Contenido 1 2015/AVFT 34 1 … · Contenido 1 Volumen 34, Número 1, 2015 ISSN 0798-0264 Depósito...

Contenido

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Volumen 34, Número 1, 2015ISSN 0798-0264

Depósito Legal pp. 198202DF62www.revistaavft.com

e-mail: [email protected]

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Evaluación de la biodisponibilidad comparativa de un producto test conteniendo DOBESILATO de Calcio en comprimidos de 1000 mg de liberación prolongada de Laboratorios LETI, S.A.V. una dosis diaria; contra el producto de referencia DOXIUM® de Laboratorios LETI, S.A.V., conteniendo 500 mg de DOBESILATO de Calcio de liberación inmediata, administrado dos veces al día, totalizando la misma dosis de 1000 mg, en voluntarios sanos.

Evaluation of the comparative bioavailability of a test product containing Calcium Dobesilate 1000 mg, in extended release tablets of Leti Laboratories, S.A.V., once a day, against the reference product Doxium®, containing Calcium Dobesilate 500 mg, in immediate release capsules, of Leti Laboratories, S.A.V., given twice a day, for the same total dose of 1000 mg, in healthy volunteers

Hernández H. José Manuel Eduardo; Vallejo González Mónica Leticia.Informe realizado por: Annunziato María A; Soler María M.; González Yibirín María

Effectiveness and tolerability of the Petasites hybridus leaf extract Ze 339 in the treatment of allergic rhinitis in a paediatric population

Efectividad y tolerabilidad del extracto de la hoja de Petasites hybridus Ze 339 en el tratamiento de la rinitis alérgica en una población pediátrica

Cordula Moll, Catherine Zahnera, Mercedes Rodríguez de Marquis, Maria González Yibirín and Jairo J. Ruiz Rodríguez.

El óxido nítrico como marcador de trauma abdominal sin lesión intraabdominal

Nitric oxide as a marker of blunt trauma without intraabdominal damage

Cano J, Al Awad A, Prado A, Cano C, Guerra E, Parra B, Baena S, Sánchez S, Ortega C.

Estudio comparativo de la eficiencia terapéutica entre imiquimod crema al 5% y una loción basada en polifenoles en el tratamiento de la queratosis actínica

Comparative study of the therapeutic efficiency between imiquimod 5% cream and lotion based on polyphenols in the treatment of actinic keratosis

Mayerlim Medina, Raquel Cano, Ismael Contreras, Andreina Prado, Clímaco Cano

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Evaluación de la biodisponibilidad

Recibido: 20/10/2015 Aceptado: 21/11/2015

comparativa de un producto test conteniendo DOBESILATO de Calcio en comprimidos de 1000 mg de liberación prolongada de Laboratorios LETI, S.A.V. una dosis diaria; contra el producto de referencia DOXIUM® de Laboratorios LETI, S.A.V., conteniendo cápsulas de 500 mg de DOBESILATO de Calcio de liberación inmediata, administrado dos veces al día, totalizando la misma dosis de 1000 mg, en voluntarios sanos.


Resumen

Hernández H. José Manuel Eduardo1; Vallejo González Mónica Leticia1 .Informe realizado por: Annunziato María A2; Soler María M.2; González Yibirín María2 1Centro de Estudios Científicos y Clínicos Pharma, S. A. de C. V, DF, México.2Laboratorios LETI, S.A.V., Guarenas, Estado Miranda, República Bolivariana de Venezuela.

Summary

Objetivo: Comparar la biodisponibilidad entre dos formulacio-nes de Dobesilato de Calcio luego de administrar un compri-mido de 1000 mg, de liberación prolongada (L.P.) una vez al día vs. Doxium®, cápsulas de 500 mg de liberación inmediata en 2 tomas (una c\12 horas). Métodos: Se realizó un estudio cruzado, de dosis única, en condiciones de ayuno, dos trata-mientos, dos periodos, dos secuencias, (2x2) con un periodo de lavado de 14 días, en 14 voluntarios sanos. Los sujetos se asignaron de manera aleatoria, a cada una de las secuencias de administración. Se suministró a los voluntarios una do-sis única de Dobesilato de Calcio 1000 mg comprimidos de L.P., o 1 cápsula de Doxium® de 500 mg dos dosis, una c\12 horas, vía oral. Se calcularon los parámetros farmacocinéti-cos (Cmax, Tmax, ABC0-24 y ABC0-inf) por el método trapezoidal; Software: Excel. Se cuantificó la droga en plasma por cro-matografía de líquidos y detección UV/Vis. Se compararon las medias y los IC95% entre 80%-125%, para el cociente de los promedios de Cmax, Tmax, ABC0-t y ABC0-inf. Resultados: Cmax 10.15±1.94 μ/mL vs. 8.96±1.88 μ/mL, Tmax 4.79±0.2 h vs. 4.68±0.36, ABC0-24

92.84±15.96 μ/mL/h vs. 88.74±12.86μ/mL/h y ABC0-∞

96.57±16.28μ/mL/h vs. 93.35±15.28μ/mL/h, respectivamente. IC95%: Cmax 103.67%-107.93%, ABC0-24 104.61%-108.75% y ABC0-∞

103.67%-107.93%. Conclusión: Dobesilato de Calcio LP a una dosis diaria de 1000 mg de-mostró que se absorbe a una misma velocidad medida por la Cmax y en una cantidad medida por la ABC, similar, por lo que debemos esperar efectos terapéuticos similares.

Palabras clave: Dobesilato de Calcio, liberación prolongada, comprimidos, cápsulas, biodisponibilidad.

Objective: To compare the bioavailability of two formula-tions of Calcium Dobesilate after administration of one tablet of 1000 mg extended release (ER) once daily vs. Doxium®, capsules of 500 mg immediate release in 2 doses (one c\12 hours). Methods: A crossover study, single-dose two treat-ments, two periods, two sequences, (2x2) with a washout period of 14 days, on 14 healthy volunteers was conducted in fasting conditions. Subjects were randomly assigned to each of the administration sequences. Volunteers received a single dose of 1000 mg Calcium Dobesilate tablets LP, or 1 capsule of 500 mg dose Doxium® every 12 hours orally for 2 doses. Pharmacokinetic parameters were calculated (Cmax, Tmax, AUC0-24 y AUC0-inf) by the trapezoidal method; Software: Excel. The drug was quantified in plasma by liq-uid chromatography and UV / Vis detection. Comparing the mean and IC95% between 80% -125% for the ratio averages Cmax, Tmax, AUC0-t y AUC0-inf. Results: Cmax 10.15±1.94 μ/mL vs. 8.96±1.88 μ/mL, Tmax 4.79±0.2 h vs. 4.68±0.36 h, AUC0-

24 92.84±15.96 μ/mL/h vs. 88.74±12.86 μ/mL/h and AUC0-∞

96.57±16.28 μ/mL/h vs. 93.35±15.28 μ/mL/h, respectively. IC95%: Cmax 103.67%-107.93%, AUC0-24 104.61%-108.75% y AUC0-∞

103.67%-107.93%. Conclusion: Calcium Dobesilate LP at a daily dose of 1000 mg showed to be absorbed at the same speed, as measured by Cmax, and similar quantity, as measured by the AUC, so we expect similar therapeutic ef-fects.

Keywords: Calcium Dobesilate, sustained release, tablets, capsules, bioavailability.

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Introducción

Dobesilato de calcio es un fármaco sintético venoactivo que actúa a nivel de las paredes capilares, regularizando las fun-ciones fisiológicas perturbadas como son: la permeabilidad aumentada y la resistencia disminuida1.

Después de su administración oral a una dosis de 500 mg se obtiene la máxima tasa sanguínea aproximadamente a las 6 horas, con una concentración plasmática de 8 µg/mL. En la tercera y décima hora se observa una meseta prolongada, 24 horas después de la administración1.

La tasa de enlace con proteínas plasmáticas es de 20-25%. Dobesilato de calcio no atraviesa la barrera hematoencefáli-ca ni la barrera placentaria1. El 92% de dobesilato de calcio es excretado en forma inalterada y el resto como metaboli-tos. Aproximadamente 50% de la dosis administrada por vía oral se elimina por la orina en las primeras 24 horas. Esta misma tasa de eliminación se observa a nivel de las heces. La vida media plasmática es un promedio de 5 horas.

DOXIUM® 500 (Do be silato de calcio) actúa a nivel de las paredes capilares, regularizando las funciones fisiológicas como son: la permeabilidad aumentada y la resistencia dis-minuida1. A nivel de la pared vascular, inhibe las sustancias vasoactivas responsables de la contractura o acortamiento de las células endo teliales: bradicinina, histamina y serotoni-na, normalizando la permeabilidad capilar. Inhibe las enzimas que degradan los mucopolisacáridos, componentes de la membrana basal, normalizando la resistencia capilar. Facilita la reticulación de sustancias colagenoides de la membrana basal por enlaces covalentes, Dobesilato de calcio-colágeno, normalizando la resistencia capilar.

A nivel del sistema hematológico, evita la destrucción de las membranas plaquetarias y su efecto trombogénico.

Tiene un efecto antiaglutinante eritrocitario, mejorando la viscosidad sanguínea, incrementa la elasticidad y deforma-bilidad eritrocitaria, permitiendo una mejor irrigación de los tejidos, reduce el nivel de proteínas plasmáticas de alta den-sidad, disminuyendo la viscosidad plasmática.

Incrementa el flujo linfático de retorno con lo cual se obtiene un efecto antiedematoso. El dobesilato de calcio, administra-do por vía oral durante al menos cuatro semanas, mejora en forma estadísticamente significativa los calambres nocturnos y es eficaz cuando los síntomas son más severos2.

Es un producto muy bien tolerado; en raras ocasiones se han reportado alteraciones gastrointestinales incluyendo náusea y diarrea, reacciones cutáneas y fiebre1.

Está indicado en el tratamiento de: microangiopatías, en par-ticular retinopatía diabética; signos de insuficiencia venosa crónica en los miembros inferiores (dolor, calambres, pares-tesia, edema, dermatosis); como adyuvante en tromboflebitis superficiales, síndrome hemorroidal, trastornos de microcir-culación de origen arteriovenoso.

Objetivo

El objetivo del presente estudio fue comparar la biodisponibi-lidad, en términos de la cantidad de fármaco absorbido, entre dos formulaciones, la formulación de prueba Dobesilato de Calcio de Laboratorios LETI, S.A.V., luego de la administra-ción de un comprimido de 1000 mg, de liberación prolonga-da administrado una vez al día y Doxium®, de Laboratorios LETI, S.A.V., cápsulas de 500 mg de liberación inmediata en 2 tomas (una cada 12 horas), formulación de referencia, tota-lizando la misma dosis de 1000 mg, en voluntarios sanos, en condiciones de ayuno.

Métodos

Se realizó un estudio cruzado, de dosis única, bajo condiciones de ayuno con dos tratamientos, dos periodos, dos secuencias, (2x2) con un periodo de lavado de 14 días entre cada dosis, en 14 sujetos voluntarios sanos, adultos, de ambos géneros. En este estudio los sujetos se asignaron de manera aleatoria, a cada una de las secuencias de administración.

