1 HEPATITIS C POSTRASPLANTE F. Pérez Hernández. Unidad de Trasplante. H. U. N. S de Candelaria...

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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTEPOSTRASPLANTE

F. Pérez Hernández.F. Pérez Hernández.

Unidad de Trasplante.Unidad de Trasplante.

H. U. N. S de CandelariaH. U. N. S de Candelaria

SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DEL PACIENTE TRASPLANTADO HEPATICO.

GRUPO CANARIO DE ESTUDIO DEL HIGADO

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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTEPOSTRASPLANTE

Las complicaciones de la cirrosis Las complicaciones de la cirrosis secundaria a infección crónica por HCV secundaria a infección crónica por HCV son la primera indicación de trasplante son la primera indicación de trasplante hepático.hepático.

““La proporción de pacientes remitidos La proporción de pacientes remitidos para trasplante por complicaciones para trasplante por complicaciones derivadas de la cirrosis por virus C derivadas de la cirrosis por virus C seguirá incrementándose en el futuro”. seguirá incrementándose en el futuro”. Gary Davis, Liver Trasplantation 2003

Prieto M, Berenguer M, Rimola A, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1998.

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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE:

HISTORIA NATURALHISTORIA NATURALLa reinfección del injerto es universal y se produce en las primeras horas después de la reperfusión del injerto. La evolución es variable:

Formas leves - moderadas

50%

Formas mínimas (GPT

normal)

10%

Progresión a cirrosis en 5 años

20-30%

Formas colestásicas (+fibrosante)

2-10%

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PROGRESION A CIRROSISPROGRESION A CIRROSISGaneGane 19981998 149149 36 m36 m 10 %10 %

PrietoPrieto 19991999 8181 32 m32 m 16 %16 %

FerayFeray 19991999 652652 42 m42 m 11 %11 %

TestaTesta 20002000 300300 23 m23 m 6 %6 %

BerenguBerenguerer

20022002 283283 36 m36 m 22 %22 %

SanchezSanchez 20022002 122122 43 m43 m 22 %22 %

A 5 años: 6 – 44% (Media: 8 – 12 años)

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PROGRESION A CIRROSIS (II)PROGRESION A CIRROSIS (II)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 año 2años

3años

4años

5años

H. Clinic

H. La Fe

Comunicación Dr. X. Forns

Prieto, Berenger et al. Hepatology 1999.

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HEPATITIS C POSTRASPLANTE: HEPATITIS C POSTRASPLANTE: EVOLUCIONEVOLUCION

Descompensación cirrosis

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 120

Meses

% p

ac

ien

tes

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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: POSTRASPLANTE: Factores Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión

¿Genotipo 1b?¿Carga viral pretrasplante?

Menor supervivencia 5 años si alta CV.

Charlton et al. Hepatology 1999.

Riesgo aumentado de hepatitis, cirrosis y muerte si alta CV.

Pelletier et al. Hepatology 2000.¿Carga viral postrasplante?Hepatitis más grave si CV > 109

Srrekumar et al. Hepatology 2000.

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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresión

¿Sexo y raza? Pocos datos.

¿HLA? Datos contradictorios.

Peor en los HLA DR3

Kimball et al. Trasplanct Proc. 2005

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Monumento al Donante. Granada

EDAD DEL DONANTE

Bien establecido que afecta a la gravedad de la hepatitis y la mortalidad, hasta el punto de considerarse factor fundamental y recomendarse no poner órganos de donantes añosos a receptores virus C

Berenger et al. Hepatology 2002.

Burak et al. Liver Trasplant 2002.

Lake et al. Am J. Trasplant 2005

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La hepatitis C evoluciona peor en los sujetos inmunodeprimidos.

La historia natural de la hepatitis C en trasplantados ha empeorado en los últimos años con la utilización de inmunosupresores más potentes.

Gane et al. N Eng J Med 1996.

Prieto et al. Hepatology 1999.

Berenguer et al. Hepatolgy 2002

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Los bolos de altas dosis de esteroides como tratamiento de rechazo agudo aumentan la gravedad de la hepatitis C postrasplante. Prieto et al. Hepatology 1999.

