1.-El rol de la serotonina en la esquizofrenia y trastornos vinculados Dr. Helbert Meltzer (USA)

- Un 13% de los esquizofrénicos se quitan la vida. Al menos en los países desarrollados entre el 80 y 90% de las personas con esquizofrenia están desempleadas.- Somos concientes sólo una pequeña cantidad de esquizofrénicos son violentos y, en los peores casos, asesinos.- La tasa de mortalidad en los esquizofrénicos que no reciben clozapina era 2.35 veces la normal y en los tratados con clozapina era solamente la mitad. Todo esto era atribuible a la disminución en los suicidios que, de hecho, son la causa principal de muerte en los pacientes esquizofrénicos menores a 65 años.- Por lo menos un 15% de los pacientes esquizofrénicos del primer episodio, permanecen permanentemente psicóticos, luego de un tratamiento neuroléptico adecuado.- Otro 15 a 20% de los esquizofrénicos que respondieron originalmente a los típicos, pierden esta respuesta luego. - Luego de hacer los controles y ajustes por edad, duración y continuidad del tratamiento subsiguiente, encontramos que la respuesta de un grupo de duración media de la enfermedad (15 años), que no había sido tratado por muchos años, era menos importante, tenían más síntomas negativos severos, y peor función cognitiva. Esto dice que es necesario tratar a la psicosis lo más rápido y efectivamente posible.- Hay dos buenos estudios longitudinales, que muestran aumento del tamaño ventricular en pacientes esquizofrénicos y hay evidencias actualmente, que el deterioro cognitivo aumenta con e tiempo entre el primer episodio y el segundo,a largo plazo.- Cuanto mayor la duración de la enfermedad antes de comenzar con la clozapina, menor probabilidad de respuesta a ésta. -- El mejor resultado con clozapina (en pacientes resistentes al tratamiento) se alcanza en personas tratadas precozmente en el curso de su enfermedad.- En la mayor parte de los estudios en Estados Unidos las dosis clínicas han sido optimizadas en ensayos abiertos, indican que la dosis media para esquizofrénicos resistentes al tratamiento es entre 400 y 500 mg/ día, lo cual no significa que haya algunas personas que respondan a menores dosis.- Para los pacientes intolerantes a neurolépticos o en los pacientes con primer o segundo episodio, la dosis puede ser de 200 a 300 mg diarios.- Tenemos que recordar que los pacientes añosos requieren menores dosis, incluso a veces tan bajas como 50 a 200 mg/ día. Se pueden minimizar algunos efectos colaterales administrando la mayor parte durante la noche.- Algunos efectos colaterales están directamente relacionados con la dosis, las convulsiones, aumento de peso, insomnio, hipotensión, somnolencia.- Los antagonistas de serotonina-dopamina, eran cruciales por lo menos con respecto a los bajos efectos colaterales extra piramidales.- Una de las cosas que diferencia a la clozapina del haloperidol es que produce un aumento dramático de la dopamina en la corteza prefrontal.- La risperidona, por ejemplo, tiene más eficacia que la clozapina para mejorar la memoria de trabajo.- La clozapina es diferente de los neurolépticos típicos en términos de lo que realiza en sus pacientes y su psicopatología, funcionamiento cognitivo, intento de suicidio y funcionamiento social.- Creo que nosotros hoy tendríamos que saber que cuando una jovencita de 15 años se vuelve psicótica y no tiene una buena respuesta a los neurolépticos típicos, que inmediatamente deberíamos comenzar el tratamiento con la clozapina, aunque no lo hayamos hecho antes, especialmente en los niños y adolescentes que se vuelven psicóticos, deberíamos utilizar una droga atípica como tratamiento de primera línea porque estamos hablando casi ciertamente de una necesidad de por vida de tratamiento y el riesgo de diskinesia es considerable. Con respecto a las dosis, 300 mg/ día quizás sea lo máximo tolerado por alguien que tiene esta edad. Muestra pocos efectos colaterales con esa dosis y sería posible que un poco más pudiera tener mayor efectividad.- Un punto a señalar es la elección interesante de Tegretol, es decir la carbamazepina, para suplementar la clozapina. Los estabilizantes del humor, anticonvulsivantes, parecen potenciar la eficacia antipsicótica de la clozapina.

2.-Tratamientos actuales de la esquizofrenia. ¿Solo menos extrapiramidalismo? Dra. Veronica Larach Walters (Chile)

La pregunta de base es ¿Solamente estamos ofreciendo tratamientos que producen menos síntomas extrapiramidales? La esquizofrenia es una enfermedad politética, afecta la percepción, el pensamiento, el lenguaje, la conducta, los afectos y la volición. Eso hace que los pacientes esquizofrénicos sufran un impacto sobre su vida social, laboral, relaciones interpersonales y en el autocuidado. Esto no es un problema que solamente compete a la medicina. El 10% de los pacientes cometen suicidio y un 40 o 50% lo intenta. La etapa preneuroléptica tiene esta misma tasa de suicidio. La incapacidad de trabajar en los pacientes gravemente alterados llega al 85 %. Y la comorbilidad de depresión es cerca del

70 u 80% de los casos. A lo largo de la vida en algún momento el paciente va a hacer una depresión, el abuso de sustancias llega al 40 o 50% de los pacientes, y si uno tomara en cuenta el cafeinismo y el tabaquismo sería aún mayor. En Estados Unidos los costos directos e indirectos de esta enfermedad son 30 o 40 billones de dólares y se gastan 20.000 dólares al año por paciente (cerca del 3% del presupuesto de salud). Diríamos que tiene casi la mitad del costo de los infartos de miocardio, a pesar de que son 1/12 de corriente a lo que es un infarto de miocardio. Se pierden 370.000 años de vida productiva por hombre. El 10% de los totalmente incapacitados son víctimas de la esquizofrenia. En los tratamientos antipsicóticos convencionales, hay una no-adherencia del 35 al 63% de los pacientes ambulatorios. Noadhieren del 10 al 30% de los pacientes hospitalizados. Y del 50 al 75% de los pacientes no cumplen el tratamiento después de un primer episodio. Más del 75% de los ingresos de pacientes esquizofrénicos son reingresos, (el síndrome de la puerta giratoria).Los nuevos tratamientos mejoran la adherencia, no sólo porque dan menos extrapiramidalismo sino porque permiten controlar todos los cotejos sintomáticos de las esquizofrenias: el positivo, el negativo, el afectivo y el cognitivo, que redundará en mejor inserción social.

3.-Tratamiento prolongado de la esquizofrenia con antipsicóticos Prof. Dr. Pedro Benjamín Posligua Balseca

El tratamiento antipsicótico a larga extensión podría tener implicaciones lesionales en las neuronas dopaminérgicas. Se ha comprobado que los productos de biotransformación de algunos de los antipsicóticos más usualmente utilizados tienen unaestructura que se asemeja al metil fenil piridium, metabolito tóxico del MPTP (1 metil-4 fenil–1–2–3–6 tetrahidro-piridina).La intoxicación con MPTP conlleva una situación análoga al uso de neurolépticos, afectando la actividad de las mitocondrias en las funciones de la cadena respiratoria (Complejos I-II-III). Es probable que las esquizofrenias que adquieren el carácter tipo II tengan una vulnerabilidad biológica a los productos de la biotransformación de antipsicóticos, probablemente por fallos en los mecanismos autoprotectores (inhibición de la NADH: ubiquinona oxirreductosa del Complejo I). En este aspecto parece ser que no sólo los fármacos como el haloperidol y la clorpromazina son lesionales.La injuria de las neuronas dopaminérgicas por la acción de la neurotoxina MPTP (1 metil-4 fenil–1–2–5–6 tetrahidro-piridina), como modelo explicativo de la enfermedad de Parkinson, es aplicable también en algunos aspectos evolutivos clínico-biológicos de las esquizofrenias.El MPTP es una molécula hidrofóbica que atraviesa fácilmente la barrera hemato-encefálica, transformándose en un metabolito activo por acción de la IMAO-B: el MPP (N-metil-4 fenil piridium).Este metabolito es transportado por la membrana plasmática mediante proteínas transportadoras que utilizan sodio en esta función fisiológica de conducir monoaminas y otras moléculas pequeñas.Existen otros transportadores dentro del citoplasma: son las vesículas transportadoras de monoaminas.Estos compartimientos celulares permiten el secuestro de sustancias agresivas como las neurotoxinas provenientes del medio ambiente o producidas en forma endógena. De no existir estos mecanismos protectores, se afecta la estructura de las mitocondrias, y por ende los sistemas intracelulares.El MPP inhibe la cadena respiratoria mitocondrial con la consecuente perdida de ATP "in vivo" y excitotoxicidad secundaria, generando radicales libres, con varios grados de pérdida neuronal dopaminérgica.Se piensa que las neuronas del tegmento ventral son más resistentes que las del nigro-estriado a la acción neurotóxica del MPTP, pero de ninguna manera son totalmente invulnerables, y su vulnerabilidad puede estar dada por un factor genético opor la existencia de un estado crónico de disregulación de la actividad dopaminérgica. Un factor constitucional podría ser por ejemplo un déficit de la coenzima Q 10 (ubiquinol), que ejerce un efecto protector contra el daño neural ocasionado en el estrés oxidativo o por otros factores neurotóxicos.Nosotros proponemos que tanto en las esquizofrenias tipo I como II, existe inicialmente un estado de hiperactividad dopaminérgica, y que la evolución hacia los dos tipos estaría dada por una mayor vulnerabilidad de agotamiento del sistema y por un mayor estado lesional de las neuronas dopaminérgicas del tegmento ventral en las esquizofrenias tipo II.Por ende esto explicaría la existencia de cuadros esquizofrénicos tipo I, de larga evolución clínica, en la que se mantienen activas las alucinaciones y delirios, y que no muestran empobrecimiento afectivo y cognoscitivo, lo que en si respondería a un menor grado de destrucción neuronal.Por otro lado existen situaciones clínicas en las que el deterioro es precoz y rápido,donde las manifestaciones delirantes y alucinatorias son, temporalmente, de duración limitada, y donde existiría hipotéticamente un grado mayor de destrucción neuronal dopaminérgica y de agotamiento del sistema.A este estado de desgaste precoz bien puede contribuir en los casos biológicamente vulnerables la propia medicación antipsicótica, que es capaz de inhibir la actividad mitocondrial, como lo hace la intoxicación con MPTP.Esto estaría dado por la biotransformación de los neurolépticos hacia formas moleculares biológicamente neurotóxicas. Así, por ejemplo, los pasos metabólicos del MPTP y el haloperidol guardan analogías.El MPTP se biotransforma en tetrahidro-piridium y en metil fenil piridium o MPP, que es el metabolito de mayor toxicidad.El haloperidol se biotransforma por pasos sucesivos de oxidación y deshidratación de su mitad heterocíclica y deshidratación de la cadena piperidina en tetrahidro-piridium haloperidol, y luego alfa carbono oxidación en dihidro piridium.Esta molécula por oxidación espontánea se transforma finalmente en haloperidol piridium, molécula que guarda similitud neurotóxica con el metil fenil piridium (MPP),proveniente de la biotransformación del MPTP.El punto principal de la bioafectación parece ser una selectiva inhibición del complejo respiratorio celular I (NADH-ubiquinona oxirreductasa), que llevaría al proceso de lesión y muerte celular.Los mismos neurotransmisores deben mantenerse en vesículas transportadoras, ya que de lo contrario conducirían a un daño celular progresivo que nos lleva a postular una condición unitaria biológica en la que en un porcentaje de pacientes el proceso biológico de hiperactividad dopaminérgica por condiciones intrínsecas permanecería indefinidamente hiperfuncionante sin llegar al agotamiento y sin producir lesiones estructurales mayores, como en el caso de las esquizofrenias tipo I, y en otros pacientes en cambio la hiperactividad dopaminérgica por fallo en los mecanismos de neuroprotección termina lesionando las estructuras celulares, llevando al agotamiento del sistema y dando como expresión final las esquizofrenias tipo II.