Se suministró a los voluntarios una dosis única de Dobesilato de Calcio 1000 mg comprimidos de Liberación Prolongada, o 1 cápsula de Dobesilato de Calcio de 500 mg dos dosis, una cada 12 horas, por vía oral, ambas formulaciones elaboradas y provistas por Laboratorios LETI, S.A.V.

Se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas los siguientes parámetros: Cmax, mediante observación directa, Área bajo la curva de cero a las 24 horas (ABC0-24), y Área bajo la curva de cero al infinito (ABC0-inf), así como el tiempo en el que ocurre la concentración máxima (Tmax). Se utilizó el método no compartimental para la determinación de los parámetros farmacocinéticos.

Métodos de cálculo de los parámetros FarmacocinéticosEl Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo se calculó desde la administración hasta el t 24, posología soli-citada para la medicación test (ABC0-t), por el método trape-zoidal. Software: Excel.

Para la cuantificación de Dobesilato de Calcio en plasma humano se empleó un método analítico por cromatografía de líquidos y detección UV/Vis, utilizando una columna X Terra RP18 4.6 x 250 mm, 5 µm, con fase móvil solución amortiguadora de fosfatos 10 mM pH 4.45 ± 0.05: acetoni-trilo 90:10 v/v, con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min, y Metronidazol como estandar interno. Los analitos son ex-traídos de muestras plasmáticas por medio de la técnica de precipitación utilizando metanol. El intervalo de la curva es de 0.8 – 16.0 µg/mL.

Se compararon las medias y los intervalos de confianza, se aceptaron valores entre el 80% a 125%, para el cociente de los promedios de los parámetros farmacocinéticos Cmax y ABC0-t y ABC0-inf.

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Evaluación de la biodisponibilidad


comparativa de un producto test conteniendo DOBESILATO de Calcio en comprimidos de 1000 mg de liberación prolongada de Laboratorios LETI, S.A.V. una dosis diaria; contra el producto de referencia DOXIUM® de Laboratorios LETI, S.A.V., conteniendo cápsulas de 500 mg de DOBESILATO de Calcio de liberación inmediata, administrado dos veces al día, totalizando la misma dosis de 1000 mg, en voluntarios sanos.


Resumen

Hernández H. José Manuel Eduardo1; Vallejo González Mónica Leticia1 .Informe realizado por: Annunziato María A2; Soler María M.2; González Yibirín María2 1Centro de Estudios Científicos y Clínicos Pharma, S. A. de C. V, DF, México.2Laboratorios LETI, S.A.V., Guarenas, Estado Miranda, República Bolivariana de Venezuela.

Summary

Objetivo: Comparar la biodisponibilidad entre dos formulacio-nes de Dobesilato de Calcio luego de administrar un compri-mido de 1000 mg, de liberación prolongada (L.P.) una vez al día vs. Doxium®, cápsulas de 500 mg de liberación inmediata en 2 tomas (una c\12 horas). Métodos: Se realizó un estudio cruzado, de dosis única, en condiciones de ayuno, dos trata-mientos, dos periodos, dos secuencias, (2x2) con un periodo de lavado de 14 días, en 14 voluntarios sanos. Los sujetos se asignaron de manera aleatoria, a cada una de las secuencias de administración. Se suministró a los voluntarios una do-sis única de Dobesilato de Calcio 1000 mg comprimidos de L.P., o 1 cápsula de Doxium® de 500 mg dos dosis, una c\12 horas, vía oral. Se calcularon los parámetros farmacocinéti-cos (Cmax, Tmax, ABC0-24 y ABC0-inf) por el método trapezoidal; Software: Excel. Se cuantificó la droga en plasma por cro-matografía de líquidos y detección UV/Vis. Se compararon las medias y los IC95% entre 80%-125%, para el cociente de los promedios de Cmax, Tmax, ABC0-t y ABC0-inf. Resultados: Cmax 10.15±1.94 μ/mL vs. 8.96±1.88 μ/mL, Tmax 4.79±0.2 h vs. 4.68±0.36, ABC0-24

92.84±15.96 μ/mL/h vs. 88.74±12.86μ/mL/h y ABC0-∞

96.57±16.28μ/mL/h vs. 93.35±15.28μ/mL/h, respectivamente. IC95%: Cmax 103.67%-107.93%, ABC0-24 104.61%-108.75% y ABC0-∞

103.67%-107.93%. Conclusión: Dobesilato de Calcio LP a una dosis diaria de 1000 mg de-mostró que se absorbe a una misma velocidad medida por la Cmax y en una cantidad medida por la ABC, similar, por lo que debemos esperar efectos terapéuticos similares.

Palabras clave: Dobesilato de Calcio, liberación prolongada, comprimidos, cápsulas, biodisponibilidad.

Objective: To compare the bioavailability of two formula-tions of Calcium Dobesilate after administration of one tablet of 1000 mg extended release (ER) once daily vs. Doxium®, capsules of 500 mg immediate release in 2 doses (one c\12 hours). Methods: A crossover study, single-dose two treat-ments, two periods, two sequences, (2x2) with a washout period of 14 days, on 14 healthy volunteers was conducted in fasting conditions. Subjects were randomly assigned to each of the administration sequences. Volunteers received a single dose of 1000 mg Calcium Dobesilate tablets LP, or 1 capsule of 500 mg dose Doxium® every 12 hours orally for 2 doses. Pharmacokinetic parameters were calculated (Cmax, Tmax, AUC0-24 y AUC0-inf) by the trapezoidal method; Software: Excel. The drug was quantified in plasma by liq-uid chromatography and UV / Vis detection. Comparing the mean and IC95% between 80% -125% for the ratio averages Cmax, Tmax, AUC0-t y AUC0-inf. Results: Cmax 10.15±1.94 μ/mL vs. 8.96±1.88 μ/mL, Tmax 4.79±0.2 h vs. 4.68±0.36 h, AUC0-

24 92.84±15.96 μ/mL/h vs. 88.74±12.86 μ/mL/h and AUC0-∞

96.57±16.28 μ/mL/h vs. 93.35±15.28 μ/mL/h, respectively. IC95%: Cmax 103.67%-107.93%, AUC0-24 104.61%-108.75% y AUC0-∞

103.67%-107.93%. Conclusion: Calcium Dobesilate LP at a daily dose of 1000 mg showed to be absorbed at the same speed, as measured by Cmax, and similar quantity, as measured by the AUC, so we expect similar therapeutic ef-fects.

Keywords: Calcium Dobesilate, sustained release, tablets, capsules, bioavailability.

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Introducción

Dobesilato de calcio es un fármaco sintético venoactivo que actúa a nivel de las paredes capilares, regularizando las fun-ciones fisiológicas perturbadas como son: la permeabilidad aumentada y la resistencia disminuida1.

Después de su administración oral a una dosis de 500 mg se obtiene la máxima tasa sanguínea aproximadamente a las 6 horas, con una concentración plasmática de 8 µg/mL. En la tercera y décima hora se observa una meseta prolongada, 24 horas después de la administración1.

La tasa de enlace con proteínas plasmáticas es de 20-25%. Dobesilato de calcio no atraviesa la barrera hematoencefáli-ca ni la barrera placentaria1. El 92% de dobesilato de calcio es excretado en forma inalterada y el resto como metaboli-tos. Aproximadamente 50% de la dosis administrada por vía oral se elimina por la orina en las primeras 24 horas. Esta misma tasa de eliminación se observa a nivel de las heces. La vida media plasmática es un promedio de 5 horas.

DOXIUM® 500 (Do be silato de calcio) actúa a nivel de las paredes capilares, regularizando las funciones fisiológicas como son: la permeabilidad aumentada y la resistencia dis-minuida1. A nivel de la pared vascular, inhibe las sustancias vasoactivas responsables de la contractura o acortamiento de las células endo teliales: bradicinina, histamina y serotoni-na, normalizando la permeabilidad capilar. Inhibe las enzimas que degradan los mucopolisacáridos, componentes de la membrana basal, normalizando la resistencia capilar. Facilita la reticulación de sustancias colagenoides de la membrana basal por enlaces covalentes, Dobesilato de calcio-colágeno, normalizando la resistencia capilar.

A nivel del sistema hematológico, evita la destrucción de las membranas plaquetarias y su efecto trombogénico.

Tiene un efecto antiaglutinante eritrocitario, mejorando la viscosidad sanguínea, incrementa la elasticidad y deforma-bilidad eritrocitaria, permitiendo una mejor irrigación de los tejidos, reduce el nivel de proteínas plasmáticas de alta den-sidad, disminuyendo la viscosidad plasmática.

Incrementa el flujo linfático de retorno con lo cual se obtiene un efecto antiedematoso. El dobesilato de calcio, administra-do por vía oral durante al menos cuatro semanas, mejora en forma estadísticamente significativa los calambres nocturnos y es eficaz cuando los síntomas son más severos2.

Es un producto muy bien tolerado; en raras ocasiones se han reportado alteraciones gastrointestinales incluyendo náusea y diarrea, reacciones cutáneas y fiebre1.

Está indicado en el tratamiento de: microangiopatías, en par-ticular retinopatía diabética; signos de insuficiencia venosa crónica en los miembros inferiores (dolor, calambres, pares-tesia, edema, dermatosis); como adyuvante en tromboflebitis superficiales, síndrome hemorroidal, trastornos de microcir-culación de origen arteriovenoso.

Objetivo

El objetivo del presente estudio fue comparar la biodisponibi-lidad, en términos de la cantidad de fármaco absorbido, entre dos formulaciones, la formulación de prueba Dobesilato de Calcio de Laboratorios LETI, S.A.V., luego de la administra-ción de un comprimido de 1000 mg, de liberación prolonga-da administrado una vez al día y Doxium®, de Laboratorios LETI, S.A.V., cápsulas de 500 mg de liberación inmediata en 2 tomas (una cada 12 horas), formulación de referencia, tota-lizando la misma dosis de 1000 mg, en voluntarios sanos, en condiciones de ayuno.

Métodos

Se realizó un estudio cruzado, de dosis única, bajo condiciones de ayuno con dos tratamientos, dos periodos, dos secuencias, (2x2) con un periodo de lavado de 14 días entre cada dosis, en 14 sujetos voluntarios sanos, adultos, de ambos géneros. En este estudio los sujetos se asignaron de manera aleatoria, a cada una de las secuencias de administración.

Se suministró a los voluntarios una dosis única de Dobesilato de Calcio 1000 mg comprimidos de Liberación Prolongada, o 1 cápsula de Dobesilato de Calcio de 500 mg dos dosis, una cada 12 horas, por vía oral, ambas formulaciones elaboradas y provistas por Laboratorios LETI, S.A.V.