La retirada rapida de los esteroides de la inmunosupresión de mantenimiento empeora la evolución de la hepatis C postrasplante.

Brillanti et al. Liver Traspl 2002.

No hay estudios bien diseñados para resolver estas dudas.

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HEPATITIS C HEPATITIS C POSTRASPLANTE: Factores POSTRASPLANTE: Factores que afectan la progresiónque afectan la progresiónDatos contradictorios /estudios retrospectivos / no diseñados con este fin

Berenguer et al. Hepatology 2003.

Wiesner et al. Liver Traspl 2005.

Hay un buen estudio en curso para intentar resolver esta duda.

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Los datos actualmente disponibles NO muestran diferencias significativas en la gravedad de la hepatitis C recurrenteentre los regímenes inmunosupresoress basados en ciclosporina o en tacrolimus.

Tres estudios controlados.

Pollard. Liver Int 2004.

Martin et al. Liver Traspl 2004

Berenguer et al. Liver Traspl 2006

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Datos confusos. Dos RCT no han demostrado ningún efecto sobre la supervivencia.Calmus et al. Liver Traspl. 2002.Neuhaus et al. Liver Traspl. 2002.

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Peor evolución si mayor tiempo de Peor evolución si mayor tiempo de isquemia calienteisquemia caliente

¿Peor evolución si donante vivo? ¿Peor evolución si donante vivo? Datos contradictorios Datos contradictorios

Peor evolución si complicaciones Peor evolución si complicaciones biliares.biliares.

Baron et al. Liver Traspl. 2000

Shiffman et al. Liver Traspl 2004

G. Retortillo et al. Hepatology 2004.

Guo et al. Liver Trasp. 2006.

Katz et al. Clin Trasplant 2006.

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HEPATITIS C POSTRASPLANTE: HEPATITIS C POSTRASPLANTE: PREVENCION EVOLUCIONPREVENCION EVOLUCION

Inmunosupresión: Inmunosupresión: ““Doble terapia Doble terapia (Calcineurínico-Esteroides)(Calcineurínico-Esteroides) Reducción lenta de esteroidesReducción lenta de esteroides

Utilizar si es posible donantes Utilizar si es posible donantes jóvenesjóvenes Recomendaciones M. Berenguer. La Fe

1999-20001999-2000 2001-20032001-2003

F3-F4F3-F4 50 %50 % 31 %31 %

H. H. ColestásicaColestásica

17 %17 % 12 %12 %

H. AgudaH. Aguda 45 %45 % 38 %38 %

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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrenteC recurrente

Son muchos los motivos por los que las transaminasas se elevan tras el trasplante hepático.

Los valores de transaminasas no se correlacionan con la gravedad de la recidiva de la hepatitis C.

La determinación del RNA viral no ayuda al diagnóstico (su positividad es universal).

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Extremadamente importante:

-Describir la historia natural

-Establecer la gravedad.

-Descartar otras lesiones.

-Diagnóstico de cirrosis.

-Predecir la evolución posterior

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Pronóstico:

-La gravedad de la lesión al 1º año se ha correlacionado con el riesgo de desarrollar cirrosis a los 5 años.

-Los hallazgos al 3º año se han utilizado como predictivos de aceleración tardía.

-La colestasis, esteatosis y necrosis confluente se han asociado con peor pronóstico.

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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Hepatitis C recurrente: Hepatitis

AgudaAguda

Hallazgos típicos: Necrosis hepatocitaria, infiltrado mononuclear, balonización perivenular de hepatocitos, esteatosis, agregados linfoides, lesiones ductulares poco intensas

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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Hepatitis C recurrente: Hepatitis

AgudaAguda

Hallazgos atípicos: Hallazgos atípicos: 11)”Hepatitis isquémica”:)”Hepatitis isquémica”: extensa extensa

balonización con escasa inflamación.balonización con escasa inflamación. 22)”Rechazo celular”:)”Rechazo celular”: Lesión ductal Lesión ductal

intensa, a veces incluso endotelitis.intensa, a veces incluso endotelitis. 33)”Obstrucción biliar”:)”Obstrucción biliar”:

Proliferación ductular marcada.Proliferación ductular marcada.