Creemos que igual que en el nigroestriado, en la enfermedad de Parkinson, donde la muerte celular de un gran porcentaje de neuronas dopaminérgicas es la que permite la expresión de la enfermedad, también en las esquizofrenias podría suceder que mientras un porcentaje de células compense con hiperfunción la hipofunción de otras que están lesionadas, la expresión clínica sería de dominio de síntomas tipo I, mientras que al no poder compensarse más por quiebra o ruina del sistema dopaminérgico, la expresión clínica de la enfermedad esquizofrénica será de síntomas tipo II.Dos grandes factores interaccionan para dar como resultante la calidad y característica del proceso clínico biológico: 1) Los factores genéticos, y 2) Los factores ambientales.Los primeros determinan la susceptibilidad del paciente a la enfermedad y la severidad de ésta. Los segundos determinan en cambio el curso clínico del proceso.Cada día se conoce más la alteración de la expresión genética determinada por señales ambientales, en especial a lo referente al incremento de la proporción de la transcripción genética, y por ende a la formación del RNA mensajero y la síntesis de proteínas.Muchos de estos factores de transcripción son específicos para las células y tienen trascendencia en la diferenciación y proliferación celular, así como en la regulación de procesos celulares específicos.Otros factores de transcripción son inespecíficos y su actividad es modulada por señales del ambiente.Un estado clínico presintomático y los estados iniciales de la descompensación psicótica, lo que he denominado "esquizofrenia in situ", tiene correspondencia con sucesos biológicos de tipo inmune o inflamatorio, a noxas que ingresan como señales ambientales.La respuesta inmuno-inflamatoria es la resultante de estos factores de transcripción,entre los que destaca el factor nuclear-kB (NF-kB). La forma activada del NF-kB es un heterodimero con subunidades proteicas denominadas p65 y p50.Para que se produzca la activación, se requiere de una quinasa específica (IkB kinases), la que degrada la unidad inhibidora y permite libertad a las unidades activas para que realicen su función, unidades que pasan del citoplasma al núcleo celular.Las unidades activas se acoplan a regiones genéticas donde se promueve la formación de proteínas inflamatorias o propias de la enfermedad inmunológica.El NF-kB regula la actividad genética e incrementa la expresión genética de formación de citocinas, moléculas de adhesión y enzimas de las enfermedades inmuno-inflamatorias. Podemos destacar las siguientes: Citocinas: Interleucina 1 beta Factor de necrosis tumoral (TNF-alfa) Interleucina 6 Quimiocinas: Interleucina 8 Proteína inflamatoria de los macrófagos 1 alfa Proteína quimiotáctica de los macrófagos Eotaxina Moléculas de adhesión: Molécula 1 de adhesión intercelular Molécula 1 de adhesión de las células vasculares E-selectina Enzimas inflamatorias: Sintasa del óxido nítrico inducible Ciclo-oxigenasa 2 inducible Lipo-oxigenasa, Fosfolipasa citosólica A2Las proteínas inflamatorias, en especial el factor de necrosis tumoral alfa, la interleucina 1 beta, pueden a su vez activar el factor de respuesta inflamatoria-inmunológica nuclear (NF-kB), como lo hacen las proteinquinasas específicas (IkB kinases), o como lo hace también cualquier otro tipo de señal inflamatoria, por ejemplo la proveniente de virus o de formas reactivas intermedias de oxígeno (oxidantes). De hecho, el estrés oxidativo agrava los procesos inflamatorios.Una larga activación del NF-kB conduce inevitablemente a una severa disregulación biológica que explicaría la fisiopatología de múltiples patologías, entre las que se podría incluir la enfermedad esquizofrénica, y que sería el denominador común de tipo biológico en las diversas teorías que han intentado explicar el fenómeno esquizofrénico.

4.-Tratamiento del Síndrome Neuroléptico Maligno (Catatonía Neuroléptica Maligna) Dr. Alberto Monchablon

El tratamiento del Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) se plantea en la siguiente línea de acción una vez suspendidos los neurolépticos: 1) Las benzodiacepinas; 2) La bromocriptina y otros agonistas dopaminérgicos; 3) El dantrolene; 4) El tratamiento electroconvulsivante (TEC); 5) Otros tratamientos; 6) Medidas terapéuticas generales; 7) Tratamiento de las eventuales complicaciones; 8) Tratamiento de la psicosis de base; 9) Tratamiento del futuro clínico del paciente.IntroducciónLa principal medida terapéutica más consensuada universalmente es la suspensión inmediata de los neurolépticos, apenas se sospecha la presencia del SNM, junto con las medidas clásicas de hidratación, alimentación y control clínico de la hipertermia. Así lo pensaron Roth, Addonizio, Susman, Szabadi y Weinberger, entre otros, al comienzo de este problema. Obviamente, el paciente debe ser internado inmediatamente en caso de suceder en su domicilio, ya que se trata de una emergencia médica.Es importante saber que uno de los factores precipitantes del SNM es la deshidratación con hiponatremia. Por ello será de mucha utilidad pedir un ionograma de urgencia e hidratar al paciente convenientemente. Por lo que conviene iniciar el plancon una solución salina.Después de esta suspensión mencionada, lo más ampliamente aceptado en la literatura y en nuestra experiencia es: 1) Las benzodiacepinas; 2) La bromocriptina y otros agonistas dopaminérgicos. 3) El dantrolene; 4) El TEC, y 5) Otros tratamientos.Las benzodiacepinas (BDZ) Se ha implementado con éxito el diazepam y el lorazepam, tal como lo han hecho Gagrat, Korczyn, Lew, MacEvoy, Ripley, Salam y Ungvari (llamativamente, comenta este último autor, que debió utilizar el TEC en 9 de los 18 pacientes presentados con SCA para consolidar la mejoría con las BZD). Nosotros también hemos utilizado las BZD, siendo mejor el lorazepam, sobre todo en ampollas de 4 mg que pueden administrarse intramuscular o endovenoso; a veces el resultado es inmediato yespectacular, pero tiene muy corta duración terapéutica; por ello debe ser administrado cada 4 o 6 horas, regularmente. El problema de las BZD es la sedación. A veces puede suceder que la paciente esté muy sedada, hipotónica (tener presente este hecho cuando uno va en interconsulta y no se detecta de inmediato la rigidez) y dormida, razón por la cual conviene evaluar bien el caso. Si la paciente logra levantarse de la cama, a pesar de la sedación, hay que tener presente que las BZD generan mucha ataxia y disartria; los pacientes caminan ampliando su base de sustentación y pueden caerse; tomar los recaudos. Convengamos que una vez suspendidos los neurolépticos, la primera medida es utilizar las BZD hasta que tengamos a disposición la bromocriptina o eventualmente el dantrolene. No creo que un SNM pueda salir sólo con BZD. En realidad no se usa más de esta manera, porque la bromocriptina y/o el dantrolene son más eficaces, pero puede suceder que no obtengamos estos medicamentos inmediatamente; además, el dantrolene es muy costoso. En nuestra experiencia llegamos hasta 60 mg/día con diazepam y 24 mg/día con el lorazepam sin ningún problema.Los casos tratados por Jimerson en 1982, con elevadas dosis de diazepam, 250–300 mg/día, lo eran en una unidad de terapia intensiva para vigilar estrictamente la respiración de los pacientes durante la noche. Además, estos casos eran esquizofrénicos agudos no catatónicos; no estaba en juego el SNM. Ese trabajo fue en realidad un ensayo doble ciego donde se llegó a la conclusión de que las elevadas dosis de diazepam no tenían el mismo potencial antipsicótico que los neurolépticos tradicionales. A raíz de este proyecto se desestimó la posibilidad que las BZD pudieran tener un efecto antipsicótico más contundente, sobre todo en el delirio. Sin duda el margen terapéutico es amplísimo y son excelentes medicamentos coadyuvantes de la medicación neuroléptica clásica, pero, desde ya, a menores dosis.Además, no debemos olvidar el excelente resultado de las BZD cuando se las utiliza para tratar las REA (reacciones extrapiramidales agudas). Así lo vio Korczyn ya en 1972. Sabemos que el diazepam endovenoso corta estas crisis; también las corta el biperideno en ampollas y si se dan juntas mejor (en jeringas separadas). Incluso cuando se produce un SES (catatonía neuroléptica no hipertérmica), que es el límite, y es como nosotros lo vemos actualmente, uno pesquisa al maligno en su inicio, acá sí, sin duda, son útiles las BZD de entrada, y seguramente, como hemos visto a veces, noserá necesario recurrir a la bromocriptina. Es un paciente que se quedó catatónico, pero sólo extrapiramidalmente, sin reactividad del neurovegetativo. Son acinesias rígidas, no son verdaderas catatonías.Los tres casos que presenta Greenfeld en 1987 son catatonías no hipertérmicas. Greenfeld utilizó con mucho éxito el lorazepam oral durante muchos meses.

ambién son excelentes las BZD para la iteración catatónica intensa, sobre todo en la iteración verbal, que cede inmediatamente. La bromocriptinaEste agente farmacológico agonista de la dopamina apareció en 1974 como fármaco antiparkinsoniano (Calne), pero apareció en escena para el SNM unos diez años más tarde y contribuyó mucho a las especulaciones fisiopatológicas ulteriores. De todos modos se lo venía utilizando previamente como antiparkinsoniano a dosis mucho más elevadas que las psiquiátricas. Por ejemplo Calne llegó a utilizar hasta 115 mg/día en pacientes con enfermedad de Parkinson (1978). Por ello, con estas dosis, en el listado de afectos adversos consta en primer lugar las reacciones psiquiátricas, luego la eritromelalgia (eritema, edema y dolor de miembros inferiores), náuseas, vómitos, vértigos, somnolencia, etcétera.En 1983 Dhib-Jalbut, Mueller y Zubenko, separadamente, tratan sendos SNM típicos con 15 mg/día el primero, 20 mg/día el segundo y 30 mg/día el tercero, con éxito. Medicamentos que suspendieron luego de superado el cuadro.En 1984, en un caso parecido, Azorin utiliza la bromocriptina a 15 mg/día durante 20 días con excelente resultado.En un trabajo más reciente, Simonetta (1987) publica un estudio sobre los efectos neuropsiquiátricos secundarios de la bromocriptina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, sobre 12 pacientes tratados con bromocriptina a dosis superiores a los 30 mg/día. Como se podrá ver, todos se psicotizaron, debieron suspender la bromocriptina y ser tratados con tioridacina, con buena y rápida remisión del efecto psiquiátrico adverso. Esto es para ver que las dosis habituales "psiquiátricas" para el SNM son de hecho más bajas, pero justamente por ser agonistas de la dopamina pueden generar perfectamente una psicosis. Pero para ello, por lo visto, hace falta más tiempo de tratamiento y dosis más elevadas, por lo que la seguridad para nosotros es muy amplia. El hecho puntual es que cuando haya que decidir qué hacer con la psicosis del paciente, que aún persiste y que ha superado ya el SNM, es que no esté medicado con bromocriptina. Precisamente la primera medida en caso de tener que usar otro neuroléptico, generalmente uno atípico, es suspender la bromocriptina. Hemos visto estados confuso-delirantes que mejoraron al suspender este agonista dopaminérgicoEl hecho es que viene en comprimidos y debe administrárselo casi siempre por SNG,triturado y disuelto en agua. La dosis va de unos 10 a 20 mg/día. Nosotros hemos llegado hasta 20 mg/día con excelente tolerancia. Viene en comprimidos de 2,5 y 5 mg. Un comprimido de 2,5 cada 6 horas (10 mg/día) puede ser la dosis inicial. Deben tenerse presente los efectos adversos de este medicamento. Otros agonistas dopaminérgicosUn trabajo de 1991 publicado por Sczensni y col., de Alemania, presenta cuatro casos de SNM tratados con éxito utilizando otro agonista dopaminérgico: la lisurida. Ésta tiene la ventaja de que puede aplicársela parenteralmente y tiene una vida corta de 2 horas. Es un medicamento utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Todos los antiparkinsonianos agonistas dopaminérgicos fueron y han sido recomendados para el tratamiento del SNM: amantadina, bromocriptina,levodopa/carbidopa, lisurida y el pergolide. Los antiparkinsonianos anticolinérgicos,tan útiles para los síntomas iniciales del parkinsonismo medicamentoso neuroléptico, resultaron ineficaces. De todos los agonistas dopaminérgicos el más exitoso fue y es la bromocriptina. Sin embargo, la amantadina, viejo antiparkinsoniano, continúa con cierta vigencia en razón de casos donde se la ha usado con éxito. En 1988 Caroff y Mann presentaron 8 casos que evolucionaron bien centrados en la amantadina, con una dosis entre 200 y 300 mg/día (incluso el famoso caso de Lazarus, donde presenta un SNM ante la brusca suspensión de la amantadina), pero se ha encontrado además,según Kornhuber, que la amantadina es antagonista del N-metil-D-aspartato (NMDA), un tipo de receptor de glutamato. Esto fortalecería la hipótesis glutamaérgica de la esquizofrenia, que sugiere que la transmisión glutamaérgica está disminuida endógenamente, produciéndose un incremento patológico de la acción dopaminérgica en los ganglios de la base. Sugiere entonces la utilización de fármacos anti-NMDA.El dantroleneNo hemos utilizado nunca el dantrolene por no poder disponer del mismo. Sin duda este tema ha llamado la atención de los psiquiatras, pues la publicación de Delacour y col. es de 1981, donde trataron un SNM con 300 mg/día/SNG con buen fin. La comunicación de Boles es de 1982, igual que la de Coons, donde trataron con éxito sendos SNM, pero este último utilizó el dantrolene oral a la dosis de 200 mg/día durante 3 días. Igualmente Chabot, en el mismo año trata un SNM con antrolene oral a la dosis de 400 mg/día por SNG y con buen resultado. También podemos leer en el caso de Goekoop, incluso de 1982, la utilización del dantrolene endovenoso acompañado de 60 mg/día de fursemida para facilitar la diuresis. Goulon en 1983 trata también exitosamente dos casos de SNM típicos con dantrolene a la dosis de 600 mg/día/SNG y 400 mg/día oral el otro. El primer paciente desarrolló luego una atelectasia pulmonar que detectó rápidamente y trató con antibióticos. Sugiere el control de las enzimas hepáticas ante el posible efecto hepatóxico del dantrolene. Nolen en 1990 asocia el dantrolene con el TEC, también con éxito. Pero interesa ver este caso más detalladamente. Se trata de una joven de 18 años que desarrolla un SNM. La tratan con una combinación de bromocriptina (30 mg/día), dantrolene (200 mg/día) y diazepam (15 mg/día) con beneficio relativo, ya que en el día 59 (!) del proceso evolutivo del SNM aun persiste la rigidez hipertérmica (no la pudo parar). En el día 63 decide administrarle 8 TEC junto con un nuevo plan de dantrolene y diazepan, curándose definitivamente y yéndose de alta. Concluye diciendo que si le hubiesen administrado solamente el TEC no hubiese sido tan efectivo: es la administración junto con el dantrolene lo que aseguró el beneficio (!).En 1993 Nisijima, en Japón, reunió en 9 años 15 SNM que trató favorablemente con dantrolene.