Se calcularon a partir de las concentraciones plasmáticas los siguientes parámetros: Cmax, mediante observación directa, Área bajo la curva de cero a las 24 horas (ABC0-24), y Área bajo la curva de cero al infinito (ABC0-inf), así como el tiempo en el que ocurre la concentración máxima (Tmax). Se utilizó el método no compartimental para la determinación de los parámetros farmacocinéticos.

Métodos de cálculo de los parámetros FarmacocinéticosEl Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo se calculó desde la administración hasta el t 24, posología soli-citada para la medicación test (ABC0-t), por el método trape-zoidal. Software: Excel.

Para la cuantificación de Dobesilato de Calcio en plasma humano se empleó un método analítico por cromatografía de líquidos y detección UV/Vis, utilizando una columna X Terra RP18 4.6 x 250 mm, 5 µm, con fase móvil solución amortiguadora de fosfatos 10 mM pH 4.45 ± 0.05: acetoni-trilo 90:10 v/v, con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min, y Metronidazol como estandar interno. Los analitos son ex-traídos de muestras plasmáticas por medio de la técnica de precipitación utilizando metanol. El intervalo de la curva es de 0.8 – 16.0 µg/mL.

Se compararon las medias y los intervalos de confianza, se aceptaron valores entre el 80% a 125%, para el cociente de los promedios de los parámetros farmacocinéticos Cmax y ABC0-t y ABC0-inf.

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Effectiveness and tolerability


of the Petasites hybridus leaf extract Ze 339 in the treatment of allergic rhinitis in a paediatric populationEfectividad y tolerabilidad del extracto de la hoja de Petasites hybridus Ze 339 en el tratamiento de la rinitis alérgica en una población pediátrica

Abstract

Cordula Molla*, Catherine Zahneraa, Mercedes Rodríguez de Marquisb, Maria González Yibirínb and Jairo J. Ruiz Rodríguezb, on behalf of the Study Group1

aMax Zeller Söhne AG, Romanshorn, SwitzerlandbLaboratorios Leti, S.A.V., Guarenas, Venezuela*Correspondence to Dr. C. Moll, Max Zeller Söhne AG, Romanshorn, Switzerland; E-mail: [email protected] 1Participating practical physicians are all listed in Rodríguez de Marquis & González Yibirín (2012).

Introduction

Background: Allergic rhinitis (AR) is one of the most preva-lent chronic allergic diseases in children, with a high impact on a child’s quality of life and co-morbidities like asthma.

Objective: The objective of this analysis was to investigate the effectiveness and tolerability of the Petasites hybridus leaf extract Ze 339 (Ze 339) in the treatment of AR in paedi-atric patients.

Methods: We present a paediatric sub-analysis of a recent Venezuelan observational study, which investigated the ef-fect of Ze 339 on clinical symptoms of AR in patients treated under conditions of daily practice. Among those 927 previ-ously studied patients, 92 patients were less than 18 years old. Thereof, we included 53 children and adolescents in this intention-to-treat sub-analysis. Patients were advised to take one tablet of Ze 339 (corresponding to 8 mg petasins) two or three times a day up to one month. Symptoms of AR were recorded at every medical visit using a 4-point rating scale to indicate the level of severity. Single symptoms of AR (rhinor-

rhoea, nasal congestion, sneezing, itchy eyes, red eyes, itchy throat) and several composite scores (total symptom score, total nasal symptom score, total nasal and ocular symptom score) were evaluated. The overall therapeutic response of patients to the medication indicating effectiveness and toler-ability was evaluated by a 5-point rating scale by both the physician and patient.

Results: Full recovery and a significant improvement of symp-toms were seen in 86.8% of patients. This was also reflected in a significant improvement of the different composite scores (p<0.001). Overall, the results showed that Ze 339 is effective and well tolerated in the treatment of AR in paediatric patients.

Conclusion: Ze 339 is effective and well tolerated in the relief of all symptoms of AR. Beneficial effects were reported by patients and physicians. Ze 339 may be considered for the treatment of AR in paediatric patients.

Keywords: Petasites hybridus, allergic rhinitis, children, ado-lescents, paediatric population, Ze 339

Traditionally, allergic rhinitis (AR) has been classified by the time and mode of exposure into three groups: seasonal, per-ennial, and more recently, the occupational one. The season-al AR is caused by pollen from grass, weeds and trees. The perennial AR is caused in most cases by dermatophagoides mainly by excreta of house dust mites, animal dander, some fungi and cockroach. The occupational AR is caused by air-borne agents in relation to work. It may be caused for ex-ample by laboratory animals, wood dust, grain or chemicals. According to the Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

(ARIA) guideline1 AR is alternatively classified into two further broad categories regarding their time-course in intermittent and persistent AR. The duration of intermittent AR is less than 4 days a week and less than 4 consecutive weeks and per-sistent AR means that the symptoms are present more than 4 days a week and for more than 4 consecutive weeks. This classification of the ARIA guideline is more practical and ap-propriate to daily practice as the duration of AR has a high impact on the patient’s quality of life. Furthermore, AR is clas-sified by severity and categorised into mild, moderate and se-

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vere based on individual symptoms (e.g. sleep disturbance, impairment of daily activities, leisure and/or sport, impairment of school or work)1.

As not only daily activities but also performance in school can be influenced by AR an effective treatment of AR is very important for children and adolescents. Both, the family phy-sician and different specialists (allergologists, otolaryngolo-gists, pulmonologists, paediatricians, etc.), are often involved in the treatment of patients with AR. The diagnosis is based primarily on clinical history, physical examination and allergic skin tests. Currently there are different therapeutic options for AR available. Dependent on the kind of symptoms, antihista-mines, corticosteroids, leukotriene antagonists or cromogly-cate are used. Since symptoms like rhinorrhoea and sneez-ing are histamine driven symptoms, antihistamines might be the treatment of choice for these symptoms. However, if the patient also suffers from nasal congestion, corticosteroids should be considered as additional treatment. Synthetic drugs for the treatment of AR show a good efficacy for relieving the symptoms. But for antihistamines (mainly those of the first generation) side effects like sedation are well known. Beside synthetic drugs there is also an effective and well tolerated herbal medicinal product containing the Petasites hybridus leaf extract Ze 339 (Ze 339) available for the treatment of AR. Ze 339 is a CO2-extract from leaves of Petasites hybridus, L. and standardized to 8 mg petasins (Drug-extraction ratio of 50-100:1). The herbal medicinal products containing Ze 339 are indicated for the treatment of AR in patients from 12 years on. In clinical studies it was shown that Ze 339 relieves symptoms of AR like rhinorrhoea, sneezing, itchy nose and eyes and na-sal congestion2-5. Ze 339 acts by various ways. Petasin and its isomers are considered to be the main active compounds of Ze 339 defining the anti-inflammatory activity of Ze 3394,6,7. Mast cells and eosinophils are two very important cells in the allergic process as their degranulation releases different me-diators of AR like histamine and leukotrienes that cause the symptoms and typical complications of allergy. Ze 339 has an impact on the early response of AR by inhibiting mast cell and eosinophil degranulation, and on the late response of AR, the inflammation, by blocking leukotrienes and prostaglandins synthesis4,6,8,9. Therefore, a dual mode of action is suggested for Ze 339 due to its antiallergic and anti-inflammatory proper-ties in the early and late phase of AR.

As paediatric patients are a special population, data from post marketing surveillance studies are of high interest to confirm the effectiveness and tolerability of Ze 339 in this special pa-tient population. Three post marketing observational studies were published that investigated the treatment of AR with Ze 339. In these studies the inclusion of patients was not re-stricted to adults10-12. However, so far no detailed analysis of the paediatric population was published.

Objective

The objective of this sub-analysis from an observational study was to investigate the effectiveness and tolerability of Ze 339 in the treatment of AR in paediatric patients (patients aged from 2 to 18 years).

Methods

We evaluated the evolution of clinical symptoms of AR in pa-tients treated with Ze 339 (Tesalin®; standardized to 8 mg of total petasins per tablet; manufactured by Zeller Medical AG Romanshorn, Switzerland) during an open prospective, post-marketing observational study of daily practice conditions in Venezuela12. The focus of the study was to evaluate the ef-fectiveness and tolerability of Ze 339 in the Venezuelan pop-ulation. According to the current law in Venezuela this kind of observational studies has not to be notified to the health agency and no approval by an ethics committee was neces-sary. The parents or the legal representatives signed a writ-ten informed consent for the use of their children’s study re-lated data before participation. The sample included patients of any gender or ethnicity. Patients were informed about the therapy, advised to comply with the treatment and to attend medical checks. The results of the observational study includ-ing all patients (a total of 927 subjects) irrespectively of their age were previously published by Rodríguez de Marquis and González Yibirín12, however, no subgroup analysis of paedi-atric patients was performed.

In this paper, we therefore investigated the subset of paedi-atric patients. Among the total of 927 patients in the observa-tional study, 92 patients were less than 18 years old and were included in the current sub-analysis. Patients, who attended at least one post-treatment follow-up consultation, were in-cluded in the intention-to-treat (ITT) analysis resulting in a study population of 53 children and adolescents (Figure 1).

In the original study, including 927 subjects, patients were excluded with a significant history of metabolic, cardiovas-cular, neurological, haematological, hepatic, gastrointestinal, cerebrovascular, respiratory or renal disease, or any other disorder, which the physician deemed likely to interfere with the study, or requiring any treatment likely to interfere with the objectives of the study. Furthermore, patients were ex-cluded if they suffered from upper respiratory tract infections or sinusitis and would have required antibiotic therapy in the preceding two weeks, or if they experienced a viral respira-tory infection during the week prior to the start of the study. Patients with suspected or clinical evidence of nasal candidi-asis were also excluded12.

The symptoms of AR were recorded at each of their medical visits at the beginning of the treatment and on a follow up visit up to one month after starting treatment using a 4-point rating scale (0=absent, 1=mild, 2=moderate, 3=severe) to indicate the grade of severity12. In this sub-analysis further composite scores have been added. Beneath the evaluation

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of single symptoms (rhinorrhoea, nasal congestion, sneez-ing, itchy eyes, red eyes, itchy throat) also a total symptom score (TSS; sum score of all single symptoms), a total nasal symptom score (TNSS) with the three nasal symptoms (rhi-norrhoea, nasal congestion, sneezing) and a total nasal and ocular symptom score (TNOSS) with the nasal symptoms and the symptoms itchy eyes and red eyes were evaluated according to the U.S. Food and Drug Administration Guid-ance for Industry on clinical trials for AR13. The overall thera-peutic response of patients to the medication was evaluated by a 5-point rating scale for the improvement of symptoms (1=full recovery, 2=significant improvement, 3=moderate im-provement, 4=mild improvement, 5=treatment failure). Based on this 5-point rating scale the effectiveness and tolerability of Ze 339 were analysed by both the physician and parents.

Patients took one tablet of Ze 339 two or three times a day for a maximum of one month. Furthermore, the patients were allowed to take any other concomitant medication for AR (in-cluding antihistamines, corticosteroids) and other, except an-tibiotic agents.

