático.
I t d l l d i b d i t DM2● Incrementos del volumen de orina observados en pacientes con DM2 tratados● Dapaglifozina 10 mg: 375 ml/día.● Canaglifozina 100-300 mg: < 400-500 ml/día● Empaglifozina 10-25 mg: ND
El t d l l d i i li l ió
Lambers HJ Diabetes Obes Metab 2013; (9):853 62
● El aumento del volumen de orina se asocia a una ligera elevación transitoria de la natriuresis
Lambers HJ. Diabetes Obes Metab. 2013; (9):853-62List JF. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 120), S20–S27Gilbert RE. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):693-700
DAPAGLIFLOZINA: BAJA INCIDENCIA DE EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON DEPLECIÓN DE VOLUMEN
Solo el 1,1% de los pacientes en los ensayos clínicos de dapagliflozina Datos de 13 ESTUDIOS
presentaron EAs relacionados con depleción de volumen, la mayoría leves fase 2b/324 semanas
Sin aparición de hipotensión ortostática (0,1%)
Mayor riesgo:• Edad avanzada: pacientes >65
años, >75 años• Tratamiento antihipertensivo:
diuréticos, diuréticos de asa o IECA/ARA
• Función renal: FGe>30-<60 ml/min/1,73 m2
Baja incidencia de EA relacionados
f d
con la diuresis:• Poliuria: 0,9% vs. 0,2% con
placebo• Poliaquiuria: 2,1% vs. 0,7%
EA: efectos adversosJohnsson K, et al. ADA 2014 San Francisco: 1031-P.
con placebo
DAPAGLIFLOZINA NO AFECTA LA FUNCIÓN RENAL A LARGO PLAZO VS. PLACEBO
al 4.0
Semana 24 Semana 102m
in/1
.73m
2 )el
niv
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asa 4.0
2.0
0.0 Dapagliflozina 10 mg
timad
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L/m
med
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–2.0
–4.0
Placebo
Los pacientes tratados con dapagliflozina no experimentaron
TFG
est
cam
bio
m –6.0
–8.0
–10.0
un deterioro de la función renal medida con TFG* durante un periodo de 4 años2 ni transtornos tubulares, ni electroliticos.
Tiempo (semanas)1129680644824120
N en cada semana 0 12 24 50 63 76 89 102N en cada semana 0 12 24 50 63 76 89 102Dapagliflozina 10 mg
785 627 682 617 305 271 242 164
Placebo 859 719 758 717 405 372 338 249
Mínimo descenso transitorio del FG por mecanismo hemodinámico
*TFG: Tasa de Filtración Glomerular Análisis conjunto de estudios controlados con placebo a corto y largo plazo. Se incluyen datos tras rescate. Ptaszynska A, et al. EASD 2012: Oral presentation 242. 2. Langkilde A, Nauck M.A., Del Prato S, et al. Durability of dapagliflozin vs glipizide as add-on therapies in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: 4-year data. Poster 936 EASD 2013. List JF. Kidney Int 2011; 79 (Suppl 120), S20–S27
Mínimo descenso transitorio del FG por mecanismo hemodinámico
BAJA INCIDENCIA DE AFECTACION RENAL CON DAPAGLIFLOZINA
La mayoría de EAs renales en los ensayos clínicos de DAPA •EAs de dapagliflozina
fueron de intensidad leve o moderada
•Similar tasa de EAs de fallo renal graves con DAPA y placebo
•Ningún caso de necrosis t b lar ag da o nefritis intersticial
relacionados con disfunción renal fueron más frecuentes en pacientes mayores y en casos de insuficiencia renal moderada•Ningún caso de necrosis tubular aguda o nefritis intersticial
•También en pacientes hipertensos en tratamiento
insuficiencia renal moderada
•Principalmente los EAs relacionados con la función renal son cambios transitorios en los niveles de creatinina
• Baja tasa de abandonos deBaja tasa de abandonos de tratamiento por EAs de fallo renal, y la mayoría relacionados con cambios reversibles en los
IECA i hibid d l i tid d i t i
niveles de creatinina
Weber MA, et al. ADA 2014 San Francisco: 1054-P; Ptaszynska A, et al. ADA 2014 San Francisco: 1036-P.
IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; ARA: bloqueador del receptor de la angiotensina; DAPA: dapagliflozina; PBO: placebo; EA: efectos adversos
•Higher incidence of AEs in those taking canagliflozin compared with placebo in the overall g g g p ppopulation as well as the stage 3a and 3b CKD subgroups. •More serious AEs in the placebo group.•Subjects with stage 3b CKD, AE-related discontinuation rates were higher in both canagliflozin dose groups vs PLA The higher rate of discontinuation in those receiving 300 mg was primarilydose groups vs PLA. The higher rate of discontinuation in those receiving 300 mg was primarily related to AEs associated with reduced intravascular volume.
HbA1c y filtrado glomerular, factores predictivos del efecto de dapaglifozina
● Se observaron interacciones en tres subgrupos de la población global
•Dapaglifozina no se recomienda en pacientes con IR moderada a severa (pacientes con un CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Si la función renal cae por debajo de un CrCl < 60 ml/min o TFGe < 60 ml/min/1,73 m2, debe interrumpirse el tratamiento con dapagliflozina. •Canagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl<60mL/min y debe interrumpirse cuando el CrCl se mantenga de manera constante por debajo de 45mL/min. En pacientes ya en tratamiento y con CrCl<60mL/min la dosis de canagliflozina debe limitarse a 100mg al día• Empagliflozina no debe iniciarse en pacientes con CrCl < 60 ml/ min y debe interrumpirse cuando el CrCl se mantenga de manera constante por debajo de 45 ml/ min. En pacientes ya en tratamiento y con un descenso por debajo de CrCl <60 ml/ min la dosis de empagliflozina debe ajustarse o mantenerse en 10 mg al día.
DAPAGLIFOZINA: RESULTADOS DE LOS ELECTROLITOS Y OTRAS PRUEBAS DE LABORATORIO
Dapagliflozina 10 mg
DapagliflozinaCambio a la semana 24
(EE) Inicial
S-sodio Sin efecto
S-potasio Sin efecto
S-cloruro Sin efecto
S-magnesio (mEq/L) 0,07 1,71
S fósforo (mEq/L) 0 17 3 58S-fósforo (mEq/L) 0,17 3,58
S-bicarbonato Sin efecto
S- ácido úrico (mg/dL) –0,57 (0,03) 5,28( g ) , ( , ) ,
Hematocrito (%) 2,15 (0,08) 42,51
Datos conjuntos de estudios a corto plazo controlados con placebo, El número de pacientes tratados con dapagliflozina10 mg osciló entre 911 a 938 EE: error estándardapagliflozina10 mg osciló entre 911 a 938. EE: error estándar. Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148. Disponible en: http://tinyurl.com/7kjf5j7. Último acceso. marzo 2014.
1.- Miao y. Miao Y. Hypertension 2011; 58: 2–7. 2.- Doblado M. Am J Physiol Endocrinol Metab 297: E831–E835, 2009 3.- Gilbert RE. Kidney Int 2013¡
Canagliflo ina e hiperkalemiaCanagliflozina e hiperkalemia
Canagliflozin - FDA Briefing Document NDA 204042 . Jan 8th 2013
Incidencia de hiperpotasemia con dapagliflozinacomparable con placeboIncidencia de hiperpotasemia con dapagliflozinacomparable con placebo
La incidencia de una concentración sérica de K por encima del límite superior de la normalidad (5 5 E /l) l 24 f é i t i f i d lifl i l b
comparable con placebo comparable con placebo
(5,5 mEq/l) a las 24 semanas fue numéricamente inferior con dapagliflozina que con placebo en todos los pacientes, con una razón de las tasas de incidencia (RTI) de 0,901
La RTI también fue inferior a 1,0 en los grupos con mayor riesgo de hiperpotasemia, enparticularparticular
• IECA o ARAII• Diuréticos ahorradores de K• Pacientes con bajo FGe
Figura. Razones de las tasas de incidencia de alteraciones llamativas del potasio sérico ≥ 5,5 mEq/l
• La RTI fue también menor de 1,0 en el estudio especializado de la disfunción
Pts con acontecimiento / N en el grupo de tto
Dapa Placebo
Razón de las tasas de incidencia
(IC del 95%)Dapa 10 mg Placebo
Todos los pacientes 201 / 2324 215 / 2275 0.901 (0.739, 1.097)
especializado de la disfunción renal moderada de 52 semanas (FGe ≥ 30–< 60 ml/min/1,73 m2; estudio 29).