El hecho es que ahora en nuestro medio puede conseguirse el dantrolene, pero es muy costoso y hasta ahora viene en la presentación endovenosa. Hay coincidencia de que es más efectivo que la bromocriptina para el tratamiento del SNM. El dantrolene se aplica endovenosamente. Su composición es: cada frasco ampolla contiene dantrolene sódico 20 mg y manitol 3.000 mg (para regular la solución como isotónica), que deben disolverse en agua destilada 60 ml. Debe agitarse hasta que la solución se torne transparente. Esta solución de dantrolene preparada no debe mezclarse con otras soluciones. Dado que su ph es alto (ph 9,5) debe evitarse la inyección extravenosa,porque puede llevar a la necrosis tisular. La solución debe administrarse dentro de las 6 horas de preparada. Ésta se aplica entonces endovenosamente y rápido a una dosis de 2,5 mg/kg de peso corporal durante 5 minutos (no olvidemos que este plan tan rápido es el que sugieren los anestesistas, pues la HM es en realidad una catatonía hiperaguda que se instala en minutos y sucede intraoperatoriamente. En el SNM opinamos que se puede ser menos agresivo). Esta dosis se puede aplicar a intervalos de 5 minutos hasta una cantidad total de 10 mg/kg/día. Si luego de esta dosis no se observa ningún efecto evidente, el diagnóstico se puede tornar dudoso (para la HM).El efecto terapéutico del dantrolene se reconoce en: normalización de la frecuencia cardíaca, volumen minuto, tono muscular, concentración de CO2 de espiración, potasio sérico, temperatura corporal y retroceso del proceso metabólico de acidificación. Luego de una crisis tratada con éxito deberá continuarse administrando 1 mg/kg cada 6 horas endovenosos durante 72 horas para impedir que se repitan los síntomas. La dosis total para un tratamiento definitivo puede ser de 30 mg/kg/día. Efectos secundarios: debilitamiento muscular, cansancio, mareos, cefaleas, náuseas, vómitos y diarreas, reacciones alérgicas cutáneas, tromboflebitis. De ninguna manera recomiendan su administración con sales de calcio. El dantrolene interactúa con el verapramil (bloqueador de los canales de calcio) y otros antagonistas del calcio, y puede llevar a la fibrilación ventricular.Si todas estas medidas se pueden tomar dentro de las 48–36 horas de detectado el cuadro, el pronóstico es mucho más favorable que cuando pasan los días y se prolonga esta situación, sobre todo detenida o estancada por los estudios a que sesomete al paciente por los distintos diagnósticos diferenciales a efectuar. El traslado de los pacientes a una unidad de cuidados intensivos merece una reflexión, ya que a esta grave complicación todavía no se la conoce bien y alejamos al paciente de la posibilidad de utilizar el TEC. Este último apenas es aceptado en sitios especializados de psiquiatría y prácticamente descalificado en los Hospitales Generales. Tratamiento electroconvulsivante (TEC)En este trabajo presentado junto con el Dr. Goldar, concebimos claramente al principio, ya en 1982, que el SNM era y es una catatonía aguda y procedimos a tratar a las pacientes como clásicamente se hizo con el síndrome catatónico agudo, incluso de otros orígenes, esto es, con el TEC, como lo hacían Breakey y Kala, que trataban así, en 1977, a los SCA producidos por la fiebre tifoidea.Es muy impactante un trabajo clásico de Ratel y col. en 1974, donde presenta cinco observaciones de 18, 21, 32, 46 y 47 años respectivamente, muy bien descriptas, de catatonías acinéticas hipertérmicas agudas a evolución mortal. Todos habían recibido nicialmente neurolépticos a dosis comunes, pero respectivamente a los 10, 9, 16, 25 y 7 días fallecen. Y juzgan que "para nosotros el estado general y los trastornos neurovegetativos de nuestros enfermos eran tan amenazantes que pensamos que esta terapéutica (el TEC) estaba contraindicada", cuando justamente ésa hubiese sido la indicación, pero sin esperar hasta que se malignicen demasiado, pues los enfermos se complican cada vez más a medida que transcurren los días. Morris en 1980 presenta un paciente de 31 años muy bien estudiado, diagnosticado y tratado que finalmente fallece a los 65 días por una bronconeumonía, y no menciona el TEC. Esto también es llamativo.En efecto, el empleo de este tratamiento, si bien no tiene todo el consenso, tanto en la bibliografía consultada (Shalev) como en los diferentes niveles institucionales (hospitales generales, psiquiátricos y clínicas) debemos afirmar que su éxito es universal (Lazarus, Jesse, Greenberg). Como es notable el éxito del TEC en el SCA de cualquier origen. Esta opinión está mucho mas extendida en la actualidad y prácticamente está presente en las últimas publicaciones sobre el tema, incluso la máxima autoridad actual del TEC, el Dr. Max Fink, así lo afirma. En su revisión le da al TEC un porcentaje de éxito del 93%. Llamativamente, hace poco opinó que el SNM es en realidad una catatonía. Desde ya hay autores que recomendaron su utilización de entrada, fundamentalmente Fricchione, Guzé y Reedi. Digamos que el TEC de todos modos está en el mundo en una tercera línea. Y posiblemente éste sea un problema desfavorable para el paciente, porque el TEC es tanto mejor cuanto más rápido se lo aplica, pues cuanto más se tarda, más riesgo puede surgir para el paciente. Cuando ya han pasado dos, tres semanas y el paciente está mal, no sale de la catatonía, pierde peso, etcétera, y uno está en una interconsulta, ya ahí es más difícil ser contundente. Uno es más firme cuando está en su propio territorio. Once observaciones propias exitosas no deben implicar una generalización: el TEC debería implementarse cuando fracasa la bromocriptina a los 7 días aproximadamente. Por lo menos hay que ir solicitando paralelamente los riesgos, consentimiento, estudios, interconsultas, etcétera.Según normas debe hacerse el TEC bajo anestesia general, aunque agregamos una morbilidad más. La sugerencia de hacerlo directamente ya no es conveniente. Es mejor disponer de una vía venosa asegurada, apoyo respiratorio y oxigenoterapia. La mortalidad del SNM está en el 20%. Lo más difícil de explicar es hacer entender que si alguien fallece por un SNM que ha sido tratado con TEC es más razonable pensar que falleció por el SNM y no por el TEC, que tiene una mortalidad muchísimo más baja: 6–8/10.000 (Kalinowsky). Y actualmente de 1/200.000 según Max Fink.

Es interesante el caso presentado por Weller. Se trata de un enfermo bipolar de 43 años que pasa a su cuidado. Lo medica con sulpirida 600 mg/día y carbamacepina 200 mg/día. A los 14 días el paciente desarrolla un síndrome de Lyell que es unadermatitis exfoliativa muy grave, ya que es una necrolisis epidérmica tóxica (he visto esta complicación: es dramática, pues al paciente se le cae a pedazos la piel; si un paciente que está medicado con CBZ tiene algún síntoma cutáneo conviene suspender,además no es dosis dependiente). Se trata con corticoides y remite muy bien. Hay que suspender para siempre la CBZ. Pero el paciente de Weller, para colmo, desarrolla inmediatamente un SNM. Decide suspender todo y le aplica 6 TEC y el paciente se va de alta. Plantea el interrogante de si fue una SCA por corticoides o por la sulpirida. Nunca vi un SCA por corticoides. Creo que fue la sulpirida.De todos modos opino que los más exitoso que hemos logrado es la detección precoz del maligno y con esto prácticamente logramos casi erradicarlo del Servicio de Admisión, hecho que también coincide con la literatura del mundo (Velamoor, Lazarus, Caroff, Mann).Notablemente, un autor, Johnson, sugiere el TEC para la hipertermia maligna, pero no se ha encontrado a alguien que haya decidido este tratamiento fuera del ámbito de la psiquiatría. ¿Cómo le explicamos a la familia de un paciente que despliega una HM postanestésica que se lo podría tratar con TEC? No habría salida para un consentimiento escrito familiar. Además, los anestesistas tienen el dantrolene, que ha resultado excelente.No está demás recordar la técnica del TEC. La paciente debe estar ese día en ayunas o haber suspendido la ingesta líquida y/o alimentaria unas 4 horas antes. Si está alimentada por SNG, igual. El TEC es una descarga eléctrica que produce una crisis convulsiva tónico-clónica tal cual una crisis epiléptica clásica. No es otra cosa. Es una epilepsia electroinducida. Para eso hacen falta unos 100 voltios +/-10 de corriente continua aplicada sobre ambas sienes (bilateral). Si el paciente no tiene una sonda vesical, hay que hacerlo orinar antes. Luego esperamos que el anestesista nos dé la orden para que precedamos, que seguramente será cuando haya logrado hiperventilarla. Es de buena práctica tener por la dudas un ayudante (jamás hacerlo solo). Éste debe fijar con el antebrazo izquierdo a nivel supracondíleo ambas piernas de la paciente, y con el antebrazo derecho usando el codo fijar el hombro izquierdo, con el antebrazo la mandíbula y con la mano el hombro derecho. De esta manera, de surgir algún grado de convulsión, se evitarán movimientos excesivos que puedan lastimar a la paciente. El uso del mordillo para que el paciente evite lastimarse la lengua depende de cada anestesista. No olvidar de retirar las prótesis dentarias. Una vez que se produce la descarga eléctrica, durante unos 5 segundos de pasaje de corriente se produce primero una contracción tónica masiva y luego viene la llamada convulsión clónica que dura varios segundos. En este período, obviamente, el enfermo entra en apnea y suele ponerse cianótico. Puede suceder que no haga la convulsión clónica. Se llama a esto "TEC frustro". Se aconseja que sea ventilado, dejar pasar menos de un minuto y repetir. Las razones pueden ser: que ambas sienes no estén bien limpias con solución salina, que la potencia utilizada sea insuficiente (en ese caso aumentar 10 voltios más), o que el tiempo de corriente haya sido escaso (menos de 5 segundos), o una falla del aparato. Generalmente en el segundo intento el enfermo hace la convulsión. La recuperación es muy rápida. Al principio el paciente tendrá un cuadro confusional donde no reconoce a nadie, luego empezará por reconocer a su familiar, luego al médico y finalmente podrá nombrarlo; en ese momento, unos 30 minutos aproximadamente, podemos levantar al paciente de la camilla y colocarlo en una silla de ruedas y llevarlo a la sala. Con media hora más de reposo sentado, si puede deambular bien, se puede ir a su casa. Si se queja de dolor en un hombro, examinar. Puede incluso más tarde tener cefaleas y un vómito. Esperar un par de horas y cede.Puede luego de 2 horas reiniciar su dieta oral y líquida. Este tratamiento es tan bien tolerado, que puede hacerse ambulatoriamente. De noche el enfermo puede tener dolores en la espalda, cualquier analgésico viene bien. La frecuencia regular es una aplicación día por medio para la depresión y de uno por día para la catatonía. Siempre deberán tomarse los signos vitales pre y post-TEC. Todo debe quedar firmado en la historia clínica. Si el paciente se excita (hecho infrecuente), aplicar una ampolla de diazepam o lorazepam. En el caso que esté muy relajado por la técnica anestésica utilizada, surgirá el inconveniente de no poder observar la convulsión, en este caso a veces la musculatura del aparato ocular o la distal del pie conservan un resto de movilidad. Si no, será necesario utilizar un manguito neumático y colocarlo en el antebrazo, insuflar y veremos entonces en la mano la convulsión tónico clónica. Para una información más completa ver Rojo Rodés.Otros tratamientosSilvia Gratz sugiere frente a un SNM implementar primero fármacos anticolinérgicos y antihistamínicos, previo a la administración de agonistas dopaminérgicos, aduciendo que primero hay que tratar la rigidez. Sugiere administrar por 7 días cualquiera de los siguientes fármacos: benzotropina, trihexifenidilo, biperideno, procyclidina o el antihistamínico difenhidramina. No olvidemos que estos fármacos pueden alterar potencialmente los mecanismos termorreguladores e inhibir la disipación del calor. De hecho se usan al principio. En mi opinión están indicados en un SES, pero no en un SNM. Pero esta autora propone además algo que puede resultar interesante: darle al paciente un suplemento terapéutico a base de una solución de hidroclorato de dopamina 50 mg diluido en 50 cc de agua destilada. (no menciona cada cuánto).Feibel encontró excesiva eliminación urinaria de catecolaminas, sugirió una hiperactividad simpático adrenomedular y propuso agentes bloqueantes catecolaminérgicos (Feibel, Schibuk). Franks comenta una observación de una paciente que había padecido una hipertermia maligna por succinilcolina a quien trató con éxito con dantrolene; posteriormente esta paciente hizo un grave cuadro depresivo y fue sometida a TEC bajo anestesia.