The IBM SPSS software (version 21.0) was used for statisti-cal analyses. For analysis of demographics and improvement of symptoms descriptive statistics were used. For variables not normally distributed appropriate nonparametric tests were applied. The Wilcoxon signed ranks test was used for within-group comparison, the Mann-Whitney-U test for un-paired between-group comparisons and the Fisher’s exact test for contingency tables with small sample sizes. The level of significance was p=0.05.

Results

Patient characteristicsThe overall results of this observational study were published by Rodríguez de Marquis and González Yibirín12 and out of 927 subjects 92 patients were less than 18-years-old defining the paediatric population. Thereof, 53 patients were included into the ITT population of this sub-analysis (Figure 1). In the latter population, four patients were children (median=10.5 years) and 49 patients were adolescents (median=15 years). The mean ± SD age of all patients was 14.4 ± 2.05 years. The sex of the patients was equally distributed (45.3% male; 47.2% female; 7.5% not reported).

Furthermore, 83.0% (44 patients) of the patients had no spe-cific medical history. In the remaining 17% of the patients, medical history such as AR (9.4%), allergy (3.8%), allergic bronchitis (1.9%) and allergic conjunctivitis (1.9%) was re-ported. Furthermore, 64.2% (34 patients) took no concomi-tant medication whereas 19 patients took antihistamines (such as loratadine (9.4%), desloratadine (7.5%), fexofena-dine (5.7%), cetirizine (5.7%) and other concomitant medi-cations (7.5%). The severity of AR at baseline was consid-ered as mild in 10 patients (18.9%), moderate in 26 patients (49.1%) and severe in 12 patients (22.6%). For 9.4% of the patients (n=5) the severity of symptoms was not reported. In

most of the patients, the treatment duration was one week (62.3%, n=33). For the other patients, the treatment duration was either two weeks (1.9%, n=1), one month (22.7%, n=12) or only reported at the beginning of the study (13.2%, n=7). For one patient (1.9%) no treatment duration was reported. The dosage of Ze 339 was in the most cases one tablet twice daily (86.8%, n=46). Some of the patients also received a dosage of one tablet three times daily (9.4%, n=5). For two patients (3.8%) the dosage was not reported.

Improvement of symptomsAn improvement of symptoms was reported for most of the patients (83.0%, n=44) already after one week. Further 7.5% of the patients (n=4) had a time to improvement of one month. In 7.5% of the patients (n=4) the time to improvement was not reported. For one patient (1.9%) an improvement of symp-toms at the beginning of the study was reported. In most of the patients the extent of improvement in symptoms of AR was reported as full recovery (52.8%, n=28) or significant improve-ment (34.0%, n=18, Figure 2). Most of the patients (67.9%-90.6%) reported the symptoms to be absent at the end of treat-ment (Figure 3). This is also reflected by a statistically signifi-cant improvement of the single symptoms of AR (rhinorrhoea, p<0.001; nasal congestion, p<0.001; sneezing, p<0.001; itchy eyes, p<0.001; red eyes, p<0.005; itchy throat, p<0.05) at the end of treatment. The TSS and the composite scores TNSS and TNOSS (Figure 4) also decreased with statistical signifi-cance until the end of treatment (Table 1).

Concomitant medicationIn the ITT population (n=53) some patients also took come-dication as described above. In both groups, patients with (n=19) and without (n=34) comedication, all single symptoms of AR were improved at the end of treatment (Figure 5). The TSS, TNSS, TNOSS and the single symptoms rhinorrhoea, nasal congestion, sneezing, itchy eyes and red eyes were significantly improved in both groups (Table 1). In patients without comedication also the symptom itchy throat signifi-cantly improved, whereas the improvement in patients with comedication was not significant (Table 1). At the beginning of the treatment the TSS showed a tendency to be higher in patients with concomitant medication (p=0.082). However, all symptoms except rhinorrhoea were not statistically different between the groups. For the symptom rhinorrhoea patients with comedication had a significantly higher score at the be-ginning of the treatment (p=0.004) and also the change from baseline of rhinorrhoea was significantly different between patients with and without comedication (Table 1). At the end of treatment the symptom score for rhinorrhoea was similar in both groups (p=0.247).

Overall effectiveness and tolerabilityThe treatment was evaluated by the physicians and the pa-tients as effective in 90.6% and 84.9%, respectively (Figure 6 a and b). Furthermore, 90.6% of the physicians and 86.8% of the patients considered the treatment as well tolerated (Fig-ure 7 a) and b).

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Figure 1: Consort Flow chart of study participants Figure 2: Extent of improvement in the ITT population (n=53). NR = not reported

Figure 3: Improvement of symptoms in the ITT population (n=53). Percentage of patients with absent, mild, moderate or severe symp-toms at the beginning (Start) and at the end of treatment (End).

Figure 4

Development of different composite scores from the beginning of the treatment (Start) to the end of the treatment (End) in all patients (n=53). Total symptom score (TSS): rhinorrhoea, nasal congestion, sneezing, itchy eyes, red eyes and itchy throat. Total nasal symptom score (TNSS): rhinorrhoea, nasal congestion and sneezing. Total nasal and ocular symptom score (TNOSS): TNSS, itchy and red eyes. Boxplot: circles represent outliers with values between 1.5 interquartile ranges (IQR) and 3 IQR’s and crosses indicate extreme outliers with values more than 3 IQR’s. *p<0.001, Wilcoxon signed rank test.

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Figure 5

Development of single symptoms (rhinorrhoea, nasal congestion, sneezing, itchy eyes, red eyes and itchy throat) from the beginning of the treatment (Start) to the end of the treatment (End) in the ITT population for patients treated with Ze 339 (n=34) or Ze 339 + Comedication (n=19); mean ± SEM; in both groups the symptoms rhinorrhoea, nasal congestion, sneezing, itchy eyes and red eyes were significantly reduced at the end of treatment. The symptom itchy throat was significantly reduced only in patients treated without comedication. Wilcoxon signed rank test

Figure 6

Figure 6: Effectiveness rated by = a) physician; b) patient in the ITT population (n=53). NR= not reported

Figure 7: Tolerability rated by = a) physician; b) patient in the ITT pupulation (n=53). NR= not reported.

Figure 7

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In Western Europe the prevalence of AR ranges from 17-29% in adults and is frequently undiagnosed14. However, AR is al-ready a common paediatric condition. In a worldwide study of over one million adolescents aging between 13 and 14 years, the prevalence was 14.6%15. It is not only the most common allergic disease, but it is among the top ten reasons for medi-cal consultation16, which represents a great economic impact and decreases quality of life. This has promoted advances in treatment and design of new strategies based on new patho-genic concepts and the impact of the patient’s quality of life.

Although antihistamines are not a cure for AR, its use for the treatment of the condition is widespread. Antihistamines do not stop the allergic reaction and are not very effective in relieving nasal congestion, which responds better to leu-kotriene inhibitors and corticosteroids. Antihistamines tempo-rarily relieve some of the symptoms of AR. However, there are possible side effects of antihistamines, which include: dry mouth, throat and eyes, and drowsiness.

For, Ze 339 two randomised controlled clinical studies con-firmed the efficacy of Ze 339 in comparison with antihista-mines. The effects of Ze 339 were similar to those of cetirizine or fexofenadine in patients with seasonal AR17,18. Therefore, Ze 339 is effective in relieving symptoms of AR and well toler-ated. Regarding the mode of action, it is noted that a double-blind, randomised, cross-over study investigated the efficacy and mode of action of Petasites hybridus leaf extract Ze 339, desloratadine and placebo in symptoms of AR by measuring the nasal airflow after unilateral nasal allergen provocation. An interesting finding was that Ze 339 significantly reduced IL-8 and leukotriene B4 levels. Furthermore, Ze 339 showed greater efficacy in relieving nasal obstruction and inhibition of

mediators than desloratadine. Thus, the authors concluded that Ze 339 expands the therapeutic options for the sympto-matic treatment of AR3.

In comparison to randomised controlled clinical studies obser-vational studies have some limitations. Observational stud-ies are usually performed in the relevant target population. Therefore, they possess a high external validity, however, at the potential cost of a compromised internal validity. Despite the important differences between both study types observa-tional studies may provide complementary data for example for special populations. The present sub-analysis of a paediatric population shows that the treatment with Ze 339 was effec-tive in the majority of paediatric patients, being considered as excellent, very good or good in 90.6% of cases evaluated by the physician and in 84.9% of cases evaluated by the patient. Furthermore, also the tolerability was evaluated as excellent, very good or good by 90.6% of the physicians and 86.8% of the patients. This response to the treatment was in accordance with the results of the total study population12.

For the evaluation of symptoms not only the nasal symptoms rhinorrhoea, sneezing and nasal congestion but also the symptoms itchy eyes and itchy throat were scored. The pa-tients treated only with Ze 339 without comedication showed a statistically significant improvement in all single symptom scores and the composite scores TNSS and TNOSS (Table 1). In patients treated with Ze 339 and comedication the symptom itchy throat was not statistically significantly im-proved. This could be explained by a more severe grade of AR in these patients. At the beginning of the treatment, the symptom score for rhinorrhoea was significantly higher in pa-tients treated with comedication than in patients treated only

Table 1: Improvement of symptoms in the ITT population for patients treated with Ze 339 (n=34) or Ze 339 + Comedication (n=19). The values of the single symptoms, the composite symptom scores (TNSS, TNOSS) and the total symptom score (TSS) at the beginning and at the end of treatment were compared in patients with and without comedication. For the comparison of the groups the change from the beginning of the treatment was compared; mean±SEM

Symptoms

ComedicationYes (n=19)

No (n=34) Yes vs. No

Start (mean±SEM)

End (mean±SEM) p-value1 Start

(mean±SEM)End

(mean±SEM) p-value1 p-value2

Rhinorrhoea 2.37±0.14 0.42±0.18 < 0.001 1.53±0.18 0.21±0.08 < 0.001 0.034

Nasal congestion 2.11±0.21 0.47±0.18 < 0.001 1.65±0.18 0.24±0.09 < 0.001 n.s.

Sneezing 1.89±0.24 0.16±0.09 < 0.001 1.76±0.17 0.26±0.10 < 0.001 n.s.

Itchy eyes 1.42±0.31 0.21±0.16 < 0.001 0.88±0.14 0.15±0.06 < 0.001 n.s.

Red eyes 0.68±0.25 0.11±0.07 0.047 0.53±0.14 0.12±0.07 0.010 n.s.

Itchy throat 0.95±0.28 0.53±0.18 n.s. 0.88±0.17 0.44±0.13 0.027 n.s.

TNSS 6.37±0.45 1.05±0.39 < 0.001 4.94±0.45 0.71±0.23 < 0.001 n.s.

TNOSS 8.47±0.87 1.37±0.55 < 0.001 6.35±0.61 0.97±0.32 < 0.001 n.s.