• La distribución de los valores
Pacientes tratados con IECA/ARA
151 / 1555 166 /1566 0.897 (0.715, 1.126)
Pacientes tratados con un diurético ahorrador de K
10 / 119 24 / 128 0.446 (0.189, 0.974)
Pacientes tratados con IECA o ARA o un diurético ahorrador de K
152 / 1576 168 / 1591 0.893 (0.712, 1.120)
La distribución de los valores de corte superiores del K sérico también fue semejante a la de placebo.
FGe
≥ 30-< 60 ml/min/1,73 m2
29 / 261 46 / 266 0.615 (0.370, 1.006)
FGe
≥ 30-< 60 ml/min/1,73 m2 con IECA/ARA
25 / 218 44 / 222 0.556 (0.324, 0.935)
Estudio -029 (52 semanas)
(NCT00663260)
17 / 84 22 / 83 0.686 (0.342, 1.352)
Y. Yavin, et al. Hyperkalemia Incidence with the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin. ADA 2014 San Francisco: Resumen 1086-P.
RTI (IC del 95%)0.1 1 10
Canagliflozina reduce la uricemia en pacientes con DMT2
Canagliflozin reduces serum uric accid in paitents with T2DM –- Poster 1090 -ADA 2014
El ácido úrico como factor de riesgo cardiovascular y renal
La reducción de ac úrico se ha sugerido como un factor de progresión renal (RENAAL)1.Tras el tto con iSGLT2 (Hto y Vol plasmático) acido úrico( y p )Inhibición SGLT2 afecta a otros transportadores (URAT1 y GLUT9): transport. de ac urico2-3.
CONSIDERACIONES RENALES DE LA ADMINISTRACIÓN DE iSGLT2DE iSGLT2
● Se recomienda la monitorización de la función renal como se muestra acontinuación:continuación:
− Antes de iniciar iSGLT2 y, al menos anualmente, en adelante− Antes de iniciar el tratamiento concomitante con medicamentos que
puedan reducir la función renal y en adelante de forma periódicapuedan reducir la función renal y en adelante, de forma periódica− No están indicados si FGe es < 60 ml/min/1.73 m2
− Para funciones renales que se aproximen a una insuficiencia renalmoderada, al menos 2 a 4 veces al año. Si la función renal cae por debajode un CrCl < 60 ml/min o FGe < 60 ml/min/1,73 m2, debe interrumpirse eltratamiento con dapagliflozina. Empaglifozina o Canaglifozina deben
2interrumpirse cuando el FGe es < 45 ml/min/1,73 m2
● Uso en pacientes en riesgo de depleción del volumen, hipotensión y/o desequilibrio electrolítico– No se recomienda el uso de iSGLT2 en pacientes que estén recibiendo
diuréticos del asa o presenten depleción del volumen, debido por ejemplo a enfermedades agudas (tales como enfermedad gastrointestinal)
Ficha Técnica de Dapagliflozina. Disponible en la página web http://www.emea.europa.eu/. Acceso: Enero 2014
iSGLT2 riesgo de fract rasiSGLT2 y riesgo de fracturas• Los estudios observacionales han descrito un mayor riesgo de fracturas en
pacientes con DM tipo 21–3pacientes con DM tipo 2
• Las fracturas en pacientes con DMT2 pueden atribuirse a un menor T-score de DMO en el cuello femoral4, y parece relacionarse con la edad, indice de masa , y p ,corporal y duración de la DM1
• El inhibidor de SGLT2 canagliflozina se asocia con una mayor incidencia de fracturas (30%) vs los comparadores5. Mayor pérdida de DMO con cana 100 y 300 mg/d vs Pla. Discreto aumento en pacientes con ERC tratados con DAPA6
1. Janghorbani, et al. Am J Epidemiol 2007;166:495–505. 2 de Liefde, et al. Osteoporos Int 2005;16:1713–20. 3. Giangregorio, et al. J Bone Miner Res 2012;27:301–8. 4 Schwartz, et al. JAMA 2011;305:2184–92. 6. Kohan DE et al. kidney Int 2014; 85: 962-71.