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Diagnóstico de la hepatitis Diagnóstico de la hepatitis C recurrente: Colestásica C recurrente: Colestásica

FibrosanteFibrosante Debut > 1 mes postrasplanteDebut > 1 mes postrasplante Bilirrubina > 6 mg/Dl, GGT y fosfatasa Bilirrubina > 6 mg/Dl, GGT y fosfatasa

alcalina > x5 VMNalcalina > x5 VMN HistologíaHistología::

Fibrosis (periportal) y colestasisFibrosis (periportal) y colestasis Balonización hepatocitos (perivenular)Balonización hepatocitos (perivenular) Escaso infiltrado inflamatorio (portal y Escaso infiltrado inflamatorio (portal y

peri)peri) Prolinferación colangiolar sin ductopeniaProlinferación colangiolar sin ductopenia

Conferencia de Consenso de Trasplante Hepatico y Hepatitis C. Liver Transpl 2003

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La medición de la La medición de la presión portal (GPVH) presión portal (GPVH) 3-12 meses tras el 3-12 meses tras el trasplante predice (6 trasplante predice (6 mmHg) de forma muy mmHg) de forma muy precisa el riesgo de precisa el riesgo de progresión.progresión.

Blasco et al. Hepatology 2006.

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El Fibroscan evalúa de El Fibroscan evalúa de forma precisa la forma precisa la severidad de la recidiva severidad de la recidiva viral C tras el trasplante, viral C tras el trasplante, haciendo innecesarias las haciendo innecesarias las biopsias de seguimiento.biopsias de seguimiento.

Carrion et al. Liver Traspl 2006

Martín et al. AEEH 2007

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TRATAMIENTO TRATAMIENTO PRETRASPLANTEPRETRASPLANTE

ObjetivosObjetivos: : Estabilizar función hepática: No hay datosEstabilizar función hepática: No hay datos Reducir riesgo de recurrencia Reducir riesgo de recurrencia

Problema: Problema: Baja aplicabilidad / Alta Baja aplicabilidad / Alta tasa de interrupcionestasa de interrupciones CitopeniasCitopenias

Empleo EPO y factores de crecimientoEmpleo EPO y factores de crecimiento Embolización esplénica parcial Embolización esplénica parcial

InfeccionesInfecciones Barcena et al. AEEH 2007

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TRATAMIENTO TRATAMIENTO PRETRASPLANTEPRETRASPLANTE

Candidatos potenciales:Candidatos potenciales: Child Pugh < B7 o MELD < 15Child Pugh < B7 o MELD < 15 Factores favorables: Genotipos 2 y 3 y Factores favorables: Genotipos 2 y 3 y

genotipo 1 con baja carga viralgenotipo 1 con baja carga viral ¿Donante vivo? = Cirugía programable¿Donante vivo? = Cirugía programable

PautasPautas:: ““LLow accelerating dose regimenow accelerating dose regimen” (Everson),” (Everson), TTratamiento “corto pretrasplante (4m)” ratamiento “corto pretrasplante (4m)”

(Forns)(Forns)

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AA NN N-N-THTHOO

SusSus RVRV NoNo

RecRecNo No RecRecTT

Crippin Crippin 20022002

0%0% 1515 22 100%100% 33%33% 0%0% 0%0%

ThomaThomas 2003s 2003

2020 2020 20%20%

Forns Forns 20032003

50%50% 3030 3030 20%20% 30%30% 66%66% 26%26%

EversoEverson 2005n 2005

50%50% 124124 4747 13%13% 38%38% 80%80% 26%26%

Hepatitis C postrasplante: Hepatitis C postrasplante: Tratamiento pretrasplanteTratamiento pretrasplante

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TRATAMIENTO TRATAMIENTO ANTICIPADOANTICIPADO ObjetivoObjetivo: :