TSS 9.42±1.03 1.89±0.61 < 0.001 7.24±0.74 1.41±0.42 < 0.001 n.s.

n.s. not significant1Wilcoxon signed ranks test2Mann-Whitney-U test

Discussion

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with Ze 339. Oral H1-antihistamines are effective in the treat-ment of nasal symptoms like rhinorrhoea but less of nasal congestion. For this reason, the high value of rhinorrhoea at the beginning of the treatment justified the concomitant use of antihistamines.

Also noteworthy is the fact that a rapid response to the treat-ment was obtained. For more than half of the patients (62.3%) the treatment duration was one week and most of the patients (86.8%) took one tablet of Ze 339 twice daily. In the sum-mary of product characteristics, a dosage of two tablets daily is recommended for basic treatment. Therefore, our results confirm the effectiveness of the recommended dosage. This is also supported by two post-marketing surveillance studies conducted in Switzerland10,11.

The opinion of physicians and patients regarding the effec-tiveness as well as the tolerability of Ze 339 was comparable. This is very important due to the impact that AR has on the patient’s quality of life. Importantly, the results of the paediat-ric population greatly resemble those obtained in the general population of the original study12.

These findings, together with the fact of absence of significant adverse reaction reports allows us to suggest that Ze 339 is an effective and well tolerated therapy for the treatment of AR in children and adolescents. Ze 339 does not act like antihis-tamines but due to its dual mode of action comprises ben-efits in the treatment of the early and late allergic response in AR. Therefore, it is not only eligible for becoming a first line therapy but also an alternative for those patients who cannot be treated with antihistamines for any reason.

Conclusion

Ze 339 is effective, well tolerated and safe in the relief of all symptoms of AR. Beneficial effects were reported by patients and physicians. Ze 339 may be considered for the treatment of AR in paediatric populations.

Acknowledgements

We would like to thank Professor Jürgen Drewe and Dr. Sabine Nebel for reviewing the manuscript. We would also like to thank all physicians who took part in the observational study. For the full list of attending physicians please be re-ferred to the publication of the original study12.

Conflict of interests

Mercedes Rodríguez de Marquis, Maria González Yibirín and Jairo J. Ruiz Rodríguez are employees of Laboratorios Leti, S.A.V., Guarenas, Venezuela. Cordula Moll is an employee of Max Zeller Söhne AG, Romanshorn, Switzerland.

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El óxido nítrico


como marcador de trauma abdominal sin lesión intraabdominalNitric oxide as a marker of blunt trauma without intraabdominal damage

Resumen

Cano J, Al Awad A, Prado A, Cano C, Guerra E, Parra B, Baena S, Sánchez S, Ortega C. [email protected]

Introducción: El Trauma tiene una importante respuesta fi-siológica en casi todos los sistemas y órganos. La inducción de la oxido nítrico sintasa debido al trauma por perdidas san-guíneas importantes podría tener resultados devastadores durante estas condiciones pero diversas investigaciones han determinado que existe vasoconstricción y no vasodilatación en estos estados críticos. La razón de esta inhibición es des-conocida. Nuestro objetivo es determinar el comportamiento de diferentes mediadores de la respuesta inflamatoria por trauma. El Óxido Nítrico (NO), Malondialdehido (MDA) y la proteína C reactiva.

Métodos: Se trata de un estudio prospectivo observacional que se llevo a cabo entre Diciembre del 2008 a Julio del 2009. Se estudiaron 19 pacientes con una edad media de 25,3 ± 2,1 con trauma abdominal sin evidencia clínica de trauma in-traabdominal. Los pacientes se abordaron en la Emergencia de Adultos del Hospital Universitario de Maracaibo-Venezue-la. Muestras de sangre fueron tomadas inmediatamente a su llegada. Se determinaron ON/MDA y proteína C para luego compararlos con el grupo control sano.

Resultados: EL Óxido Nítrico esta significativamente eleva-do en los pacientes con trauma cuando se compararon con el grupo control(24,7± 5,1 vs 20± 3,3 p:>0,02). No existió cambios en el MDA y PCR en pacientes con trauma cuando se compararon con el grupo control. (1,5± 0,1 vs 1,3± 0,4p: >0,26).

Conclusiones: Nuestra investigación demostró que niveles elevados de ON sin aumento del MDA y PCR sugieren la existencia de trauma abdominal sin lesión intraabdominal. La necesidad de aumentar el grupo de estudio que incluya lesión intraabdominal por trauma es un importante paso para determinar el comportamiento de la respuesta inflamatoria en el trauma.

Palabres Claves: Trauma Abdominal Cerrado, Óxido Nítrico, Malondialdehido (MDA) proteína C reactiva

Introduction: Trauma has an important physiologic response in almost every single organ and system.. Nitric oxide sintasa induction do to Trauma and important bleeding could have a devastating consequence however during these conditions research has showed vasoconstriction and not vasodilata-tion. The reason of this inhibition is unknown. Our goal was to determine the Behavior of important mediators in the inflam-matory response do to trauma; Nitric Oxide (NO), Malondial-dehyde (MDA) and C Reactive Protein.

Methods:This was a prospective observational study under-taken between Janurary 2009 and December 2009. 19 Pa-tients with a mean age mean age of 25,3 ± 2,1 with blunt trauma without clinical evidence of intraabodminal injurie were managed at the Adult emergency trauma area of the University Hospital of Maracaibo-Venezuela. Blood samples were withdrown immediately to their admission. ON/MDA and C reactive protein were determine to later compare results with control healthy group.

Results: NO was significally increased in trauma patient when compared with control group (24,7± 5,1 vs 20± 3,3 p:>0,02) No changes were observed in MDA and PCR in Trauma patients when compare with control group(1,5± 0,1 vs 1,3± 0,4p: >0,26).

Conclutions: Our research showed that elevated NO with out an increase of MDA and CRP suggest blunt trauma with-out intraabdominal injurie. The need to have a larger study group that include intraabdominal injury do to blunt trauma is an important step to determine inflammatory behavior in trauma.

Key Words: Closed Abdominal Trauma, Nitric Oxide (NO) Malondialdehyde (MDA)

Abstract

12

Introduccion

Durante el trauma, la respuesta inducida por stress posee una gran cantidad de mediadores que son liberados pos-terior a la injuria teniendo efectos tanto locales como sis-témicos en donde uno de sus principales protagonistas es el Óxido Nítrico (ON) y los radicales libres, quienes produ-cen una reacción en cadena teniendo como producto final la respuesta inflamatoria sistémica y sus principales complica-ciones, la Acidosis, la hipotermia y la coagulopatia, siendo estas principales causas de muerte en un paciente producto de un trauma.

El principal mecanismo de protección ante esta respuesta, teniendo en cuenta que muchos de estos mediadores son liberados como resultado de la reperfusión es el sistema an-tioxidante que muchas veces se encuentra limitado por la respuesta exagerada de los mediadores sistémicos ante la lesión producto del trauma.

La ruptura del balance oxidación/antioxidación en el organis-mo, es una condición en la cual las defensas antioxidantes celulares son inadecuadas para degradar completamente las sustancias oxidantes generadas -especies reactivas del oxí-geno (ERO) y del nitrógeno (ERN), debido a una excesiva producción de ERO y ERN, a la pérdida de defensas antioxi-dantes o ambas, lo que ocasiona daño a las proteínas, ácidos nucleicos y a los lípidos insaturados, pudiendo comprometer la salud y viabilidad celular. Además puede originar una gran variedad de respuestas celulares que implican la generación de otras especies reactivas secundarias que en último caso conducen a la muerte celular por necrosis o apoptósis1,2.

Las sustancias oxidantes en los organismos vivos pueden provenir de una gran variedad de fuentes tanto endógenas como exógenas. Las fuentes exógenas incluyen la conta-minación ambiental, los gases naturales deletéreos como el oxígeno hiperbárico, los efectos de la radiación ionizante y no ionizante, químicos, toxinas, bacterias patógenas y virus. Las fuentes endógenas incluyen reacciones y enzimas que pueden producir de forma directa o indirecta ERO y ERN, tales como la reacción de Fentón, la xantina oxidasa, la sin-tetasa del óxido nítrico y los neutrófilos3,4.

El estrés oxidativo de los organismos vivos puede ser eva-luado mediante la utilización de marcadores biológicos; los cuales se definen como características que pueden ser me-didas y valoradas de forma objetiva como indicadores de los procesos biológicos normales, de los procesos patogénicos o de las respuestas farmacológicas a un tratamiento tera-péutico. El estrés oxidativo puede ser evaluado a través de la determinación de la peroxidación lipídica y de la capacidad antioxidante. La primera implica, la valoración plasmática de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico como el Malon-dialdehido (MDA), la medición de alcanos exhalados (etano, propano y metano) y la oxidación del plasma (oxidación de la lipoproteína de baja densidad). La segunda está relacionada con la determinación de las enzimas y moléculas antioxidan-

tes entre las cuales podemos mencionar al ácido úrico1-5.

Hasta hace algunos años la investigación clínica en el área de peroxidación lipídica, había estado en desventaja debido a la falta de marcadores biológicos validos. En la actualidad uno de los marcadores utilizado con mayor frecuencia es el MDA plasmático, el cual se forma principalmente por la des-composición de los peróxidos de los ácidos grasos con tres o más dobles enlaces. Sin embargo su adecuada utilización requiere de intervalos de referencia que sean confiables pro-venientes de una población humana no seleccionada y que tome en consideración la influencia de la edad y el sexo, así como también otras variaciones especificas de la población5. La mayor parte de los valores de referencia para MDA si bien se han diferenciado por edad y sexo provienen de grupos de donantes seleccionados6.

Por otra parte el NO, considerado como un radical libre ines-table; juega un importante papel en la regulación de la pe-roxidación lipídica inducida por los ERO (O2

.-, OH., H2O2 y el radical peróxilo). El NO en algunos casos estimula la oxida-ción lipídica y en otros puede actúa como mediador de las reacciones que protegen las membranas de la oxidación, al inhibir la peroxidación lipídica inducida por el superoxido y peroxinitrito. El NO promueve la oxidación cuando su tasa de síntesis es menor o equivalente a la tasa de síntesis del ión radical superoxido; por el contrario cuando su tasa de síntesis es mayor a la del superoxido inhibe la peroxidación lipídica y por lo tanto la formación de MDA. Esta ultima reac-ción requiere una síntesis elevada de NO. El NO puede ac-tuar de forma similar a la Vit E, como un posible inhibidor de las reacciones de propagación de radicales libres a través de una reacción radical-radical con especies citotóxicas como los radicales alcóxilo y peróxilo.7

Si bien el MDA, NO están siendo utilizados cada vez con mayor frecuencia como marcadores biológicos confiables del estrés oxidativo, estos no han sido suficientemente es-tudiados en pacientes traumatizados, existiendo información limitada en cuanto a los cambios que ocurren en estos pará-metros relacionados al tipo de trauma y sus complicaciones; por esta razón el propósito del presente estudio preliminar, fue describir el comportamiento de algunos marcadores de oxidación biológica en los pacientes que acudieron producto de un trauma generalizado a este centro Hospitalario para luego comparar los resultados con grupo control sano y otros marcadores inflamatorios (proteína creactiva).