DAPAGLIFOZINA NO AUMENTA EL RIESGO DE FRACTURAS
Incidencia de fracturas en pacientes de alto riesgo numéricamente Datos de 21 ESTUDIOSmenor vs. placebo
– Pacientes con disfunción renal*– Pacientes de edad avanzada
21 ESTUDIOS fase 2b/34 AÑOS
Pacientes de edad avanzada– Mujeres >50 años
FORXIGA® 10 mg (N=2.026)
RTI vs. PBO0,663
(0,370-1,171)
*
TFGe: tasa de filtrado glomerular estimado; PBO: placebo; RTI: razón de las tasas de incidencia
*
A. Ptaszynska, et al. ADA 2014 San Francisco: 1085-P.
Dapaglifozina no aumenta el riesgo de fracturasp g g
Sin cambios en la DMO
Datos de
Sin cambios en la DMO • Columna lumbar: p=0,7013 vs. placebo• Cuello femoral: p=0,1521 vs. placebo
21 ESTUDIOS fase 2b/34 AÑOS
• Toda la cadera: p=0,3105 vs. placebo
Sin cambios en los marcadores bioquímicos de f ió ió d hformación y resorción de hueso
Sin cambios clínicamente significativos en los datos analíticos relacionados con la salud óseadatos analíticos relacionados con la salud ósea• Albúmina• Calcio en suero• Magnesio en suero• Fósforo en suero• PTHPTH
DMO: densidad mineral ósea; PTH: hormona paratiroidea A. Ptaszynska, et al. ADA 2014 San Francisco: 1085-P.
DAPAGLIFLOZINA PUEDE PREVENIR LA HIPERFILTRACIÓN INICIAL EN LA NEFROPATIA DIABETICA
150
RU
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diabetes
0 5 10 15 20 25
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cio Tiempo de evolución
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TFGe estable tras cuatro años de administración de dapagliflozina
Filtr
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e p gy metformina
Mogensen CE How to protect the kidney in diabetic patients with special reference to NIDDM, Diabetes 1997 56 (suppl 2):104-111Ptaszynska A, Mansfield TA, Johnsson E, et al. Poster 1036, ADA 2014Langkilde A, Rohwedder K,Iqbal N, et al.. Diabetologia 2012;55:(Suppl1):S308
Mortalidad a 10 años en pacientes diabéticos según manifestacion de la enfermedad renal : Estudio NHANES
Afkarian M et al. JASN 2013;24:302-308
43,503 adult Koreans who underwent voluntary health screening at Seoul National University Hospital between March 1995 and May 2006 with baseline GFR > 60 ml/min/ 1.73 m2 were followed up for mortality until December 31, 2012.
¿CÓMO PODEMOS MEJORAR LA HIPERFILTRACIÓN?
Actuando sobre sus mecanismos patogénicos:
¿CÓMO PODEMOS MEJORAR LA HIPERFILTRACIÓN?
