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JORNADAS DE ATAXIA DICBRE. 2008

Novedades en la investigación en:

Ataxia de FriedreichAtaxias dominantesAtaxias esporádicas

Isabel Campos

LA CÉLULA

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EL NUCLEO

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HERENCIA RECESIVA

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HERENCIA DOMINANTE

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Afectados: I2, II2, II5, II7, II11, III2, III5, III11, III12. Genotipos Aa. ¿Letales AA?

Sanos el resto Genotipo aa

CAUSA DE LAS ATAXIAS

Ataxia de Friedreich: Expansiones del ADN en el 1º intrón del gen, lo que implica menos cantidad de frataxina

Ataxias dominantes: Expansiones del ADN que provocan proteínas alteradas, generalmente poliglutaminas.

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TRANSCRIBIR EL ADN

En AF: No se lee bien, implica menor cantidad de ARNm y de frataxina

En dominantes: Se lee pero se fabrica una proteína alterada.

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LA MITOCONDRIA: Transporte de electrones

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¿FUNCION DE LA FRATAXINA?

Hasta ahora: Implicada en el transporte de hierro Formación de complejos Fe-S Síntesis de grupos hemo Homeostasis del hierro mitocondrial Empaquetamiento del Fe mitocondrial Reparador de los complejos Fe-S Mantenimiento de defensas antioxidantes de

la mitocondria

Ya se conoce la función, pero sin publicar.

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SÍNTOMAS MÁS FRECUENTES Progresiva ataxia

espinocerebelosa Degeneración de

las grandes neuronas sensitivas

Cardiopatia hipertrófica

Diabetes

Bioquímicos:Depósitos de hierro

en las mitocondriasAfectados Complejos

I al III mitocondrial y también la Aconitasa

Estrés oxidativo.

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VÍAS DE INVESTIGACIÓN

Antioxidantes Quelantes de hierro Aumento de la frataxina Incorporar la frataxina: TAT-

frataxina Terapia génica Terapia celular

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ANTIOXIDANTES

PROBADOS

Idebenona Coenzima Q NAC Vitamina E Idebenona +

Riboflavina

NUEVOS

Mitoquinona?? A0001 Pioglitazona.

Comenzó en octubre 2008 (Ensayo Francia)

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PIOGLITAZONA

Más de 27.000 personas lo toman. Comercializado para diabetes tipo 2.

Efectos positivos en esclerosis. Accede al cerebelo

Ensayo promovido por Dr. Rustin y Dra Isabelle Hussson. Hospital R. Debré. Paris

Ensayo doble ciego 2 años. 100 pacientes. Resultados?

Se supone que empieza en octubre 2008

QUELANTES PIH (piridoxal –isonicotinoyl-hidrazone ) Grupo PCIH (2-piridilcarboxaldehido-isonicotinoyl-

hidrazone) PCTH via oral, bien tolerado en ratones. (Australia)

Ferriprox

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FERRIPROX: Deferiprona

Previene en ratones la hipertrofia cardiaca.Elimina los depósitos de Fe, y redistribuye en la célula.Apofarma: 40 adultos y 40 jóvenes. Dosis 40 y 60 mg/kg/díaMunnich y Cabanchick . Ensayo en Francia. 11 jóvenes. Dosis: 20

mg/kg/día. Han incrementado a dosis de 40 y 60 mg.En España Dra. Pineda y Dr. Arpa. No tengo datos de cómo va.Mejoras: Disminuido estreñimiento e incontinencia. Mejora habilidad manual y fluidez del lenguaje Atenuación signos neuropaticos y marcha. Más jóvenes. 2 enfermos a dosis más alta, han abandonado. ¿Efecto placebo?

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AUMENTO DE LA FRATAXINA

EPO: Eritropoyetina. Sin resultados probados y fiables.

Inhibidores histona desacetilasa: HDACi-106 Poliamidas Pentamidina Azelaoyl FAP. Lípidos. Aún sin publicar

incremetan el ARNm y la frataxina.