Materiales y metodos

Este trabajo es de tipo descriptivo-correlacional, prospectivo y longitudinal. Para esta investigación, la población a objeto de estudio estará conformada por todos los pacientes de 18 a 45 años de edad, de sexo masculino y femenino con diag-nóstico de trauma generalizado. Se obtendrá un total de 40 pacientes que cumplan con los criterios de inclusión (tabla 1)

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para su estudio en el lapso comprendido de Diciembre del 2008 a Julio del 2009.

Tabla 1. Criterios de Inclusión Pacientes de 18 a 45 años de edad.

Ambos géneros

Cualquier procedencia y/u ocupación.

Pacientes con diagnóstico de trauma Abdominal Cerrado de Manejo Conservador

Pacientes con Glasgow de 15 pt

Se realizara el abordaje clásico para la atención de un pa-ciente traumatizado, luego se basearán en un instrumento los datos pertinentes para el manejo del trauma abdominal cerrado, tomando en consideración aspectos generales y es-pecíficos como identificación, forma de lesión, signos y sín-tomas, manejo y conducta tomada, complicaciones y forma de egreso, para dar resultados y con ello establecer criterios específicos como también de exclusión (tabla 2) para luego proceder a la toma de muestra de sangre venosa para la determinación de malondialdehído (MDA), óxido nítrico (ON) y proteína c reactiva posteriormente se comparar con grupo control sano.

Tabla 2. Criterios de Exclusión Pacientes mayores de 45 años de edad.

Pacientes con enfermedades sistémicas asociadas

Pacientes politraumatizados que ameriten intervención quirúrgica de ingreso del servicio de cirugía general u cualquier otra especialidad

Pacientes con Glasgow menor de 15 ptos

Para la recolección de la muestra se elaboró una ficha o instrumento relacionado con la historia clínica del paciente el cual estará estructurado de la siguiente manera: datos ge-nerales, mecanismo de la lesión, tiempo transcurrido desde su accidente hasta su llegada a la emergencia, signos y sín-tomas a su ingreso, métodos diagnósticos de laboratorio y radiológicos. La determinación del malondialdehído se efec-tuara mediante la formación de derivados del ácido tiobar-bitúrico8,9. El óxido nítrico se determinara mediante nitritos utilizando el ensayo de diazotización (reacción de Greiss), previa reducción de los nitratos1-4. La proteína c reactiva se determinara a través del método

El análisis de datos se realizara a través de un programa es-tadístico computarizado el SPSS versión 11 y las medidas de tendencia central expresándose en cuadros y gráficos.

Analisis EstadisticoSe realizara a través de un programa estadisticocomputari-zado el SPSS v.11 y las medidas de tendencia central expre-sándose en cuadros y gráficos.

Resultados

El oxido nítrico estaba significativamente elevado en el pa-ciente con trauma cuando fue comparado con el grupo con-trol (24,7 5,1 vs 20 3,3 p 0,02). No hubo cambios significa-tivos del MDA y PCR en pacientes con Trauma cuando se compararon con grupo control (1,5 0,1 vs 1,3 0,4 p 0,26). (Tabla 3).

Tabla 3.Distribucion del perfil Oxidativo en el paciente con Trau-ma y Grupo Control

Trauma Abdominal Grupo Control p

Promedio DE EE Promedio DE EE

Edad 25,3 9,1 2,1 22,7 5,3 1,2 0,28

MDA 1,5 0,6 0,1 1,3 0,4 0,1 0,26

NO 24,7 7,2 5,1 20,0 4,5 3,3 0,02 a

PCR NEG NEGP<0,02 (a)

Discusion

Los cambios metabólicos que se presentan en forma secun-daria a casi todos los tipos de lesión son considerados en conjunto como la respuesta metabólica al trauma1.

Los cambios en el organismo después de una lesión se pueden dividir grosso modo en: cambios del metabolismo de energía y sustratos, cambios del metabolismo de agua y electrolitos y cambios en el metabolismo local de la herida. En su mayor parte, los dos primeros son consecuencia de la actividad neuroendocrina sistémica, en tanto que el tercero es independiente del medio neuroendocrino sistémico1.

Las lesiones mayores, las cirugías o los accidentes, provo-can respuestas metabólicas, hormonales y hemodinámicas. Estas respuestas están caracterizadas por alteración en el metabolismo de proteínas con balance nitrogenado negativo, hiperglucemia, retención de sodio. En la Respuesta metabó-lica existe un incremento en la lipolisis, además hay libera-ción de hormonas contrarreguladoras, síntesis hepática de numerosos factores de fase aguda y fiebre5,6,7,8,9.

Esta respuesta es activada por varios tipos de estímulos no-cioceptivos, por lesión de tejidos, por isquemia tisular y por la reperfusión, así como por las alteraciones hemodinámicas que se presentan comúnmente en estos pacientes9. En este sentido cabe mencionar que l aporte de oxígeno a las célu-las, movilizar sustratos de energía, mejorar el aporte de sus-tratos de importancia extrema al sitio de lesión (en especial glucosa, para cicatrización) y minimizar el dolor10.

La acetilcolina puede originar vasodilatación a través de la liberación de un factor relajante derivado del endotelio identi-ficado como el óxido nítrico [11,12].

Normalmente producido constitutivamente por las células endoteliales es un regulador homeostático de la presión

14

arterial que provee una vasodilatación progresiva. La infla-mación produce un aumento del oxido nítrico de una gran variedad de células y que pueden contribuir a la profunda hipotensión típica en los pacientes descompensados por shock hemorrágico.

El óxido nítrico es un vasodilatador producido en condicio-nes fisiológicas normales por el endotelio vascular de todos los vasos sanguíneos. El estímulo primario para la produc-ción de óxido nítrico, a través de la formación de la sintetasa de óxido nítrico, es con frecuencia el stress generado por la fuerza friccional secundaria al flujo de sangre a través de los vasos sanguíneos13. A través de un mecanismo establecido se producen de manera regular pequeñas concentraciones de óxido nítrico por las células endoteliales, neutrófilos y neu-ronas lo cual parece desempeñar un importante papel en el control local del flujo sanguíneo y de la presión arterial14.

Durante el ejercicio hay un incremento en la fuerza de bom-beo del corazón y una redistribución del flujo sanguíneo que incrementa dicho flujo a través de los músculos esqueléticos y en la circulación coronaria. Estos ajusten proveen aumento del aporte de oxígeno para la producción aeróbica de ener-gía y mantener la respuesta del organismo al ejercicio15.

El óxido nítrico tiene al menos tres funciones importantes re-conocidas hasta la fecha:

a. Es producido por los macrófagos para ayudar en la lisis bacteriana.

b. Se produce en las células endoteliales como un efecto límbico de vasodilatación muscarínica.

c. Se produce en las neuronas como un neurotransmisor excitatorio15.

El óxido nítrico también ayuda en la modulación de la respira-ción celular, en la proliferación celular y en la protección con-tra radicales libres de oxígeno. Toda la producción endógena de óxido nítrico proviene del metabolismo de la L-arginina por acción de la sintetasa de óxido nítrico, dando como pro-ductos terminales óxido nítrico y L-citrulina15.

Se ha postulado que el estímulo séptico induce la producción de sintetasa de óxido nítrico en los tejidos vasculares y peri-vasculares, provocando una vasodilatación profunda que se acompaña de compromiso hemodinámico. En el traumatismo y la hemorragia con la disminución del volumen circulante, la inducción de la sintetasa de óxido nítrico puede tener una profunda y desastrosa consecuencia. Bajo estas condiciones se observa vasoconstricción y no vasodilatación. La supre-sión de este potente vasodilatador parece ser una respuesta adaptativa durante y después del trauma y la hemorragia15.

El mecanismo de inhibición de la producción de óxido nítrico en los pacientes traumatizados es desconocido. Es posible que la isquemia sea la responsable; ya que el oxígeno mole-cular es necesario para la producción del óxido nítrico. Es por

esto que este fenómeno no debería persistir después de la reanimación, sin embargo en estudios experimentales se ha demostrado que esto no ocurre. Estos resultados sustentan la hipótesis que el óxido nítrico es el responsable del man-tenimiento del flujo sanguíneo a los órganos durante el cho-que por incremento de la vasodilatación y por inhibición de la agregación plaquetaria15.

La sintetasa de óxido nítrico es estimulada por productos bacterianos como endotoxinas, BCG, Corinebacterium par-vum, o por estimulación por citocinas, como el interferón, la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral15.

Estudios recientes indican que en los modelos de choque hemorrágico se presenta una elevación de la actividad de la sintetasa de óxido nítrico en los tejidos durante los estadios finales del choque, cuando el animal no responde en gran medida a los vasopresores. Cuando el óxido nítrico se produ-ce en cantidades fisiológicas, parece que no juega un papel importante en la regulación del tono vascular, pero cuando se produce en exceso, como en los casos de sepsis o en la falla orgánica múltiple, puede causar hipotensión. Inhibidores del óxido nítrico han sido usados en animales y humanos para contrarrestar esta hipotensión. La importancia del uso de es-tos inhibidores, sin embargo, se centra en la hipótesis de que el óxido nítrico es más importante para regular el flujo local que el tono vascular sistémico debido a su efecto vasodilata-dor local y su efecto inhibitorio sobre las plaquetas15.

En vivo, el metabolismo de óxido nítrico da como resultado la formación de nitratos y nitritos; alteraciones en las con-centraciones plasmáticas de estos productos terminales se han encontrado en las pacientes en estado crítico. Las ob-servaciones iniciales incluyen elevados niveles de nitritos en pacientes sépticos, en quienes esta en relación directa con la elevación en el plasma de las endotoxinas y en relación in-versa con la resistencia vascular sistémica. En los pacientes traumatizados se observó una concentración plasmática de nitrato por debajo de los niveles normales. Además, cuando los pacientes traumatizados entran en estado séptico apa-rentemente siguen siendo incapaces de aumentar la produc-ción de óxido nítrico. La disponibilidad de sustrato no parece ser la causa de esta disminución de la producción. A pesar de que los niveles de L-arginina se encuentran disminuidos tanto en los pacientes traumatizados como en los pacientes sépticos no hay correlación con la disminución en los nive-les plasmáticos de nitrato. Además, los niveles de L-citrulina están disminuidos en ambos tipos de pacientes. Sin embar-go, se ha comprobado que los niveles de nitratos en los pa-cientes traumatizados con infección aumentan cuando se les compara con los de pacientes traumatizados sin infección15.