Previamente Franks utilizó el dantrolene preventivamente al uso de la succinilcolina y la paciente no presentó signos de la hipertermia maligna. Por estas cuestiones algunos anestesistas prefieren utilizar otro relajante muscular periférico como el mivacurium (Kelly, 1994).Dado el rol del calcio a nivel central, se sugirió la calcitonina para el tratamiento del SNM (Carmen, Kaufmann, Wang). Ésta es una hormona hipocalcemiante de efectos opuestos a la hormona paratiroidea, presente en la glándula tiroides, paratiroides y timo. Se utilizó la calcitonina del salmón (Calcimar R). Carmen presenta en 1977 un SNM a quien trata con inyecciones subcutáneas de calcitonina, habiendo hallado previamente calcio elevado en el LCR, y se basó en la idea de que el calcio está involucrado en el hipotálamo posterior para la regulación de la temperatura. Además,se apoyó en la acción secuestradora de la calcitonina sobre el calcio del suero hacia el hueso, por un lado, y del citoplasma hacia las mitocondrias, por el otro, donde surge un efecto directo sobre el músculo al reducir el calcio citoplasmático, reduciendo así la CPK sanguínea. Estos tratamientos no prosperaron. Si se constata que un familiar padeció un SNM o una hipertermia maligna durante una anestesia general, que se tenga presente esta eventualidad o se tomen medidas preventivas (Aizemberg, Clough, Brenner y Susman), que a nuestro criterio es la observación puntual día a día. Aunque ya se sabe que la HM y el SNM, si bien son sindromáticamente iguales, son etiológicamente distintos, además una es hiperaguda y la otra aguda.Richard Shader en 1992 sugiere el azumolene, una droga semejante al dantrolene, obtenida para tratar la hipertermia maligna experimental en los cerdos. Se ha utilizado el pancuronium, agente bloqueante neuromuscular no despolarizante,pero el paciente debe estar entubado con mantenimiento de la ventilación pulmonar, y convenientemente sedado, como lo hace Sangal en 1985. Pero esta forma de tratarlo nos aleja del territorio psiquiátrico.El tratamiento por hibernaciónDe no poder usar el TEC y no mejorar con la bromocriptina y las benzodiacepinas y persistir la hipertermia, se sugiere la técnica de Laborit de hibernación artificial o tratamiento por hipotermia (Fisher, Neveu, Riser), con la cual no tenemos experiencia y sólo sugerimos utilizar sábanas mojadas con hielo alrededor que deben renovarse permanentemente, y la dipirona como hipotermizante. De todos modos es interesante ver estos casos.Riser en Francia utilizó en 1953 la hibernación para las "psicosis hipertérmicas" (delirio agudo, delirium tremens, catatonías letales). Previo a la hibernación adormecían al paciente con fenergán, dolosal (morfina de síntesis), atropina y luego le daban el coctel lítico endovenoso con diparcol (semejante al fenergán), fenergán, novocaína y el 4560 RP (clorpromazina). Además el paciente era refrigerado mediante vejigas con agua helada que colocaban en el abdomen, axilas y piernas. Presentan varios casos con remisión completa.El caso de Fisher (1960), de Canadá, es el de una catatonía aguda acinética que denomina "letal"; este autor no precisa con qué medicación estaba "sedado" previamente el paciente. Le aplican TEC y resultan frustras tres aplicaciones sucesivamente hechas. Fisher decide entonces, ya que el cuadro era hipertérmico, aplicarle el coctel de Laborit con meperidina 50 mg, clorpromazina 75 mg y prometazina 50 mg por vía endovenosa y bolsas de hielo alrededor del cuerpo. Este paciente evolucionó favorablemente y se fue de alta a los dos meses con el diagnóstico de esquizofrenia catatónica.El caso de Neveu de 1973 es interesante, pues se trata, en mi opinión, de un psicosis de la motilidad acinética-hipercinética que viene evolucionando en fases. El cuadro catatónico pernicioso, como lo denomina, surge sin la presencia de neurolépticos previos. Hasta ahora no surgió la hipertermia, la paciente está muy acinética. La medican con trifluorperacina y no mejora: es más, empeora; le hacen 4 TEC y no sale del cuadro, y finalmente surge la hipertermia que llega a 40° C, con todos los demás signos del neurovegetativo. No le encuentran razón clínica a la hiperpirexia. Entonces le aplican el método de la hibernación y notablemente sale adelante. Le administran este plan o coctel lítico durante 36 horas: clorpromazina (200 mg), acepromazina (semejante a la clorpromazina, 20 mg), prometazina (200 mg), pethidina (300 mg), diparcol (550 mg), pronestyl (procainamida, 400 mg), hydergina (6,9 mg) y sparteine (350 mg). La paciente remitió y se fue de alta. Acá se puede discutir que se trataba de una psicosis de la motilidad que hizo un SNM ante la trifluorperacina, o que la cantidad de TEC fue insuficiente, o que los gangliopléjicos son eficaces, como sugiere Neveu en

5.-Psicosis cicloides, Síndrome Neuroléptico Maligno y Catatonía "Letal" Dr. Ernst Franzek

El uso de las drogas neurolépticas y la súbita aparición de cambios mentales, rigidez motora, fiebre y desregulación autonómica han sido suficientes para definir el Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM). Hasta ahora el SNM ha sido ampliamente visto como una consecuencia potencialmente fatal del uso de los neurolépticos. Al mismo tiempo, un cuadro clínico muy similar caracterizado por mutismo, negativismo, rigidez motora y conciencia alterada, asociado a inestabilidad autonómica y fiebre, definen la variedad maligna o "letal" del síndrome catatónico.Con la finalidad de arrojar nueva luz sobre el debate actual acerca de la relación existente entre el SNM y la CL, examinamos a 9 pacientes que sufrieron un episodio de SNM respecto de sus diagnósticos de acuerdo con la CIE-9, la CIE-10 y la clasificación de Leonhard.IntroducciónDesde la descripción original de Delay y Deniker,(1) el uso de las drogas neurolépticas y la súbita aparición de cambios mentales, rigidez motora, fiebre y desregulación autonómica han sido suficientes para definir el síndrome neuroléptico maligno (SNM). Hasta ahora el SNM ha sido ampliamente visto como una consecuencia potencialmente fatal del uso de los neurolépticos. Al mismo tiempo, un cuadro clínico muy similar caracterizado por mutismo, negativismo, rigidez motora y conciencia alterada, asociado a inestabilidad autonómica y fiebre, definen la variedad maligna o "letal" del síndrome catatónico. El término catatonía "letal" (CL) fue introducido por Stauder(2) mucho antes de la era neuroléptica. Actualmente la mayoría de los autores están de acuerdo en que la CL es más un síndrome que una entidad mórbida que puede ocurrir durante el curso de los trastornos psiquiátricos tanto orgánicos como funcionales.(3)Aún no es clara la relación existente entre el síndrome clínico del SNM y el de la CL. Recientemente se ha sugerido que podría haber un componente afectivo mayor en el desarrollo del SNM.(4) Ésta es la razón por la que pretendimos descubrir si los pacientes que han tenido un episodio de SNM bien documentado se han presentado con características psicopatológicas específicas previamente a la ocurrencia del SNM.MétodosSe examinaron los registros hospitalarios de todos los pacientes admitidos en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Würzburg comprendidos entre los años 1987 y 1990 (n = 4044), buscando la presencia de sintomatología compatible con un SNM de acuerdo con Levenson(5) y Pope et al.(6) De 4044 pacientes, 9 de ellos (0,22%) llenaron los criterios diagnósticos para el SNM. La prevalencia del SNM en nuestro hospital-escuela universitario es concordante con la que se reportó en la literatura. En 8 de esos 9 pacientes, en 1992, de 2–5 años después del episodio índice, se llevó a cabo una revisión diagnóstica sobre la base del análisis de las tablas y de los exámenes personales. El diagnóstico de un paciente que ya había fallecido en 1992 se basó solamente en el análisis de las tablas. Los diagnósticos se hicieron de acuerdo con la CIE-9, la CIE-10 y la clasificación de Leonhard.(7) Las historias clínicas ampliadas de los casos de los sujetos han sido publicadas en otro lugar.(8)ResultadosUno de los hallazgos importantes fue la frecuencia considerablemente diferente de la esquizofrenia entre los tres sistemas diagnósticos (Tabla 1). Usando la CIE-9, 5 pacientes fueron diagnosticados como esquizofrenia, mientras que de acuerdo con la CIE-10 solamente a un paciente se le asignó ese diagnóstico. Empleando los criterios de Leonhard no se encontraron psicosis esquizofrénicas. La distribución diagnóstica más homogénea se encontró usando los criterios de Leonhard: 7 pacientes con psicosis cicloides y 2 con enfermedad maníaco-depresiva. Ambos pacientes con enfermedad maníaco-depresiva tenían una historia de abuso de alcohol. La Tabla 2 muestra la distribución diagnóstica de las psicosis cicloides en la CIE-9 y la CIE-10. En ambos sistemas clasificatorios las psicosis cicloides están distribuidas dentro del rango de las psicosis afectivas y esquizofrénicas.DiscusiónCon la finalidad de arrojar nueva luz sobre el debate actual acerca de la relación existente entre el SNM y la CL, examinamos a 9 pacientes que sufrieron un episodio de SNM respecto de sus diagnósticos de acuerdo con la CIE-9, la CIE-10 y la clasificación de Leonhard.El hallazgo más importante del estudio fue que, empleando la clasificación de Leonhard, 7 de los 9 pacientes sufrían una psicosis cicloide. Usando el amplio concepto de esquizofrenia de la CIE-9, a 5 de las 7 psicosis cicloides se les asignó el diagnóstico de esquizofrenia. Aplicando el concepto de esquizofrenia más restrictivo de la CIE-10, sólo uno de los sujetos recibió el diagnóstico de esquizofrenia, mientras que los otros fueron diagnosticados como padeciendo un trastorno esquizoafectivo (n = 2) y de un trastorno psicótico agudo transitorio (n = 4).La presencia de síntomas afectivos y "esquizofrénicos" con variadas intensidades y duraciones durante un episodio y un pronóstico a largo plazo favorable, son características típicas de las psicosis cicloides. Leonhard estableció una clara línea nosológica entre las psicosis cicloides y la enfermedad maníaco-depresiva y también entre las psicosis cicloides y las esquizofrenias no sistemáticas y sistemáticas.(14) Investigaciones recientes han confirmado el concepto de las psicosis cicloides y han corroborado la hipótesis de Leonhard de que esas enfermedades son causadas principalmente por factores "ambientales", mientras que la contribución genética a su etiología es sólo secundaria.(9, 10)En un análisis representativo y prospectivo, Rosebush y Stewart,(4) utilizando los criterios diagnósticos del DSM-III-R, hallaron que solamente uno de sus 20 pacientes tuvo un diagnóstico de esquizofrenia, mientras que 14 tuvieron un trastorno afectivo.

Desafortunadamente, los autores no presentaron ninguna historia clínica. Aun así, hay algunas indicaciones que sugieren que una gran proporción de sus pacientes podrían haber sufrido de psicosis cicloides: "Virtualmente todos los pacientes... sufrieron una agitación aguda antes de desarrollar el SNM... En todos los casos se observó una expresión facial de asombro, temerosa". La asombrosa acumulación de psicosis cicloides en nuestra muestra puede sugerir que los pacientes con el diagnóstico de psicosis cicloide tienen un riesgo particular para el SNM. Los hallazgos de Neele(11) de la era preneuroléptica apoyan nuestros resultados. Neele reportó que 12 de los 13 pacientes que presentaron el síndrome de la CL fueron diagnosticados como psicosis cicloides. Varias líneas de evidencia apoyan el punto de vista de que no es posible hacer la diferenciación entre el SNM y la CL. En el SNM la proporción de los pacientes que tenían una enfermedad orgánica preexistente es de alrededor del 12%.(12) En los pacientes que sufrieron una CL se ha encontrado una proporción similar de síndromes orgánicos preexistentes (15%).(15) No hay criterios clínicos bien definidos para distinguir un síndrome del otro.(13, 14, 15–17) Algunos autores afirman que los síntomas extrapiramidales, por ejemplo la rigidez, están ausentes en la catatonía y que este hecho podría diferenciar claramente los dos síndromes.(18) Sea como fuere, la rigidez motora es un efecto colateral bien conocido de los neurolépticos y casi cada paciente psicótico agudo recibe un tratamiento neuroléptico, particularmente si está presente la agitación. De este modo, la rigidez puede estar sobrepuesta a los signos y síntomas catatónicos(19) de forma tal que la presencia de la rigidez no puede excluir un diagnóstico de catatonía.Revisiones retrospectivas recientes del SNM encontraron que el 88–95% de los casos también reúnen los criterios del síndrome catatónico.(20, 21) Los estudios bioquímicos son escasos y también poco útiles para distinguir entre los dos síndromes. En ambos síndromes, los niveles de creatininquinasa sérica son frecuentemente elevados. En ambos síndromes se han reportado bajos niveles de ferre mia en algunos casos.(22, 23) Los niveles de ácido homovanílico y de ácido 5-hidroxi-indol-acético en el líquido cefalorraquídeo tampoco han contribuido al diagnóstico diferencial.(24,25) Las hipótesis concernientes al rol de los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y gabaérgico en la fisiopatología del SNM y de la catatonía, respectivamente, aún no han sido apoyadas por evidencias convincentes.(13) La mayoría de los autores comparten el punto de vista de Rosebush y Stewart(4) en el sentido de que los dos trastornos compartan probablemente la misma fisiopatología subyacente.Existe una evidencia limitada acerca de que los neurolépticos sean beneficiosos en el tratamiento de la CL. Solamente unos pocos reportes anecdóticos han provisto algún apoyo para el uso de los neurolépticos en el tratamiento de los pacientes con signos sugestivos de los primeros estadíos de la CL.(26) Por el contrario, la mayoría de los autores opinaron que los neurolépticos son ampliamente inefectivos y que pueden incluso agravar los episodios avanzados de CL.(27) Reportando una serie de 50 casos de CL, Schmidt y Zacher(28) hallaron que todos los 25 pacientes tratados solamente con neurolépticos murieron, y sólo sobrevivieron 7 de los 25 tratados con TEC en adición a los neurolépticos. Una revisión de la literatura reveló que murió casi el 80% de los pacientes tratados solamente con neurolépticos.(13) En consecuencia se recomienda la discontinuación de los neurolépticos y las medidas de apoyo como primera intervención tanto en el SNM como en la CL.Durante la era preneuroléptica se estimaba que la CL daba cuenta del 0,25–3,5% de las admisiones en los hospitales psiquiátricos. En la era neuroléptica su prevalencia disminuyó al 0,13–0,50%. La disminución de la prevalencia de la CL es vista como un resultado de la introducción de los modernos agentes psicofarmacológicos y de otros avances en el tratamiento médico.(3) De manera interesante, la suma de los casos de CL y aquellos de SNM en la era neuroléptica es casi igual a la prevalencia de la CL en la era preneuroléptica.Para concluir nuestra discusión, postulamos que el SNM y la CL no sólo son variantes del mismo trastorno,(13) sino complicaciones idénticas que ocurren en el curso de las psicosis funcionales. Los pacientes con diagnóstico de psicosis cicloides corren un riesgo particularmente alto de sufrir esta complicación. Las implicaciones prácticas de nuestra hipótesis es que los esfuerzos hechos para distinguir entre un SNM y una CL son una pérdida de tiempo y que por una demora en la implementación temprana del tratamiento apropiado, éstas pueden ser potencialmente peligrosas para el paciente. El tratamiento neuroléptico debe detenerse de inmediato, independientemente de la presunción inútil acerca de si el diagnóstico correcto es el de SNM o el de CL.