Actuando sobre sus mecanismos patogénicos:
• Mejorando el control glucémico
• Reduciendo el sobrepeso/obesidad
• Actuando en mecanismos hemodinámicos:• Presión intraglomerular: IECAs o ARA II
• Actuando en mecanismos tubulares (reabsorción de Na+)• Inhibidores SGLT2
Los inhibidores de SGLT2 reducen la hiperfiltración en diabéticos con hiperfiltración, pero no en pacientes sin
hi filt ióhiperfiltración
40 pacientes DM1Inhibidor SGLT2
Clamp euglicemico
(empagliflozina): FG: 33 ml/min/1.73
m2
Con HFSin HF Oxido nítrico Flujo plasmático renal
Clamp
No se detectaron cambios en pacientes sin hiperfiltraciónHiperglucemico sin hiperfiltración
Cherney DZI. Circulation 2014; 129: 587-597
Con HFSin HFHF: hiperfiltración
Dapaglifozina no empeora la albuminuria
Porcentaje de pacientes que cambian, al menos en una categoría entre normo micro y macroalbuminuria (CP +LP)categoría, entre normo-, micro- y macroalbuminuria (CP +LP)
Datos de 13 ESTUDIOS
fase 2b/312-104 semanas
Regresión proteinuria Progresión proteinuria
Ptaszynska A, Mansfield TA, Johnsson E, et al. Poster 1036, ADA 2014 San FranciscoNormoalbuminuria 0-<30 mg/g; oligoalbuminuria 30-<300 mg/g; macroalbuminuria: >300 mg/gCP: corto plazo; LP: largo plazo
Eficacia y seguridad de canaglifozina durante 52 semanas en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ERCpacientes con diabetes mellitus tipo 2 y ERC
Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16(10): 1016-1027
iSGLT2 y nefroprotección en la DM: posibles mecanismosmecanismos
Directos IndirectosDirectos
• Hiperfiltración glomerular
Indirectos
Mejora del control glicémico
• Activación del SRAA
• Hipertrofia tubular
Mejora de la sensibilidad a la insulina y disminución de los niveles de insulinap
• Tubulotoxicidad de la glucosa
niveles de insulina
Mejoría del control de la PAglucosa Reducción de peso
Reducción de los niveles de Reducción de los niveles de àcido úrico
Panchapakesan U. PLoS ONE 8(2): e54442. Gilbert RE. Kidney Int 2014; 86(4):693-700; Thomas p ( ) y ( )MC. Ther Adv Endocrinol Metab2014, Vol. 5(3) 53–61; Vlotides G: Nephrol Dial Transplant 2014 (en prensa). De Nicola L. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24
Can We Target Tubular Damage to Prevent Renal Function Decline in DM ?
Bonventre JV. Semin Nephrol. 2012;32:452-62
iSGLT2 y nefroprotección en la DM: posibles mecanismosmecanismos
Directos IndirectosDirectos
• Hiperfiltración glomerular
Indirectos
Mejora del control glicémico
• Activación del SRAA
• Hipertrofia tubular
Mejora de la sensibilidad a la insulina y disminución de los niveles de insulinap
• Tubulotoxicidad de la glucosa
niveles de insulina
Mejoría del control de la PAglucosa Reducción de peso
Reducción de los niveles de Reducción de los niveles de àcido úrico
Panchapakesan U. PLoS ONE 8(2): e54442. Gilbert RE. Kidney Int 2014; 86(4):693-700; Thomas p ( ) y ( )MC. Ther Adv Endocrinol Metab2014, Vol. 5(3) 53–61; Vlotides G: Nephrol Dial Transplant 2014 (en prensa). De Nicola L. Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24
ConclusionesConclusiones• Los iSGLT2 tienen un efecto diurético moderado, con bajo riesgo de efectos adversos asociados, excepto en caso de asociación con diuréticosefectos adversos asociados, excepto en caso de asociación con diuréticos del asa o filtrado glomerular disminuído.
•Los iSGLT2 en general no tienen efectos significativos sobre los l t lit l EAB i di i ió d l i l d à id ú ielectrolitos o el EAB, pero si una disminución de los niveles de àcido úrico.
•Aunque se ha descrito un aumento del riesgo de hiperkaliemia con algún iSGLT2, ello no parece extrapolable a toda la familia., p p
•Aunque el riesgo de fracturas con Canaglifozina parece estar incrementado, las evidencias indican que otros no parecen incrementar el riesgo de fracturas ni altera la DMO o los marcadores de turn over óseoriesgo de fracturas, ni altera la DMO o los marcadores de turn-over óseo.
•El tratamiento con iSGLT2 induce un descenso rápido, pero pequeño y transitorio, del filtrado glomerular con un retorno subsiguiente a los valores basales, que se mantiene a largo plazo.
•Los iSGLT2 mejoran la hiperfiltración, reducen la progresión a MAB, así como la proteinuria en pacientes con ND y podrían tener un efectocomo la proteinuria en pacientes con ND, y podrían tener un efecto nefroprotector en esta población.