Sin embargo en nuestra investigación conseguimos niveles elevados de oxido nítrico, al ser comparados con el grupo control apuntando hacia una respuesta inflamatoria aguda. Esta respuesta se puede explicar posiblemente a que los pa-cientes a pesar de haber sufrido trauma abdominal no existe daño de órganos nobles y por lo tanto no existe perdida san-

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guínea suficiente como para producir isquemia y así inhibir la oxido nítrico sintasa y por ende la producción de Óxido Nítrico a nivel endotelial. Al comparar los resultados de Proteína C reactiva con el grupo control no hay diferencia significativa a pesar de que existe una respuesta inflamatoria aguda corro-borada por los elevados niveles de Óxido Nítrico. La necesi-dad de mayores grupos de estudio y la inclusión de pacientes con lesión de órganos intraabdominales por trauma serian de gran utilidad para determinar de forma indirecta a través del Óxido Nítrico lesión intraabdominal y de esta manera esta-blecer el Óxido Nítrico como un importante factor pronostico de lesión intraabdominal en el paciente con trauma.

Conclusiones

Nuestra investigación demostró que niveles elevados de Óxido Nítrico sin elevación de Malondialdehido y proteína C reactiva sugiere trauma abdominal sin lesión de órganos in-traabdominales. La necesidad de tener un grupo de estudio más grande que incluya pacientes con lesión de órganos in-traabdominales por trauma abdominal es un importante paso para determinar el comportamiento de mediadores inflama-torios en el trauma.

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Estudio comparativo


de la eficiencia terapéutica entre imiquimod crema al 5% y una loción basada en polifenolesen el tratamiento de la queratosis actínicaComparative study of the therapeutic efficiency between imiquimod 5% cream and lotion based on polyphenols in the treatment of actinic keratosis

Resumen

Mayerlim Medina, Raquel Cano, Ismael Contreras, Andreina Prado, Clímaco CanoCentro de Investigaciones Endocrino-Metabólicas “Dr. Félix Gómez”. La Universidad del Zulia. Facultad de Medicina. Maracaibo-Estado Zulia.

Abstract

La queratosis actínica se presenta en forma de lesiones premalignas confinadas a la epidermis, producidas por la ra-diación ultravioleta, que pueden evolucionar a carcinoma de células escamosas el cual es altamente metastásico. Los tra-tamientos actualmente disponibles comprenden escisión qui-rúrgica, crioterapia, peeling químico, fototerapia, retinoides, 5-fluoruracilo e imiquimod. Aunque logran tasas de remisión significativas, también es cierto que todos tienen el potencial de provocar efectos colaterales indeseables, que perturban la calidad de vida del paciente y que lo inducen a interrumpir el tratamiento. No hay reportes en la literatura científica del uso de los polifenoles en el tratamiento farmacológico de la queratosis actínica por lo que el objetivo del presente estudio fue comparar la eficiencia terapéutica entre imiquimod al 5% crema y una loción basada en polifenoles en el tratamiento de la queratosis actínica. Para ello se seleccionaron 56 pa-cientes que fueron asignados de forma aleatoria a uno de los siguientes grupos. Grupo I: recibió dos ciclos de tres se-manas de aplicación diaria de Imiquimod crema al 5%, con un intervalo de descanso de 3 semanas, más protector solar diario durante 16 semanas ininterrumpido. Grupo II: recibió loción polifenólica al 5% dos aplicaciones diarias durante 16 semanas más crema protectora solar con polifenoles. Los re-sultados indican que los polifenoles son tan eficientes como el imiquimod en el tratamiento de la queratosis actínica. El 30% de los pacientes tratados con imiquimod abandonó el tratamiento siendo la razón principal sus efectos adversos, a diferencia del preparado polifenólico que fue bien tolerado por todos los pacientes. En conclusión los polifenoles son una nueva, muy eficiente y segura alternativa para el trata-miento de la queratosis actínica.

Palabras Clave: Queratosis actínica, Polifenoles, Imiqui-mod, Carcinoma de células escamosas.

Actinic keratosis (AK) presents as premalignant lesions con-fined to the epidermis, produced by ultraviolet rays, which can evolve to a highly metastatic cancer such as squamous cell carcinoma. Available treatments include surgical exci-sion, criotherapy, chemicals peeling, phototherapy, retinoids, 5-fluoruracil and imiquimod. Even though they achieve sig-nificant remission rates, it is also certain that they have the potential to provoke undesirable side effects. There are no re-ports in previous scientific studies about the use of polyphe-nols in pharmacological treatment of actinic keratosis. The main objective of this study was to compare the therapeutic efficiency between 5% imiquimod cream and a lotion based on polyphenols in actinic keratosis treatment. For this a total of 56 patients were selected and assigned randomly to one of the following groups. Group I: received two three weeks cycles of a daily application of 5% Imiquimod cream with a 3 week resting period, + a daily application of sun protector during 16 weeks uninterrupted. Group II: received two daily applications of a 5% polyphenolic lotion during 16 weeks. Our results show that the polyphenolic lotion as efficient as imiqui-mod in the treatment of AK. The 30% of patients treated with imiquimod withdrew from treatment because of undesirable side effects; instead polyphenol treatment was well tolerated by all patients. The polyphenolic preparation was well toler-ated by all the patients. In conclusion polyphenols are a new and safe alternative in the treatment of AK.

Keywords: Actinic keratosis, Imiquimod, Polyphenols, Squa-mous Cell Carcinoma.

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Introducción

El territorio Venezolano por su posición geográfica, es fuerte-mente impactado por la radiación ultravioleta, que es el más importante factor de riesgo en la aparición de queratosis ac-tínica, especialmente entre la población con fototipo cutáneo I-III según Fitzpatrick1,2.

Las lesiones típicas de la queratosis actínica aparecen en zonas de exposición crónica al sol, especialmente en la cara, frente, cuero cabelludo, orejas, cuello, escote, brazos, dorso de las manos. El diagnóstico se fundamenta en los aspectos clínicos típicos y la biopsia es necesaria cuando las características clínicas sean dudosas o cuando formas especiales de tratamiento sean consideradas. Puede evolu-cionar a cáncer de células escamosas el cual es altamente metastásico, circunstancia que puede impactar de manera significativa el curso de la vida del individuo y su grupo fa-miliar por las implicaciones emocionales y económicas que ocasiona su tratamiento3,4.

Hay muchos tratamientos efectivos disponibles y la elección de uno u otro depende de las características individuales del paciente, así como del tamaño, número y localización de las lesiones. Además de la escisión quirúrgica, se ha empleado crioterapia, curetaje, electrocoagulación, “peeling químico”, terapia con láser, terapia fotodinámica5 y el 5-fluoruracilo tó-pico6. Recientemente se están observando buenos resulta-dos con inmunomoduladores tipo imiquimod, retinoides tópi-cos y ácido salicílico7,8.

Son múltiples los estudios que han demostrado la efectivi-dad del Imiquimod en el tratamiento de la Queratosis Actínica y ha sido aprobado su uso por la FDA9. El mecanismo de acción exacto por el cual activa al sistema inmune no está muy claro, sin embargo, se cree que lo hace a través de los receptores tipo Toll 7 (TLR7), involucrados comúnmente en el reconocimiento del patógeno, sobre la superficie celular10. Presenta una tasa de remisión de un 85%, pero puede cau-sar reacciones cutáneas de moderadas a intensas consisten-tes en eritema, quemaduras y fiebre, con una tasa de recaída de un 46% 6,11.

Estudios epidemiológicos sugieren un efecto protector de los vegetales y frutas contra el cáncer y la enfermedad cardio-vascular12. Varias hipótesis se han planteado para explicar este fenómeno y una de las más validadas es que ese efecto protector se debe a la presencia de grandes cantidades de polifenoles, que además de tener una gran capacidad antio-xidante, exhiben otras propiedades como regular el óxido ní-trico, aumentar la movilización de leucocitos, inducir apopto-sis, inhibir la proliferación celular y la angiogénesis y exhiben actividad fitoestrogénicas13,14. Después de su absorción los polifenoles son metabolizados en hígado a compuestos meti-lados, glucuronizados y sulfatados. Esto puede influenciar su bioactividad, pero hay pocos estudios al respecto.

Por otro lado, la inflamación crónica se considera que es un proceso de duración prolongada (semanas o meses), en la

que se pueden observar simultáneamente signos de inflama-ción activa, de destrucción tisular y de intentos de curación. Con frecuencia se inicia de forma insidiosa como una res-puesta solapada de baja intensidad y a menudo asintomá-tica. En efecto, éste último tipo de respuesta de inflamación crónica se observa en enfermedades más frecuentes e in-capacitantes del ser humano, como son la aterosclerosis, la tuberculosis, las neumopatías crónicas y enfermedades au-toinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematosos sistémico la queratosis actínica y la psoriasis, entre otras.

El uso de tratamientos quirúrgicos y farmacológicos actual-mente disponibles, aunque muchos de ellos eficaces, puede ir acompañado de efectos adversos que inducen al paciente a interrumpirlos, hecho que justifica el estudio de los polifenoles como nuevos medicamentos eficaces sin efectos adversos y de fácil adquisición en tratamiento de la queratosis actínica.

Pacientes y métodos

En el presente estudio fueron incluidos 56 pacientes que acudieron a la consulta de la Sanidad del Estado Zulia y al Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez” (CIEM), de la Facultad de Medicina de la Universi-dad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. Los pacientes fueron de ambos géneros, adultos mayores de 18 años, con lesio-nes clínicamente sugestivas de queratosis actínica en frente, cara, cuello, escote, brazos, antebrazos y dorso de manos. A todos los pacientes se les realizó la historia clínica por un dermatólogo. Fueron causa de exclusión los siguientes crite-rios: Embarazo, lactancia, alcoholismo, alergia al imiquimod o a los excipientes de las cremas, alergia a los salicilatos o a los polifenoles, uso de medicamentos inmunosupresores, inmunomoduladores, interferón, drogas citotóxicas, corticos-teroides orales o tópicos 90 días antes del estudio e imiqui-mod 30 días previos al estudio. Todos los pacientes debieron consignar por escrito su consentimiento para participar vo-luntariamente en la investigación.

Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a uno de los siguientes grupos:

Grupo I. Imiquimod crema al 5%. Constituido por 20 pacientes que recibieron una aplicación diaria de Imiquimod crema al 5% sobre las lesiones, durante 2 ciclos de 3 semanas con un intervalo de 3 semanas sin tratamiento, acompañado de una aplicación diaria de protector solar durante las 16 semanas.

Grupo II. Loción polifenólica al 5%. Constituido por 36 pacien-tes quienes recibieron dos aplicaciones diarias de la loción polifenólica al 5%, sobre las lesiones, durante 16 semanas acompañado de una aplicación diaria de crema protectora solar con polifenoles.

Los pacientes acudieron a consultas sucesivas en la 3a, 6a, 9a y 16a semanas para evaluar la evolución (progresión, per-sistencia o regresión) de las lesiones y la aparición de reac-ciones adversas.

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Evaluación de la eficacia del tratamientoEl parámetro de eficacia principal empleado fue la enumera-ción por parte del investigador de todas las lesiones de que-ratosis actínica visibles y/o palpables en cada visita.

El indicador principal de eficacia fue la evaluación de la tasa de desaparición completa de lesiones, definida como la pro-porción de sujetos con un recuento de cero lesiones.