INHIBIDORES DE HISTONA DESACETILASA: HDACIs

La inhibición de la desacetilación incrementa el número de histonas acetiladas produciendo un desempaquetamiento de la cromatina que facilita la expresión de ciertos genes

Mantienen expandido el gen: tripletes GAAEn cultivos celulares aumentan frataxina.En ratones: testando 120 moléculas derivados de

BML-210. El mejor el HDACi 106Vía oralDesaparece la ataxia.Empresa REPLIGEN.

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¿Qué son las histonas?

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Cromatina: ADN e histonas

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Heterocromatina y Eucromatina

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La acetilación, se relaciona con los procesos de desempaquetamiento y transcripción, es decir,

expresión del gen

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Acetilación de las histonas

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EPO: Eritropoyetina en Austria

Austria: 12 enfermos Fase I: 8 semanas Toxicidad: 5000UI 3

veces/semana Fase II a): 8 semanas. Mejoría 6%?: estrés

oxidativo y efec. neurológicos. 1 abandono Fase II b). 6 meses. 8 enfermos. Aumenta la

frataxina 27% en linfoblastos. Mejoras en: ataxia, reducción estrés oxidativo, habla

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EPO: Eritropoyetina en España

Dr. Muñoz. Hospital Gregorio Marañón.Estudio es abierto, a 6 meses. Respuesta y toleranciaModificación de frataxina en linfocitos al inicio, 3 y a

6 meses Fácil administración y control y buena tolerancia Estabilidad cardiológica y neurofisiológica. Falta modificar los límites de Hb en varones y en

mujeres. En varones aumenta los niveles de Hb La dosis entre 10 a 70 mcg s/ subida de la Hb. Resultados poco claros: ¿En algunos aumenta la

frataxiana en otros igual y en otros disminuye?

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PENTAMIDINA?

Niveles muy preliminares. Solo cultivos celulares.

Incrementan la expresión del gen de la frataxina.

Pentamidina Combino Pharm 300 g. polvo y disolvente para disolución inyectable. Se elabora en España. (¿futuros ensayos?)

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POLIAMIDAS

Diseño de moléculas específicas para llegar al triplete GAA.

Incrementa la frataxina en célulasNo probadas en humanos. Llevará

tiempo

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TERAPIA GÉNICA

Eficaz en enfermedades monogénicas.Ratones tratados con Herpes incorporado

gen frataxina sanan.Problemas: Eficacia de la terapia: Persistencia. Transferencia a todos los tejidos

afectados. Calidad del agente y pocos efectos

secundarios Cantidad a gran escala de fabricación.

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TERAPIA CELULARMuchas experiencias en otras

enfermedades, incluso en ataxia.Proyecto en España.Dr. Salvador Martínez, basada en su

experiencia en ELA, en contacto con FARA para obtener los modelos ratones.

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Ataxias dominantes

Ensayo en la Paz con IGF-1. Sin resultados publicados.Dr. TorresDr. Arpa Probable ensayo con Li en Gerona

para SCA-1

Ataxias dominantes: otros fármacos

Ensayo con Litio para SCA-1 y SCA-3 pero sin resultados concluyentes.

ARNi, publicado su efecto sobre la SCA-3 pero sin llevar a humanos.

Sinemet: Ha dado buen resultado en algunos síntomas de ataxia esporádica. Nada publicado.

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Ataxias dominantes: otros fármacos

Se están empezando ensayos clínicos, aún sin resultados:

La 4-aminopiridina para tratar el nistgagmo downbeat;

Ell riluzol para evaluar efectos de los canales potasio en disfunción cerebelosa.

En el futuro, se harán ensayos con agonistas del receptor dopaminérgico DRD2 para tratar síntomas extrapiramidales, como:

la distonia, el parkinsonismo, bradikinesia, el temblor cerebeloso, y la pérdida de balance.

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Estrategia nacional sobre las ER.

Diagnósticos. Investigación. Formación. Registros Centros de referencia Terapias: medicamentos huérfanos,

terapias avanzadas, rehabilitación y logopedia para enfermedades neurodegenerativas. (ya elaborado)

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Jornadas de convivencia

En Villagarcía de Campos, en Valladolid, los días 12, 13 y 14.

Gracias por su asistencia a esta nuestra reuniòn anual.