Prevenir la reinfección (72h)Prevenir la reinfección (72h) Prevenir la recidiva histológica (6 semanas)Prevenir la recidiva histológica (6 semanas)

Baja aplicabilidadBaja aplicabilidad:: Mayor riesgo de inducir rechazoMayor riesgo de inducir rechazo Comorbilidad: citopenias, insuficiencia Comorbilidad: citopenias, insuficiencia

renal, rechazo, complicaciones biliares, renal, rechazo, complicaciones biliares, infecciones, situación clínica deficienteinfecciones, situación clínica deficiente

Sólo planteable en Sólo planteable en ensayos controladosensayos controlados

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NN TTOTTO IniIniciocio

Modif. Modif. DosisDosis

RVSRVS BiopsiaBiopsia

Singh Singh 19981998

2424 IFN vs IFN vs nada 24snada 24s

2s2s 0%0% 50 % vs 50 % vs 42 %42 %

Sheiner Sheiner 19981998

7171 IFN vs IFN vs nada 1anada 1a

3s3s S 27%S 27% 0%0% 27 % vs 27 % vs 54 %54 %

Chalasani Chalasani 20052005

5454 Peg IFN Peg IFN vs nada 48 vs nada 48

ss

3s3s S 31 %S 31 % 8%8% No No diferencidiferenci

aa

MazzaferrMazzaferro 2001o 2001

3636 IFN RBV IFN RBV 1a1a

3s3s D 25% D 25% S 0%S 0%

33 %33 % RVS > RVS > NRNR

Shergill Shergill 20042004

4444 P-INF vs P-INF vs P-I + R P-I + R

48s48s

2-62-6 85 % 85 % vs 37 vs 37

%%

2.5% 2.5% vs vs

18%18%

No No diferencidiferenci

a a

Sugawara Sugawara 20042004

2323 IFN-RBV IFN-RBV vs nada vs nada

12m12m

4s4s 57%57% 39%39% Tratados Tratados mejormejor

Tratamiento anticipadoTratamiento anticipado

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TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITISHEPATITIS Estudios no controladosEstudios no controlados

No estudios comparativos IFN vs No estudios comparativos IFN vs IFN+RBVIFN+RBV Datos sugieren mejor combinado (5 vs Datos sugieren mejor combinado (5 vs

35%)35%)

No estudios comparativos IFN+RBV No estudios comparativos IFN+RBV vs PEG-IFN+RBVvs PEG-IFN+RBV Datos sugieren mejor pegilado (RVS Datos sugieren mejor pegilado (RVS

31% vs 50%)31% vs 50%)

Terrault y Berenguer. Liver Traspl 2006

Terrault y Berenguer. Liver Traspl 2006

Berenguer et al. Liver Traspl 2006

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TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITISHEPATITIS No definido el momento: ¿6-12m?No definido el momento: ¿6-12m?

En la hepatitis aguda: RVS 35 % sin En la hepatitis aguda: RVS 35 % sin ninguna suspensión en un estudio.ninguna suspensión en un estudio.

No definida indicación: No definida indicación: ¿No en lesiones leves?¿No en lesiones leves? Si inflamación intensa o fibrosis al Si inflamación intensa o fibrosis al

menos portal (al año)menos portal (al año) Evidencia progresión de fibrosisEvidencia progresión de fibrosis

Castells et al. J Hepatol 2005

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TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITISHEPATITIS

No definida duración óptima.No definida duración óptima. 48 – 52 s48 – 52 s ¿6 m = 12m?¿6 m = 12m?

No se ha validado la regla de las 12s.No se ha validado la regla de las 12s. Factores predictores respuestaFactores predictores respuesta

PCR neg a 4s, Regla 12s, Dosis plenas, PCR neg a 4s, Regla 12s, Dosis plenas, Tto completoTto completo

Lavezzo et al. J Hepatol 2002

Berenguer et al. Liver Traspl. 2006

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TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITISHEPATITIS Limitación por tolerabilidad / reducción Limitación por tolerabilidad / reducción

dosis y retirada frecuentedosis y retirada frecuente Bajas dosis ribavirina (200-600mg) Bajas dosis ribavirina (200-600mg)

(I.Renal)(I.Renal) Uso EPO y FECG: No estudios controlados Uso EPO y FECG: No estudios controlados

que demuestren su eficacia.que demuestren su eficacia. Rechazo:Rechazo:

En estudios no controlados: Incidencia RA En estudios no controlados: Incidencia RA (0-35%) y RC (0-4%).(0-35%) y RC (0-4%).