El indicador secundario de eficacia fue la evaluación de la tasa de desaparición parcial de lesiones, definida como la proporción de pacientes con reducción del 75% o más lesio-nes de queratosis actínica en cada visita, comparada con la observada antes de iniciar el tratamiento.

Evaluación de la seguridad del tratamientoLa seguridad del tratamiento se evaluó en cada visita a tra-vés del registro de efectos adversos y la evaluación por parte del investigador de la reacción local de piel, definida como el conjunto de efectos adversos locales (eritema, resumación/ exudado, descamación/sequedad, formación de costras, erosión/ulceración). En cada visita, la reacción local de piel se calificó como presente o ausente.

Análisis estadísticoPara el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS ver-sión 17.0 para Windows. Para comparar los resultados obte-nidos entre los diferentes grupos de pacientes con queratosis actínica antes de iniciar el tratamiento y luego de 3, 6, 9 y 16 semanas de tratamiento, se utilizó la prueba U de Mann-Whitney. Para comparar los resultados obtenidos en cada grupo entre sí, antes del tratamiento y luego 3, 6, 9 y 16 se-manas de tratamiento, se utilizó el modelo general lineal de medidas repetidas. El Test exacto de Fisher fue usado para comparar la proporción de pacientes que respondieron al tra-tamiento. Los datos fueron expresados como promedio ± EE. Se consideraron diferencias significativas cuando la p < 0,05.

Resultados

Características de los pacientesFueron seleccionados 56 pacientes que asistieron a la consulta del Centro de Investigaciones Endocrino – Metabólicas “Dr. Félix Gómez” de la Facultad de Medicina de la Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela, y a la Unidad Sanitaria del Estado Zulia durante el periodo de marzo a noviembre de 2011. Las características demográficas y clínicas de los individuos en estudio están descritas en la tabla 1.

El grupo I (Imiquimod), quedó conformado por 20 pacientes con diagnóstico clínico y por biopsia de queratosis actínica; con una edad promedio de 66,2 ± 2,8 años y el porcentaje de hombres fue de 50,0%. Presentaron un promedio de lesiones de 51,0 ± 7,9 antes de iniciar el tratamiento.

El grupo II (Polifenoles), quedó conformado por 36 pacientes con diagnóstico clínico y por biopsia de queratosis actínica;

con una edad promedio de 65,7 ± 2,1 años y el porcentaje de hombres fue de 28,1%. Presentaron un promedio de lesiones de 54,6 ± 8,3 antes de iniciar el tratamiento.

Tabla 1. Características Demográficas y Clínicas de los pacientes

Características n= 20 n = 36

Grupo 1 Grupo 2 p

Edad (años) * 66,2 ± 2,8 65,7 ± 2,1 NS

Sexo masculino (%) 50,0 28,1

Número de lesiones promedio * 51,0 ± 7,9 54,6 ± 8,3 NS

* Los valores son expresados como promedio ± error estándarGrupo 1 tratado con Imiquimod + Protector de Solar.Grupo 2 tratado con loción polifenólica + crema protectora solar con polifenoles.NS: No significativo.

Evaluación de la Eficacia

Semana 0 a 3. Al evaluar los pacientes durante la 3a semana de tratamiento, en el 10% de los pacientes del grupo I se evidenció desaparición completa de las lesiones, mientras que ninguno de los pacientes del grupo II tratado con los polifenoles presentó desaparición completa de las lesiones (p< 0,05). Una desaparición parcial de las lesiones fue observado en el 71,8% de los pacientes del grupo II y 30% en los pacientes del grupo I, encontrándose diferencias significativas al comparar el grupo I con el grupo II (p<0,05).

Semana 3 a 6. Durante la 6a semana de tratamiento, un 40% de los pacientes del grupo I, presentó desaparición completa de las lesiones, mientras que en el 21,8% de los pacientes del grupo II se observó desaparición completa de las lesiones, (p<0,05). Una desaparición parcial de las lesiones fue observada en el 87,5% de los pacientes del grupo II, contra el 80% de los pacientes del grupo I, no observándose diferencias significativas al compararlos.

Semana 6 a 9. Durante la 9a semana de tratamiento, un 40% de los pacientes que recibió del grupo I, presentó desaparición completa de las lesiones, mientras que en el 34,5% de los pacientes del grupo II se observó desaparición completa de las lesiones, no encontrándose diferencias significativas entre los grupos. Una desaparición parcial de las lesiones fue observada en el 93,7% de los pacientes del grupo II, contra el 80% de los pacientes del grupo I, no encontrándose diferencias significativas al compararlos.

Semana 9 a 16. Durante la 16a semana de tratamiento, un 40% de los pacientes del grupo I, presentó desaparición completa de las lesiones, mientras que en el 43,7% de los pacientes del grupo II se observó desaparición completa de las lesiones, no encontrándose diferencias significativas entre los grupos. Una desaparición parcial de las lesiones fue observado en el 100% de los pacientes del grupo II, contra el 80% de los pacientes del grupo I, encontrándose diferencias significativas al compararlos (p<0,05).

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Evaluación de la seguridadCuatro pacientes, del grupo tratado con Imiquimod, se retira-ron durante el tratamiento por razones diferentes a los efectos adversos y no fueron incluidos en el análisis de la seguridad. Los efectos secundarios y las interrupciones como resultado de los efectos adversos están resumidos en la tabla 2.

Tabla 2. Incidencia de reacción local de piel.

Efecto secundario local Imiquimodn= 16

Polifenolesn= 32

Ninguno* 8 (50%) 32 (100%)Eritema* 8 (50%) 0 (0%)Resumación/exudado* 0 (0%) 0 (0%)Descamación/sequedad* 6 (37,5%) 0 (0%)Formación de costras* 6 (37,5%) 0 (0%)Erosión/ulceración* 6 (37,5%) 0 (0%)

* nº (% de reacción local de piel)

Discusión

Los resultados del presente estudio indican que los polifeno-les son tan eficientes como el imiquimod en el tratamiento de la queratosis actínica, al no observarse diferencias significa-tivas en los porcentaje de mejoría, pero con el agravante de los efectos adversos del imiquimod, que motivó al 50% de los pacientes del estudio a interrumpir el tratamiento, de los cuales el 30% lo hizo por efectos adversos y el restante 20% por causas desconocidas.

De acuerdo a las pautas para el manejo de la queratosis ac-tínica de la Asociación Británica de Dermatología5 el imiqui-mod en crema al 5%, es una opción de primera elección para el tratamiento de la queratosis actínica localizada en cuero cabelludo, pabellones auriculares, mejillas, nariz, frente, re-giones perioral y periorbital. En el presente estudio después de 16 semanas de tratamiento se observó una mejoría del 83% de las lesiones en los pacientes que lograron concluir su tratamiento con imiquimod crema al 5%, mientras que los tratados con la loción polifenólica se observó una mejoría en el 95% de las lesiones, comparado con sus respectivos es-tados basales.

Desafortunadamente, inflamación inespecífica y eritema fueron observados durante el tratamiento con imiquimod, sobre todo cuando la piel estaba traumatizada por el rascado. Blisters, bloody dry eschar , pain and discomfort often follows the use of imiquimod for skin cancers and precancerous growths. [ citation needed ] During the treatment of large superficial basal cell carcinoma or squamous cell cancer in situ, areas of black dried crust often form. [ citation needed ] Many individuals with extensive actinic keratosis cannot tolerate the resulting reaction either. [ 9 ] Fortunately, after completion of the therapy, the

skin often heals with barely any scarring. [ citation needed ]Escaras, dolor y malestar fueron observados durante el tratamiento de las lesiones precancerosas con imiquimod, en especial en aquellos pacientes con lesiones muy extensas. Es importante resaltar que en aquellos pacientes que permanecieron en el estudio, a pesar de los efectos adversos antes señalados, la piel se recuperó sin dejar cicatrices. Los otros efectos secundarios, descritos en la literatura científica producidos por el Imiquimod, tales como cefalea, dolor de espalda, mialgias, cansancio, adenomagalias y diarrea no fueron observados en la presente investigación15-17.

Nuestro estudio es 100% original, pues no existen en la literatura científica publicaciones similares. Durante el tratamiento con polifenoles, bien sea en forma de loción o como crema protectora solar, los pacientes no manifestaron efectos adversos. Comparado con su estado basal, las mejorías a la tercera, sexta, novena y décimo sexta semana de tratamiento, tanto con imiquimod como con los polifenoles, fueron altamente significativas, lo que indica que los polifenoles constituyen una eficiente y segura alternativa para el tratamiento de la queratosis actínica y el cáncer de piel.

Investigaciones previas de nuestro laboratorio, demuestran que los polifenoles son altamente eficaces en el control de

Gráfico 1. Porcentaje de pacientes con desaparición completa de las lesiones

Gráfico 2. Porcentaje de pacientes con desaparición parcial de las lesiones (>75%)

20

enfermedades autoinmunes que afectan la piel como la psoriasis (datos no publicados), así como enfermedades autoinmunes que afectan el sistema endocrino como la enfermedad de Graves y la diabetes tipo 1, por lo que intuimos que su mecanismo de acción farmacológico está relacionado con la inmunomodulación, pero sea cual fuere el mecanismo molecular de acción, el potencial de los polifenoles en la prevención del cáncer de piel es enorme, pues la prevalencia en los Estados Unidos para el año 2004 fue estimada en 39,5 millones con un costo anual de 1,04 billones de dólares, mientras que en Australia afecta entre 40 y 50% de la población mayor de 40 años18.

Por otro lado, este hallazgo además de ser una contribución al arsenal farmacológico involucrado en la prevención y tratamiento del cáncer de piel, constituye un paso importante en la lucha contra la dependencia científico-tecnológica en materia de medicamentos, pues además de ser los primeros en reportar tales efectos, las técnicas de aislamiento y purificación de las diversas fracciones polifenólicas obtenidas del aceite de oliva extravirgen y de otras fuentes del reino vegetal, así como la creación de las fórmulas utilizadas en la elaboración de las diversas presentaciones farmacéuticas utilizadas en el presente estudio, son producto de años de investigación en este campo del conocimiento.

Otro factor que probablemente esté mediando los efectos terapéuticos de los preparados farmacéuticos utilizados en el presente estudio, es el alto poder antioxidante de las mezclas polifenólicas utilizadas, que combinan las capacidades de penetración a las diferentes estructuras subcelulares de polifenoles derivados del estilbeno, flavonas y flavonoles presentes, tanto en la loción como en la crema protectora solar.

Conclusiones

• Los polifenoles son tan eficaces como el imiquimod al 5% en el tratamiento de la queratosis actínica.

• Los polifenoles, tanto en forma de loción como de crema protectora solar, no produjeron efectos adversos durante las 16 semanas de tratamiento de la queratosis actínica.

• El 50% de los pacientes tratados con imiquimod crema al 5% abandonaron el tratamiento por los efectos adversos del mismo y por causas desconocidas.

• El tratamiento con medicamentos basados en polifenoles constituye una alternativa segura y económica para la queratosis actínica.

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