6.-La Esquizofrenia en la actualidad Dra. Verónica Larach Walters

No tenemos el diagnóstico etiológico en la esquizofrenia después de más de ochenta años. Sólo hay muchas imprecisiones en el sentido de si estamos hablando de una enfermedad única o de una entidad sindromática. Y si bien tenemos descubrimientos neurobiológicos promisorios, todavía nos es muy complicado hacer un correlato que indique a qué corresponden, desde el punto de vista clínico, los hallazgos neurobiológicos que encontramos.Por supuesto, el tratamiento aún no es etiológico, no es simple, no es inocuo, no es standarizado; encuentra una comunidad mal preparada, unos pacientes frecuentemente sin hogar, y pacientes que son muchas veces socialmente incompetentes por las secuelas que la enfermedad conlleva. De manera que aunque es cierto que hemos avanzado muchísimo, tenemos un tremendo desafío por delante. La esquizofrenia es una enfermedad politética que afecta a la percepción, al pensamiento, al lenguaje, a la conducta, a los afectos y a la volición. Es una enfermedad que no sólo tiene que ver con la constelación sintomatológica de los llamados "síntomas positivos" como el delirio, las alucinaciones, el lenguaje desorganizado, la catatonía, sino también con los "síntomas negativos" como el aplanamiento afectivo, la alogia, la avolición, la anhedonia, síntomas afectivos que todos sabemos que son de gran importancia y que cada vez tienen más relevancia en el pronóstico y tratamiento de la esquizofrenia y síntomas cognitivos. Todo esto hace un impacto tremendo en lo social, en lo ocupacional, en el trabajo, en lo interpersonal y en el autocuidado, cuesta vivir con un paciente esquizofrénico, con una persona que está interferida en todos sus roles y que tiene afectado prácticamente todo el aparato psíquico.Los estudios de biología molecular en modelos animales han dado origen a estas preguntas, al menos según Wainberger. ¿Cómo es posible que un defecto en el desarrollo temprano del cerebro afecte su funcionamiento? ¿Cómo es que este defecto varía en sus manifestaciones clínicas después del nacimiento? ¿Por qué no se manifiesta como una esquizofrenia hasta años después? ¿Qué inicia la descompensación clínica y cómo prevenirla? Las leyes que gobiernan el desarrollo y la maduración de las estructuras funcionales corticales y sus conexiones podrían contener las respuestas a este interrogante. Pero ustedes ven que en cosas tan fundamentales como éstas aun estamos lejos de poder dilucidar cuál es el mecanismo que subyace a ellas. Se ha dicho que la etiopatogenia más probable de la esquizofrenia es una encefalopatía del desarrollo, por los estudios a nivel de complicaciones obstétricas, de imagenología cerebral, la morfología histopatología post mortem, los déficit infantiles de neurointegración, la disfunción infantil premórbida, las anomalías congénitas. Todas aquellas alteraciones están indicando que probablemente se trate de una encefalopatía del neurodesarrollo.Cuando vemos imágenes de resonancias nucleares magnéticas, tenemos un cerebro esquizofrénico que presenta dilatación del tercer ventrículo: éste es el hallazgo más repetido y consistente en los estudios de imagenología, y de alguna manera también se observa el aplastamiento del volumen hipocámpico.Cuando se realizan tomografías por emisión de positrones, el PEP, tenemos una activación normal hacia los lóbulos frontales en sujetos sanos; esto no sucede en los pacientes esquizofrénicos: existe evidentemente una alteración tanto imagenológica como funcional.En estudios comparativos en parejas de gemelos idénticos, monocigotas, se observa cómo el gemelo afectado de esquizofrenia tiene una dilatación respecto del no afectado.La esquizofrenia puede ser considerada hoy una encefalopatía del neurodesarrollo por el aumento de hallazgos de anomalías físicas menores, que son los trabajos de Waddington (1995), y las anormalidades premórbidas cognitivas y neuromotoras, como en las cohortes inglesas de 1958 de Done y Jones. Las películas caseras producidas por Walker muestran lesiones no progresivas en los estudios de neuroimagenología, o sea que el paciente ya en el primer brote tiene la estructura cerebral alterada. Esto no es parte del proceso ni tampoco es efecto de la duración del tratamiento. No hay gliosis, no hay reactividad a este proceso patológico del sistema nervioso que se debería dar después del nacimiento: sería un signo de un daño progresivo, y anormalidades en la citoarquitectura como ha dicho Beckmann, aumento de la exposición viral in utero, y aumento en la frecuencia de las complicaciones obstétricas. La corteza prefrontal y las estructuras límbicas no están solamente mediadas por la dopamina, sino también por el glutamato. Cuando hay lesiones tempranas en la corteza límbica en los animales en modelos experimentales se provoca una anormalidad en el desarrollo prefrontal. Estas lesiones prefrontales hacen que después de la pubertad el animal, en la llamada adolescencia, y a medida que avanza la edad, se convierta en vulnerable al estrés, tenga cambios conductuales relacionados con una hiperactividad dopaminérgica, o sea, se desenfrena la dopamina por una mala regulación prefrontal yhaya un aislamiento, con descuido de la higiene. Es casi un modelo experimental del paciente que se abandona a sí mismo,y curiosamente mejora al darle fármacos antidopaminérgicos. Con un cortex prefrontal y un cortex entorrinal que no se desarrolla normalmente por una migración defectuosa, probablemente a nivel de la embriogénesis del cerebro, se desorganiza el funcionamiento con una disminución frontal inferior izquierda,específicamente con un aumento del hipocampo, y los estudios van a mostrar que se activa muy mal la corteza de la región prefrontal y hay un desenfreno del hipocampo, con dificultades de memoria y aprendizaje para planificar conductas futuras, voluntad y resolución de problemas, por lo tanto con problemas de integración de funciones frontales y límbicas.El primer trimestre del embarazo da anomalías físicas menores en la esquizofrenia de carácter más frecuente en los familiares. En el segundo trimestre daría hipoplasias temporomediales, histopatología de dilatación ventricular; en el tercer trimestre ensanchamiento de cisuras y surcos neocorticales y postnatales: podríamos decir alteraciones de la

mielinización y de conexión sináptica. Existen varios momentos de daño, pero se piensa que el daño más eficiente para la esquizofrenia estaría dado en las lesiones que se producen en el segundo trimestre del embarazo.De lo más interesante es que, de los defectos neurointegrativos de la infancia y de la dismaduración, se ha visto que el circuito vasolateral que comprende la corteza orbital, la corteza cingulada, el polo temporal y la amígdala son responsables de la señalización social tanto expresiva como receptiva. Esto se ve porque se le pide muchas veces al paciente esquizofrénico que reconozca las expresiones que están en una lámina determinada y los pacientes tienen grandes dificultades en reconocer lo que se está haciendo, lo que está diciendo la expresión de la persona que se le pide identificar.Estas dificultades para desentrañar las claves de la expresión facial a lo mejor tendrán algo que ver, no lo sabemos bien, con ciertas actitudes o conductas paranoides. En todo caso se sabe que los esquizofrénicos tienen una dispraxia para la comunicación social, el paciente tiene una mala adecuación, una mala ubicación social, uno nota inmediatamente que ese paciente tiene una especie de dismetría social o están muy ausentes o usan mal la distancia social interpersonal o algo les sucede, y las alteraciones del hipocampo de la corteza entorrinal, etcétera, producen amplias lesiones debidas a las extensas aferencias y eferencias para las proyecciones corticales y subcorticales. El hecho de que haya ausencia de lesiones macroscópicas, el hecho de que no haya déficit neuropsicológico que sea altamente circunscripto, sino sugerente de algunas áreas más que otras, habla para algunos de que se trataría de una alteración del neurodesarrollo y no de una alteración degenerativa adquirida más tarde. Sin embargo, veremos que al parecer sí se produce un daño, porque después de los dos primeros años de comienzo de la enfermedad habría como una especie de descenso, por así ecir, en algunas funciones; algunos hablan de hasta un 15% de descenso del cociente intelectual, y especialmente también en elementos cognitivos; un niño que se dice que era el mejor alumno de su clase y ahora es un paciente incapaz de memorizar y organizar un texto. De hecho, Jeffrey Liberman ha descripto en pacientes de brotes sucesivos que al enfermo se le hace cada día más difícil responder, los episodios se hacen cada vez más largos, y las secuelas, los déficit que nosotros denominamos "elementos negativos o secuelares", se ven a medida que van pasando a veces desde el primer brote, pero no cabe duda que algunos de ellos, al igual que las resistencias, se instalan en brotes posteriores. De manera que se ha hablado a lo mejor también de una sensibilización neurotóxica, a lo mejor con un daño oxidativo de una ensitización por cada episodio. Por eso es tan importante que los pacientes no vuelvan a tener uno y otro episodio. Solamente quiero mencionar con esto que la evidencia de la vulnerabilidad permite una mejor conciliación con el hecho de encontrar una tasa alta y persistente de esquizofrenia, a pesar de la baja tasa de reproducción a que se la asocia, de maneraque podría ser que hay algo en el desarrollo del sistema nervioso, como dice Crow en relación con el lenguaje, en que hay una falta de la asimetría normal que de alguna manera va a potenciar la aparición de este síndrome esquizofrénico. Las estructuras más imbricadas tienen que ver justamente con las estructuras que rodean a los tractos dopaminérgicos como el cortex frontal, el núcleo accumbens, la zona ventrotegmental, la sustancia nigra, el cuerpo estriado. Estaríamos siempre en este juego entre lo frontal, el núcleo accumbens, la zona ventrotegmental, la corteza cingulada, el lóbulo temporal, la zona entorrinal, el hipocampo; todas estas estructuras se ponen en juego para dar la constelación sintomatológica psicopatológica que observamos en la esquizofrenia. En el cortex prefrontal tenemos que se ve afectada la fluidez del habla y del pensar, las relaciones afectivas, el juicio social, la avolición y la motivación, la planificación e identificación de metas, la organización temporal de la conducta, la atención. ¿Cuántas eces hemos escuchado a un paciente esquizofrénico decir "Yo quiero ir a trabajar donde trabajaba", y ya hace veinte años que no está allí, o quiere aplicar algo y no tiene ninguna secuencia temporal eficiente para hacerlo, no puede organizar su conducta (Andreassen, 1992)?Si vemos los síntomas negativos, éstos se correlacionan casi exactamente con las pérdidas de función del lóbulo frontal, la alogia, la pérdida de fluidez del habla, el aplanamiento afectivo de la fluidez emocional, la anhedonia, la incapacidad de disfrutar, el síndrome avolicional, la pérdida de la propositividad. Es casi como si hubiéramos hecho una superposición entre ambas condiciones. Entonces, las estructuras límbicas implicadas en la producción de síntomas positivos son otras, como el hipocampo, la amígdala, el cortex auditivo primario, las áreas perisilvianas del lenguaje, la corteza de asociación temporal, el tálamo, lacircunvolución del cíngulo, los ganglios basales, el área ventrotegmental. Éstas son las que se presuponen implicadas en los síntomas llamados "positivos". Los problemas con los síntomas negativos consisten en que los pacientes pueden reaccionar a los estímulos, pero no toman la iniciativa. No realizan acciones en las que se deba deliberar y escoger entre opciones comparables. Tienen "mal juicio". Dealguna manera están en esa situación en la que "no se les da por nada", no se movilizan, no ayudan, no se comprometen con la tarea familiar (además, no se les deja mucho espacio, porque cuando lo hacen, lo hacen mal). Los familiares dicen: "Mire doctora, prefiero que no me ayude a cortar las papas porque es un desastre, yo voy mucho más rápido cuando él no se mete", y con esa actitud favorecemos que el paciente quede más aislado aun. Frente a tareas que requieren ambigüedad o azar tienden a respuestas estereotipadas que sugieren la lesión de los lóbulos frontales. Entonces, entre el cortex prefrontal dorsolateral, el área suplementaria motora, los ganglios basales, se ve un flujo regional cerebral disminuido y los pacientes con síntomas positivos posiblemente tengan alteraciones en las funciones de autopercepción y autocontrol de estímulos, por defecto entre las conexiones de las zonas motores hacia las zonas sensoriales posteriores.¿Cómo funciona el cerebro? Sigue siendo un gran enigma. ¿Cuáles son las estructuras y mecanismos alterados en relación con las manifestaciones psicopatológicas?