No diferencias en estudios controlados.No diferencias en estudios controlados.

Mayor con PEG-IFN / Menor con RibavirinaMayor con PEG-IFN / Menor con Ribavirina

Samuel et al. Gastroenterology 2003

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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS: TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS: IFN+RBVIFN+RBV

ContrControlol

RFTRFT RVSRVS HISTHISTOO

SUSPSUSP

Bizollon 97 (21)Bizollon 97 (21) 48 %48 % 24 %24 % SíSí 14 %14 %

Alberti 01 (18)Alberti 01 (18) 44 %44 % 33 %33 % SiSi 22 %22 %

Ahmad 01 (60)Ahmad 01 (60) IFNIFN 15 % 15 %

40 %40 %2.5 % 2.5 % 20 % 20 %

NoNo 25 %25 %

De Vera 01 (32)De Vera 01 (32) 9 %9 % 9 %9 % NoNo 40 %40 %

Gopal 01 (12)Gopal 01 (12) 50 %50 % 8 %8 % NDND 0 %0 %

Narayanan 02 (26)Narayanan 02 (26) 35 %35 % NDND SiSi 50 %50 %

Lavezzo 02 (57)Lavezzo 02 (57) 33 %33 % 22 %22 % NDND 5 %5 %

Firpi 02 (54)Firpi 02 (54) 38 %38 % 30 %30 % SiSi 5 %5 %

Samuel 03 (52)Samuel 03 (52) 32 %32 % 21 %21 % NoNo 43 %43 %

Abdemale 04 (119)Abdemale 04 (119) NDND 31 %31 % SiSi NDND

Berenguer 04 (24)Berenguer 04 (24) 25 %25 % 12.5 12.5 %%

SiSi 29 %29 %

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Tratamiento de la hepatitis: PegIFN Tratamiento de la hepatitis: PegIFN + RBV+ RBV

NN RCTRCT RBqRBq RFTRFT RVSRVS R R HistologicaHistologica

RECRECHH

Mukherjee 03 Mukherjee 03 3333 NoNo 44%44% 38%38% 30%30% 0%0%

Rodríguez 04Rodríguez 04 1919 NoNo 37%37% 26%26% Mejor si Mejor si RVSRVS

5%5%

Dumotier 04Dumotier 04 2020 NoNo 75%75% 55%55% 45%45% Mejoría Mejoría MetaMeta

25%25%

Neff 04Neff 04 2929 NoNo 72%72% 28%28% 21%21% 0%0%

Moreno 05Moreno 05 3030 NoNo 63%63% 46%46% 0%0%

Castells 05Castells 05 2323 Si Si (24)(24)

66 66 vs vs

0%0%

58 vs 58 vs 0%0%

34 vs 34 vs 0%0%

4 vs 4 vs 8%8%

Berenguer 06Berenguer 06 3636 NoNo 51%51% 56%56% 50%50% Mejor si Mejor si RVSRVS

14%14%

Fernández 06Fernández 06 4747 NoNo 70%70% 46%46% 30%30% Mejor si Mejor si RVSRVS

4%4%

37


TRATAMIENTO DE LA TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS HEPATITIS RetrasplanteRetrasplante: DEBATE: DEBATE

Planes para un futuro inmediato:Planes para un futuro inmediato: Tratamientos prolongados: Tratamientos prolongados:

¿mantenimiento?¿mantenimiento? Uso regular de factores estimulantesUso regular de factores estimulantes Individualizar inmunosupresiónIndividualizar inmunosupresión Investigar efecto antifibrótico de IECA o Investigar efecto antifibrótico de IECA o

ARAARA

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