La multiplicidad de síntomas apunta a diferentes estructuras que se conectan entre sí. Cualquier lesión en los circuitos de interconexión o cualquier anormalidad en su desarrollo podría dar cuenta de diversos síntomas en relación con las estructuras afectadas.Hoy día la pugna es: ¿Estamos hablando de estructuras de la línea media? ¿Estamos hablando de estructuras laterales? Realmente en este momento es una zona de controversia y discusión extraordinariamente importante. La revolución está en el tratamiento, y aquí tenemos controversias cuando hablamos de él. ¿Estamos hablando de una definición de esquizofrenia amplia o restringida? ¿De una enfermedad o de un síndrome? ¿De resultados globales, multidimensionales o de una evaluación sutil de cada área? El pronóstico y el curso son muy distintos, y la duraciónde la enfermedad, las observaciones, van a ser a seis semanas, a un año, son largas. Estamos diciendo que de si la esquizofrenia es una encefalopatía del desarrollo, podemos intuir que el tratamiento va a ser de por vida una vez que aparezca la enfermedad, como en una diabetes mellitus, como en una hipertensión arterial.Los parámetros actuales de mejoría son complejos. Vamos a exigir que haya una mejoría psicopatológica, que no tengamos problemas extrapiramidales, que tengamos funciones cognitivas reparadas, que tengamos unas pocas readmisiones y granadherencia al tratamiento, que la calidad de vida individual y la carga familiar sean solucionadas con el tratamiento, que los costos sean tolerables por el sistema o por los usuarios, y que en todo caso haya un impacto social que nos permita tener políticas de salud que sean compatibles con nuestro quehacer. Hoy en día difícilmente tenemos libertad, aunque aparezca en el papel, para poder prescribir lo que queramos. ¿Cuáles son los factores que dificultan el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos?Por una parte, puesto que es para toda la vida, la falta de adherencia al tratamiento, tanto de episodio como de mantención, y los efectos adversos. La refractariedad y la comorbilidad son factores que hacen realmente difícil nuestro trabajo.La esquizofrenia tiene un riesgo de cerca del 1% de la población general; entre los 15 y los 35 años se va a dar el 75% de los casos; eso hace que la instrumentación social y laboral de los pacientes sea muy pobre a esa edad. El 1% de la población mundial representa millones de esquizofrénicos en el mundo, tomando en cuenta que se va a hospitalizar por lo menos el 62% de ellos y que su riesgo de muerte es de 1,6 a 1,9% más que la población general, constituyen un problema de salud pública absolutamente agobiante.De las causas comunes a toda prescripción oral, los efectos colaterales y los factores socioambientales son de los más importantes, aparte de los propios de la psicosis, que tienen que ver con los elementos de los que el paciente no tiene conciencia, siente que no necesita tratamiento y que no tiene por qué seguir las indicaciones. El paciente dice: "Trate a mi madre en vez de tratarme a mí, yo no soy el enfermo, sino ellos".En ese sentido las recaídas en el tratamiento son del 4 al 35%, en placebo del 29 al 80% en seis meses. No cabe duda de que el tratamiento sirve para algo.Cerca del 50% de los pacientes ambulatorios y casi el 20% de los pacientes hospitalizados no adhieren al tratamiento y el 75% de los pacientes no adhieren después del primer episodio.Después del primer episodio hay un promedio de dos admisiones en los próximos cinco años y el riesgo de recaída no es muy diferente después de un primer episodio o después de múltiples episodios. Esto ha condicionado una situación, que es muy grave,.Al revisar las fichas, vemos en las hospitalizaciones, que el 75% de los ingresos de los pacientes esquizofrénicos son reingresos. Esto sucede de la misma manera en los últimos veinte años; se midió en 1971, y en 1991 lo mide Kissling, y sigue repitiéndose lo mismo; ésta es una situación extraordinariamente grave porque es evidente que los tratamientos han progresado mucho, pero otra cosa es cómo los administramos. A veces se da el síndrome de la puerta giratoria.Las recaídas van a producir agravamiento, desaliento, frustración, desinterés, costos, y si hasta aquí no mostramos buenos resultados, ni la sociedad ni las políticas de salud van a mejorar mucho.En ese sentido construimos un modelo clínico-administrativo para el tratamiento a largo plazo de pacientes psicóticos crónicos: lo llamamos "clínica de neuroléptico de depósito y atípico" (CND); en ella se trataban pacientes con neurolépticos de depósito y atípicos en los últimos cuatro o cinco años, y las características son un equipo multidisciplinario estable con objetivos de trabajo muy bien detallados, con criterios y estrategias también capaces de ser compartidas, con acciones diferenciadas y acciones que se comparten en conjunto en el equipo, se llevan registros y protocolos homogéneos, y por lo tanto se puede hacer investigación y docencia. Vemos que tenemos posibilidades de hacer tanto evaluaciones clínicas, psicoterapias individuales, grupales, especialmente de carácter psicoeducativo para el paciente y su familia, y también lo que se denomina "estrategias para la resolución de problemas", intervención en crisis para así evitar hospitalizaciones, y como digo, integración de la familia en el proceso de tratamiento del paciente. Se queda en el programa, después de 10 años de seguimiento, el 60%, o sea que logramos una adherencia al tratamiento del 60%. En cualquier patología: diabético,hipertensión arterial, artritis reumatoides, tener en este momento 60% de adherencia a 10 años es espectacularmente bueno, con sólo un 26% de deserciones, 11,2% de pacientes derivados a otras partes del país y casi 3% de fallecidos. No hubo diferencia por sexo, estado civil, nivel educacional, situación laboral, años de enfermedad o edad de comienzo para discriminar quiénes iban a irse y quiénes iban a quedar en tratamiento. Los que estaban más graves desertaron más.¿Que hicimos a lo largo de ese tiempo? Aumentamos la dosis con que llegaron estos pacientes, que llevaban 1,5 años promedio de tratamiento con neuroléptico de depósito y que estaban desperdigados por todo el hospital cuando se hizo este

programa; al 43% se le aumentó la dosis, al 8% se le disminuyó, se dejó igual al 23%, se le suspendió al 17%, se le cambió por otro neuroléptico de depósito al 8%. Vimos respecto de las medicaciones al ingreso y después, que las benzodiazepinas se mantuvieron igual, los neurolépticos orales hipnóticos (¿quién no usa un poco de clorpromazina, tioridazina, para inducir el sueño en estos pacientes?) se mantuvieron prácticamente igual, los antidepresivos un poco mayor, el litio y el uso de anticonvulsivantes disminuyó.¿Qué ocurrió en cuanto a los efectos extrapiramidales?Medimos que la rigidez en un 82% de pacientes que la tenían, disminuyó luego al 57,6%: una diferencia importante que también se dio en el grupo de los que abandonaron el tratamiento. También el temblor se mantuvo un poquito menos: casi no hubo diferencia significativa a lo largo de los 10 años. La diskinesia disminuyó significativamente en los que se quedaron, pero en los que se fueron no disminuyó significativamente, y la diskinesia tiene que ver probablemente con la depresiónfarmacogénica, con la incapacidad de disfrutar. Es tremendamente difícil parecer un robot, el paciente dice: "Yo no quiero andar con esa cara de robot, yo no me quiero tratar, yo no quiero parecer distinto", porque hasta el portero sabe cuándo un paciente está tomando neurolépticos. Lo curioso de la esquizofrenia es que, incluso en una clínica privada, uno va y le pregunta a un auxiliar: "¿Qué cree usted que tiene este paciente?" "Ah, doctor, es un esquizofrénico". Difícilmente se equivocan. Hay algo que uno puede identificar en estos pacientes; sin embargo, cuando uno trata de definir la enfermedad, nos cuesta extraordinariamente. La acatisia se mantuvo prácticamente en su nivel, los antiparkinsonianos fueron disminuidos casi a la mitad sin problema porque no aumentaron ni disminuyeron el temblor o la acatisia. El nivel de diskinesia tardía no varió significativamente a lo largo de estos años. Antes de entrar al programa, solamente el 8% no se había hospitalizado. Después de entrar en este programa no se volvió a hospitalizar el 64% de los pacientes, durante 10 años La disminución de los costos fue de un 77% si nos referimos a la hospitalización.Cuando vimos quiénes habían actuado, las auxiliares de enfermería habían hecho 26.000 acciones, la enfermera 7.800, y el médico 5500. Debe tenerse en cuenta el costo de la atención del auxiliar, el costo de la atención de la enfermera y el del médico. Desde el punto de vista del diseño de este programa, que logra un 60% de adherencia al tratamiento y que tiene este nivel de acciones para cuidar a estos pacientes, con todo el grupo multiprofesional, y éste es el costo, evidentemente es un programa brillante desde el punto de vista administrativo. Vimos que antes y después los paciente seguían solteros, casados, convivientes o separados en la misma proporción. O sea que en la variabilidad de convivencia hay poco cambio.Cuando vimos lo que pasaba en cuanto al trabajo, no trabajaban el 51,5%, y después tampoco trabajaba el 49%. Trabaja el 30,5% y después el 29%. Y con el estudio las cifras también se mantenían parejas. Esto pareció desalentador. Después de todo lo que hicimos no había pasado nada con los pacientes. La verdad es que los pacientes están mejor, mucho menos perturbadores en sus casas, pero, ¿qué ha pasado con ellos en cuanto a la reinserción social, en cuanto a formar parte de la vida activa, con la asunción de roles? Es cierto que ahorramos, que el sistema es bueno, que los pacientes persisten en el tratamiento. Desde el punto de vista psicopatológico, el BPRS a lo largo de 10 años con los elementos de ansiedad y depresión es espectacular en cuanto a la estabilidad, pero, ¿qué estoy pidiendo yo que pase?Hoy día debo decir que en cuanto a la mejoría con neurolépticos clásicos al primer episodio hay una mala respuesta ya al 14%, a varios episodios 25%, de una mejoría casi total de 20 al 25% y una mejoría parcial del 30 al 65%, y vamos a tenerseveramente incapacitados del 15 al 30% de los pacientes. Esto es una realidad.Cuando tengo un paciente que está enfermo por más de cinco años, que tiene más de una hospitalización por año, que tiene más de dos meses de hospitalizaciones por año, que no vuelve al valor premórbido, que tiene ideación recurrente o acto suicida, que tiene síntomas positivos o negativos que requieren del apoyo constante, debo plantearme que estoy frente a un paciente refractario.Entonces los criterios de severidad implican síntomas positivos, negativos, de desorganización, cognitivos, depresión, inhabilidad de vivir fuera de la institución y desórdenes del movimiento.Hoy en día no basta con que un paciente no se rehospitalice; tampoco alcanza con que no se le mejore extraordinariamente la calidad de vida individual o la carga familiar, que tenga costos comparables. En resumen, con este sistema de neurolépticos de depósito se estaba obteniendo un gran avance para muchos pacientes, pero no el avance que actualmente se debe exigir a un tratamiento. En cambio, con los neurolépticos de nueva generación, vemos que se necesitan muchos más mg que la dosis antipsicótica para obtener efectos extrapiramidales.Los neurolépticos típicos tienen una ocupación del 80% del bloqueo de los receptores D2, y cuando uno tiene más del 80%, ya tiene síntomas extrapiramidales, y más del 70% se requieren para el efecto antipsicótico. Vamos a ver que los neurolépticos atípicos tienen una ocupación D2 bastante baja. Esto ha planteado todo un nivel de neuroquímica donde los receptores serotoninérgicos empiezan a tener gran importancia, especialmente algunos de ellos, como el 5HT2C, que tienen gran importancia para la acción antipsicótica. El 5HT1C también. Hicimos un estudio de pacientes con refractariedad total o que tenían intolerancia al tratamiento neuroléptico por diskinesia tardía u otros síntomas tardíos; tratamos entonces a pacientes desde el punto de vista psicopatológico o de intolerancia al tratamiento neuroléptico.

En ese estudio se caracteriza la clozapina, porque no produce síntomas extrapiramidales agudos, no produce diskinesia tardía: no hay un solo reporte en la literatura donde aparezca un caso de diskinesia tardía que permita decir que la clozapina la indujo; hay relativa respuesta a los síntomas de desorganización; hay al parecer mejoría en las funciones cognitivas, aunque no en todos, y lo que es muy importante: no hay aumento de la prolactina, porque el aumento de la prolactina en las mujeres tiene consecuencias de osteoporosis importante, además de las sexuales.Usamos este tratamiento en 50 pacientes, 39 hombres y 11 mujeres, y terminamos con 42: perdimos 8 pacientes. La dosis diaria de clozapina era de 383 mg promedio con años de enfermedad preclozapina de 15,2 años, y con un BPRS del 44,7. Todos los pacientes eran bastante graves: tanto los que abandonaron como los que se quedaron tenían un BPRS alto, y las dosis eran bastante comparables; sólo 8 pacientes abandonaron, algunos por dificultades económicas.De estos paciente cumple el 80%. Es interesante que el responsable del tratamiento sea la madre (40%).En cuanto a quién se hace cargo de los costos del tratamiento, porque en Chile no lo paga la obra social, no lo paga el sistema, obtenemos que sólo la madre el 32%, sólo el padre el 26%, los hermanos 12%, ambos padres el 6%. El paciente vive con ambos padres la mayor parte de las veces. Es soltero cerca del 80%. Lo que es habitual en las muestras de pacientes crónicos, severos y refractarios. De acuerdo con los puntajes en el test de Hamilton, observamos que a lo largo de un año cae brutalmente desde los 45 días (1,5).Las hospitalizaciones de estos pacientes en el primer año, de 35 que tenían los años previos, durante los segundos dos años hacen solamente tres hospitalizaciones y de 12 pacientes que estaban viviendo en instituciones al inicio, 8 estaban viviendo con sus familias después de 2 años de tratamiento con clozapina.El BPRS cae después de 2 años de tratamiento. Aunque la curva no es significativa, sigue una mejoría.¿Qué es lo que disminuyó? El efecto ansiolítico y antidepresivo del fármaco es muy precoz. Las alteraciones del pensar son un poco más lentas: caen entre los 45 días y los tres meses. La agitación cede rápidamente: es un medicamento muy bueno para los pacientes agresivos. El nivel de hostilidad y suspicacia de estos pacientes baja rápidamente a los 45 días. Lo que hace es muy bueno para el tratamiento con las familias.Lo mismo pasa con los síntomas positivos de Andreassen. Hay una gran caída, especialmente en las alucinaciones entre los 45 días y los 3 meses. Si bien hay un efecto, no es inmediato; hay algunos que son más lentos, e incluso hay un nuevo picode respuesta entre los 6 y 12 meses. Las ideas delirantes se van resolviendo rápidamente desde los primeros 45 días. El comportamiento extravagante del paciente también, y los trastornos del pensar responden entre los 45 días y los 3 meses, aunque siguen mejorando incluso hasta el año por los elementos cognitivos que van mejorando lentamente.¿Que sucede con los síntomas negativos de Andreassen? Los síntomas negativos tienen la connotación de que son mucho más lentos en responder que los positivos.Eso es de gran importancia para la familia. La pobreza afectiva se da con una respuesta bastante importante hacia el final. La abulia y la apatía tienen respuestas mucho más tardías, la anhedonia y la insociabilidad son elementos más tardíos, pero van mejorando. Esto es importante, porque habitualmente hay que darle un tiempo a los pacientes para que respondan: no se puede suspender el tratamiento a los tres meses. Esto hay que tenerlo en cuenta cuando se programan metas. Cuando uno dice: "Quiero que el niño se inscriba al colegio nuevamente; quiero que se matricule en la universidad otra vez", hay que darle un tiempo porque vamos a tener un nuevo fracaso,vamos a tener un nuevo problema si el paciente va inmediatamente a estudiar. La familia no tolera ya más fracasos, más problemas, y mucho menos si está pagando un medicamento nuevo que se lo va a dejar de dar si ve que no responde. Cuando vemos lo que pasa con los síntomas extrapiramidales, observamos que van bajando, desde la rigidez, hasta un año de estar el 67,5 rígido al 14,3, el temblor de 50% a 14,3, la akinesia hasta un 4,8%, la acatisia disminuye y desde un 50% depacientes que tenían elementos de diskinesia tardía hasta un 33%. Esto es notable, porque afecta la calidad de vida de los pacientes. En cuanto al trabajo, los que estaban inactivos en un 85,7%, durante el primer y segundo años se tornan activos en un 14,3 a un 19% de inactividad, pacientes que llevaban más de 15 años enfermos.Vemos un cambio no sólo en lo psicopatológico, sino que estamos viendo un cambio en la actitud de los pacientes frente a la vida.Produciendo los pacientes un ingreso de 287 dólares al año, pasan a producir un ingreso de 2.278 dólares en el primer año y de 1.500 dólares en el segundo año por paciente. Esto implica que si uno toma los costos directos del paciente y la productividad, llega a que los costos reales son de 1.800 dólares cuando uno está hablando de neurolépticos típicos; el primer año hay 2.500 dólares en los costos directos, pero al segundo año bajan a 1.730 dólares, menos aun que con losneurolépticos típicos.Conclusiones:– Previo al tratamiento con CLZ, el 86% de los pacientes tratados con neurolépticos típicos presentaba un nivel ocupacional de inactividad total. Al final del segundo año de tratamiento con CLZ sólo un 19% de estos pacientes se encontraba en ese estado. – Aunque la CZP produce un descenso significativo en número y días de hospitalización, los costos directos aumentan 1,8% en el primer año de tratamiento y ,5% en el segundo; este alza en los costos se debe principalmente a los costos del fármaco.

– Sin embargo, cuando se evalúa el costo-beneficio tomando en cuenta el nivel de productividad de los pacientes, los costos reales disminuyen a sólo 1,4 veces para el primer año y a sólo 0,9 veces en el segundo año de tratamiento con CZP frente a las terapias con neurolépticos típicos.– Este trabajo no tomó en cuenta otros beneficios del tratamiento con CZP, como el mejoramiento de la calidad de vida y el incremento de la productividad de otros miembros de la familia.

7.-Sintomas negativos en esquizofrenia. Dra. Alicia Z. Gordo

RESUMEN A partir de los años 80 se han suscitado intensos debates en torno al concepto, el alcance y el modo en quedeben observarse los síntomas de la dimensión negativa de la esquizofrenia. Del vasto panorama de enfoques ymodelos destinados a la construcción de un concepto clínico de los síntomas negativos se han seleccionadocuatro representantes con el propósito de analizar sus aportes principales. PALABRAS CLAVE: Esquizofrenia- Síntomas positivos- Síntomas negativos- Modelos competentes-Revisión crítica.

INTRODUCCION El actual Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM IV) sostiene que las característicasesenciales de la esquizofrenia son una mezcla de signos y síntomas peculiares ( tanto positivos como negativos )y que ningún síntoma aislado es patognomónico de la misma. En relación a los síntomas negativos dice que apesar de su ubicuidad en la esquizofrenia pueden ser difíciles de evaluar porque ocurren en continuidad con lanormalidad, son inespecíficos y pueden ser debido a varios factores entre los que se menciona: ser consecuenciade síntomas positivos, o efectos secundarios de la medicación, un trastorno del estado de ánimo o deficitariaestimulación ambiental o desmoralización (1). En este párrafo, en una forma muy condensada, se abre toda laproblemática del diagnóstico diferencial que lleva frecuentemente a una encrucijada clínica, de la dimensiónterapéutica en sus aspectos psicofarmacológicos y de reinserción social y laboral y del espinoso tema delpronóstico en relación con los síntomas negativos. El efecto desbastador de estos síntomas sobre la vida de los pacientes esquizofrénicos fue reconocido desdeKraepelin y Bleuler que los consideraron representantes del defecto fundamental de la esquizofrenia. Sin embargocon el correr de los años disminuyó la importancia de los síntomas negativos y se destacaron los positivosdebido a que :1- Los síntomas positivos tienen una presentación más espectacular que se reconoce con másfacilidad, 2- Es más difícil definir y documentar los síntomas negativos y 3- Los antipsicóticos típicos, hasta elmomento de aparición de los nuevos antipsicóticos atípicos, mejoraban principalmente los síntomas positivos. Ladicotomía sindrómica ha ganado importancia creciente como principio organizador en la esquizofrenia en la últimadécada. La presencia casi universal de los síntomas negativos en los pacientes esquizofrénicos así como el hechode que dichos síntomas representen los aspectos más debilitantes t refractarios de la psicopatologíaesquizofrénica, ha dado origen a muchos conceptos y definiciones pero también ha generado considerableconfusión. El propósito de este trabajo es introducir a la conceptualización actual y a la problemática clínica de los síntomasnegativos que surgen durante la evolución de la esquizofrenia a través de una revisión bibliográfica de lasprincipales investigaciones sobre el tema durante las dos últimas décadas. 1- SINTOMAS POSITIVOS Y NEGATIVOS EN ESQUIZOFRENIA La distinción entre síntomas positivos y negativos ha estado presente desde la definición inicial de DemenciaPrecox dada por Kraepelin que, aunque no usó los términos específicos de negativo y positivo, reconoció dosamplias clases de síntomas: los más floridos y los más marcados por pérdidas o déficits. Esta implícita distinciónse vuelve más explícita en los escritos de Bleuler, quien separó los síntomas de la esquizofrenia en fundamentalesy accesorios (2) (Ver cuadros 1 y 2 ).Todos los autores revisados coinciden en situar en el origen de la dicotomíasindrómica a una dupla formada por Hughlins- Jackson y Russell Reynolds por un lado y Kraepelin y Bleuler, porel otro. Se han elegido una serie de trabajos que hacen interesantes aportes sobre la importancia de conocer lospuntos de vista de estos pioneros y las cuestiones que perduran en la actualidad.

Raíces neurológicas de la dicotomía sindromal El concepto de síntomas positivos fue introducido, según Berrios, 1.985, por dos neurólogos del siglo XIX JohnReynolds y Hughlins Jackson. Describiendo las manifestaciones de la epilepsia postularon que los síntomasnegativos resultarían de la pérdida de las funciones nerviosas de ciertas regiones del cerebro, mientras que lospositivos reflejarían el hiperfuncionamiento de otras regiones normalmente inhibidas (3). Jackson elaboró unesquema de la función nerviosa basada en parte en su amplio conocimiento en epilepsia. Los principaleselementos de su esquema fueron su énfasis en una aproximación fisiológica y 4 ideas básicas: a- la evolución delas funciones nerviosas, b- la jerarquía de las funciones, c- el principio de disolución, focal o uniforme y d- lossíntomas negativos y positivos que surgen de la disolución. En este esquema los elementos positivos son vistos

como resultado no directo de algún proceso de la enfermedad, sino desde la acción integrada del resto de lasfunciones del sistema nervioso. Está implícito en estas ideas que los síntomas positivos y negativos estánestrechamente entrelazados tal como ocurre contemporáneamente, la patología que da los síntomas negativos almismo tiempo permite la expresión de síntomas positivos. En contraste, el concepto de Reynolds permite que lossíntomas positivos y negativos sean independientes desde que los síntomas negativos están relacionados con lapérdida de "propiedades vitales" de los ordenamientos nerviosos, mientras que los positivos derivan del excesode tales propiedades. Para ambos autores los síntomas se relacionaban con mecanismos subyacentes de lafunción del S.N.C: Trimble considera valioso rescatar los aportes del modelo neurológico y dice que a pesar de haber cambiadoconsiderablemente la idea del funcionamiento cerebral desde la época de Jackson, en particular para la psiquiatría,el desarrollo del concepto de sistema límbico ha permitido un modo más seguro de entender la enfermedadmental. Muchas condiciones psiquiátricas pueden ser consideradas reflejo, al menos en parte, del disturbio de lafunción del sistema límbico, de los que la esquizofrenia es un claro ejemplo (4). Actualmente existe un consensode ir más allá de un aspecto puramente descriptivo de los síntomas positivos y negativos e intentar introducir enellos un mecanismo, tal como era la intención de Jackson y Reynolds.

Los síntomas negativos en las clasificaciones psiquiátricas clásicas Según Andreasen muchos clínicos e investigadores argumentan que el grupo de desórdenes llamadoesquizofrenia es heterogéneo y, aunque Kraepelin algunas veces dijo ser representante de "una posiciónunitaria", en Demencia Precox y Parafrenia indica claramente que creía que el desorden podría ser subdividido ensubtipos y que los varios subtipos podrían reflejar diferentes localizaciones cerebrales en áreas como el lóbulofrontal o temporal (5). Durante los últimos se desvió el énfasis de los síntomas de Bleuler. Tanto clínicos como investigadorescomenzaron a necesitar la precisión diagnóstica y el acuerdo entre las prácticas diagnósticas americana y europearenovó el énfasis sobre los delirios y alucinaciones. Aunque comúnmente pueden los delirios y alucinaciones noser patonomónicos de esquizofrenia, los síntomas de 1° rango de Schneider fueron vistos por un tiempo comoguías infalibles para un diagnóstico correcto ( Ver Tabla 1). Es ampliamente reconocido que los síntomas de 1°orden no ocurren en todos los casos y que pueden ocurrir en desórdenes afectivos por lo que no son unaperfecta guía diagnóstica. Con la desilusión de los síntomas schneiderianos los investigadores están otra vezbuscando otros aspectos de la fenomenología de la esquizofrenia. Clínicos e investigadores han reconocidosiempre que los síntomas fundamentales de Bleuler forman una parte importante del síndrome esquizofrénico.Aún hasta recientemente, esos síntomas habían sido desenfatizados porque los investigadores creían que ellosno se podían definir con precisión. Aunque los delirios y las alucinaciones están claramente presentes oclaramente ausentes, los síntomas de Bleuler tienden a ser continuos y a ir disminuyendo hacia la normalidad.No es fácil definir el punto preciso que separa el afecto o el pensamiento anormal del normal. Nombrados"síntomas negativos" y redefinidos para su utilización más precisa, los síntomas bleulerianos han renacido (6). Producto de las ideas de Bleuler y Kraepelin, la esquizofrenia fue comprendida durante la primera mitad de estesiglo como una patología esencialmente caracterizada por su perfil deficitario. Andreasen sostiene que en losaños recientes ha emergido un consenso en limitar el concepto de esquizofrenia a las formas relativamentecrónicas y a las formas con falta de síntomas afectivos preminentes. Esto es, aguda, de buen pronóstico, latente yesquizoafectiva no son colocadas con otros tipos en muchas investigaciones y también son vistas comorequiriendo diferentes manejos clínicos. Aunque el concepto limitado de esquizofrenia es aún controvertido, sefacilitaría indudablemente la investigación sobre correlatos biológicos que reducen la variabilidad de lasmuestras. Aún entre las esquizofrenias crónicas quedan variables considerables: la esquizofrenia crónica es aúnun grupo heterogéneo de desórdenes. Como las enfermedades del colágeno vascular, es probablemente un grupode desórdenes relacionados con variaciones en sus manifestaciones, dependiendo de qué sistemasneuroquímicos o funcionales del cerebro estén afectados. Se necesita un nuevo acercamiento a los subtipos dela esquizofrenia (5).

2- CROW Y EL SINDROME TIPO II En 1980 Crow propuso que la esquizofrenia podría ser dividida en dos síndromes mayores: Tipo I y Tipo II (VerTabla 2 ). La constelación de síntomas que representan el Estado defectual o Síndrome Tipo II son: deteriorocognitivo, síntomas negativos, trastornos de conducta y signos neurológicos. La presencia de signosneurológicos es de particular interés. Incluyen las discinesias tardías con la implicación de que son efectostardíos de la administración neuroléptica pero que también se han visto antes de la introducción de talmedicación y están presentes en pacientes que nunca han recibido tales drogas. Esos movimientos están másrelacionados con manifestaciones tardías de la enfermedad que a su tratamiento, por lo que los incluye como unaparte del síndrome tipo II. El estado defectual o síndrome tipo II es relativamente no- respondiente a lamedicación neuroléptica y está muy relacionado con los deterioros crónicos de la esquizofrenia. El correlatoclínico de cambio estructural en el cerebro ha sido variable pero cuando se presenta tiende a estar entre losrasgos del síndrome tipo II. Algunas evidencias de investigación postmortem sugieren que el tipo II estáasociado con pérdida de CCK de las neuronas de las regiones límbicas y una reducción de MAO-B (que puede

localizarse en las células gliares). La edad de comienzo es importante: los pacientes con un comienzo mástemprano son más propicios a desarrollar síntomas negativos y deterioro intelectual que aquellos de comienzomás tardío. Se evidencia una relación entre cambio estructural y función cognitiva. Algunos hallazgos sugierenque la esquizofrenia podría considerarse como una anomalía del desarrollo, más que un proceso degenerativoatribuible a una noxa exógena (7).

3- ANDREASEN Y LA ESCALA SANS En 1.982, frente a la carencia de métodos standares para definir y evaluar síntomas negativos, Andreasenpresenta un instrumento llamado Escala de Medición de Síntomas Negativos (SANS) que contiene ítems para 30síntomas negativos incluyendo 5 síntomas globales: 1- Alogia, 2- Aplanamiento afectivo, 3- Abulia- apatía, 4-Anhedonia- asociabilidad y 5- Deterioro atencional. Comenta que aunque la escala fue diseñada para medirsíntomas negativos en esquizofrenia, no se deduce que esos síntomas sean específicos ni patognomónicos. Ítemscomo pobreza de palabra o anergia física pueden verse en otros desórdenes, particularmente depresión. Ladistinción de depresión de esquizofrenia no se hace solamente en relación a la severidad de los síntomasnegativos. Aunque la depresión puede tener algunos aspectos negativos, también tiende a incluir afecto penosodepresivo más que aplanamiento afectivo, una constelación de otros síntomas afectivos por ej., disminución delapetito o insomnio terminal, un comienzo más agudo y una historia familiar de desórdenes afectivos. Laesquizofrenia puede o no tener preponderancia de síntomas negativos y puede incluir ambos síntomas positivosy negativos. El patrón de síntomas agregado al curso e historia familiar diferencian a un paciente esquizofrénicode uno con desórdenes afectivos (6). En ese mismo año sugirió un set de criterios que facilitarían el estudio de ladistinción positivos vs. negativos, que estaba basada puramente en la fenomenología clínica del desorden.Reconociendo que muchos esquizofrénicos tenían ambos tipos de síntomas, distinguió 3 subtipos: positivo,negativo y mixto. Los pacientes negativos diferían significativamente de los positivos y de los mixtos. En general,los resultados parecían confirmar la hipótesis de Crow(4). En 1.990 presenta una gran investigación de la validez del modelo, basada en 2 premisas fundamentales: 1- laesquizofrenia es un desorden heterogéneo y 2- los diferentes subtipos tienen diferentes correlatosneurobiológicos, reflejando la influencia de múltiples y diferentes mecanismos que afectan una variedad deregiones del cerebro dejando al final un síndrome común ( modelo del retardo mental ) o un sólo mecanismoafecta a diferentes regiones del cerebro en diferentes estados de la enfermedad ( modelo de la neurosífilis ) o máscomúnmente una combinación de ambos. Se hallaron correlaciones entre funcionamiento premórbido o deteriorocognitivo pero no hay una correlación definitiva entre síntomas negativos y agrandamiento ventricular (2). Estudiando los mecanismos neurales de los síntomas negativos (8) Andreasen elige el modelo jacksoniano,implícito en las especulaciones de Kraepelin, sugiriendo que estos síntomas podrían representar una pérdida delas funciones del lóbulo frontal. Alogia es una pérdida de fluidez del pensamiento y habla, el aplanamientoafectivo una pérdida de fluidez de la expresión emocional, abulia, una pérdida de la voluntad y conducción,anhedonia- asociabilidad una pérdida de la capacidad hedónica y el deterioro atencional una pérdida de lacapacidad de focalizar y sostener la atención. Todas esas funciones están mediadas por la corteza prefrontal, porlo que hay un lógico interés en investigar los mecanismos neurales de los síntomas negativos en el lóbulo frontal.Concluye que el modelo inicial propuesto por Crow, el cual contrasta un síndrome negativo caracterizado poranomalías estructurales con un síndrome positivo caracterizado por anormalidades neuroquímicas, es muysimplista desde que el tipo mixto constituye la mayoría de los pacientes y que se ha observado que los subtipospositivos y negativos no son longitudinalmente estables.

4- CARPENTER Y EL CONCEPTO DE FORMAS DEFICITARIAS Y NO DEFICITARIAS Carpenter realiza dos importantes distinciones: 1°- Los síntomas negativos deben distinguirse de otrosdesórdenes relacionados. El aislamiento social no es una medida directa de síntomas negativos ya que lossíntomas positivos, negativos o mixtos interactúan con el medio ambiente interpersonal y cultural. La pérdida delmanejo social es considerado un síntoma negativo mientras que el retraimiento social paranoide, no. Por lo quelas inadecuaciones no pueden considerarse ipso facto, síntomas negativos. 2°- Los síntomas negativos puedenser primarios o secundarios. El clínico cuando encuentra síntomas negativos tales como apatía, abulia,anhedonia y anergia debería discernir otros factores como efecto de drogas, humor disfórico, reducciónprotectora de estimulación en la fase de descompensación psicótica y ausencia de estimulación social. Lossíntomas primarios son expresión directa de patología esquizofrénica. Diferencia, además, el síntoma negativoque aparece poco tiempo o tiene fluctuaciones, del síntoma negativo duradero, que no remite con el tiempo.Propone usar el término "síntomas negativos" como descriptivo, sin implicaciones concernientes a causa,estabilidad o duración. El término "síntomas deficitarios" puede ser usado específicamente para aquellossíntomas negativos primarios y duraderos. Los síntomas deficitarios están presentes durante y entre episodiosde exacerbación de síntomas positivos. Algunos aspectos del pobre ajuste premórbido pueden ser manifestacióndel síndrome deficitario precediendo al episodio psicótico inicial (9) (Ver cuadro 3). Los síntomas negativos primarios, que ocurren sólo durante la fase psicótica de la enfermedad y no perduran,comprenden la esquizofrenia sin déficit. La forma deficitaria se caracteriza por la persistencia de los síntomasnegativos primarios. Carpenter sugirió que la presencia de síntomas deficitarios definía un subgrupo de

pacientes esquizofrénicos que mostraban exclusivamente un proceso fisiopatológico específico que producíasíntomas deficitarios ( Ver Tabla 3). Este modelo es uno de los marcos de trabajo más empleados en la actualidad.

5- KAY Y LA ESCALA PANSS Stanley R. Kay desarrolló en New York la Escala del Síndrome Positivo y Negativo ( PANSS ) que, además de suvalor clínico, permitió información adicional sobre los síntomas positivos y negativos, por ej., su valorpronóstico, ya que ha sido desarrollada para la evaluación tipológica y dimensional. La misma se creó como uninstrumento operativo, sensible frente a las terapias con drogas, que brinda una representación equilibrada deambos tipos de síntomas, su interrelación entre ambos y con la psicopatología general ( Ver Cuadro 4 ). El uso de la Escala PANSS permite una distinción clara entre las características de pacientes que muestranpredominantemente uno u otro síndrome o ambos a la vez. En un grupo de pacientes seguidos durante la faseaguda, ningún síndrome predominó. Pero, contrariamente a lo esperado, la sintomatología negativa anticipó mejorpronóstico y los positivos, un peor pronóstico (10). Kay y Opler sugirieron que el síndrome negativo es originado por un defecto temprano del desarrollo cognitivo yno se relaciona con cambios orgánicos cerebrales. Por lo que la significación clínica de los síntomas negativos noes fija. Su pronóstico implica cambios desde bueno a malo, incrementándose en la cronicidad ( Ver Tabla 4). ElModelo Piramidal de esquizofrenia de Kay y Sevy, 1.990, localiza los síntomas positivos, Negativos, Depresivos yde Excitación en los vértices opuestos de una pirámide (11). Este modelo permite entender más fácilmente laclasificación de Kraepelin. Los subgrupos parecen describir híbridos más que constructos puros ( Ver Figura 1 ).

CONCLUSIONES Como se evidencia en el Suplemento Especial del British Journal de Psychiatry, los síntomas negativos handevenido el foco de un incremento del esfuerzo investigativo. Se destaca el especial interés sobre el pronóstico ylas características longitudinales de los síntomas negativos. Desde una perspectiva longitudinal existen 3componentes mayores de síntomas negativos primarios: 1- Premórbidos, presentes antes del inicio de la psicosisy asociados a un mal funcionamiento premórbido, 2- Síntomas negativos no perdurables de fase psicótica quefluctúan con los síntomas positivos alrededor de períodos de exacerbación psicótica y 3- En deterioro querepresentan la intensificación en gravedad de los síntomas negativos luego de cada exacerbación psicótica y quereflejan la declinación de los niveles premórbidos de funcionamiento (12).Originalmente Crow y Andreasenpropusieron modelos "categoriales, clasificando a los pacientes esquizofrénicos en categorías distintas:esquizofrenia positiva, negativa y mixta. Esto presenta importantes desventajas: 1- Los pacientes pueden pasarde una categoría a otra en el curso de su evolución y 2- El acuerdo entre los diferentes criterios de clasificación espobre y contrasta con las muy buenas correlaciones de los resultados globales de las escalas citadas. Enrespuesta a estos problemas ha devenido una perspectiva dimensional que postula que los síntomas positivos ynegativos son fenómenos independientes, con fisiopatologías distintas, pero que pueden sobrevenirsimultáneamente en un sujeto. Así, según el modelo dimensional, los sujetos esquizifrénicos difieren unos deotros en cuanto a la severidad de los síntomas positivos y negativos sin por ello pertenecer a categoríasdistintas. Las diferencias son concebidas cuantitativamente más que cualitativamente. Andreasen et al. hanclasificado los síntomas de la esquizofrenia en 3 dimensiones: Una dimensión positiva, que se subdivide endimensiones psicótica y desorganizada, y una dimensión negativa ( 13).La heterogeneidad etiológica de laesquizofrenia es cada vez más reconocida y el esfuerzo de investigación está dirigido a elucidar la etiología deeste síndrome. La distinción entre los subtipos positivo y negativo no ha resuelto de manera definitiva elproblema pero es un estímulo para la búsqueda de soluciones.

Cuadro 1 - Emil Kraepelin Criterios Diagnósticos

1 Sintomatológicos

Trastornos de la atención y de la comprensión Alucinaciones (auditivas especialmente) Sonorización del pensamiento Trastornos del curso del pensamiento (asociaciones superficiales o laxas) Alteración del juicio Aplanamiento afectivo Conductas patológicas: Obediencia automática Ecolalia y otras alteraciones del lenguaje Ecopraxia Impulsividad Agitación Catatonía Estereotipias, negativismo

Autismo

2 Según el curso de la enfermedad

Crónico, invalidante y progresivo

3 Según la etiología

Endógena

Cuadro 2 - Eugen Bleuler Criterios Diagnósticos

1 Sintomatología básica

Alteraciones del afecto Alteraciones de la asociacón del pensamiento Ambivalencia Autismo Alteraciones de la experiencia subjetiva del yo Otros trastornos formales del pensamiento

2 Sintomatología accesoria

Trastornos perceptivos (alucinatorios) Delirios Trastornos amnésicos Trastornos de la personalidad Trastornos del lenguaje y la escritura Trastornos motores: Agitación Agresividad Manerismos

Cuadro 3 -Componentes primarios y secundarios de los síntomas negativos

1 Componentes Primarios

De fase psicótica (asociados con síntomas positivos) Perdurables o deficitarios (constituidos por deterioro y premorbidez)

2 Componentes Secundarios

Asociados con privación ambiental Asociados con depresión Asociados con efectos colaterales extrapiramidales

Cuadro 4 - Escala de síntomas positivos y negativos (PANSS) 1 Subescala Positiva 2 Subescala Negativa Delirios Embotamiento afectivo Desorganización conceptual Retraimiento emocional Comportamiento alucinatorio Contacto pobre Excitación Retraimiento social (pasividad/apatía) Grandiosidad Dificultad en el pensamiento abstracto Desconfianza Pensamiento estereotipado Hostilidad Falta de espontaneidad y fluidez en la conversación

3 Subescala de Psicopatología General

Preocupación somática Ansiedad Sentimientos de culpa Tensión motora Manerismo y postura Depresión Retardo motor Falta de cooperación Contenido inusual del pensamiento Desorientación Falta de atención Falta de juicio e introspección Trastornos de la voluntad Deficiente control de los impulsos Introversión Activa evasión social

Tabla 1 - Criterios de Kurt Schneider

1.Síntomas de primer rango:

Pensamientos audibles Voces que discuten, se pelean o las dos cosas Voces que comentan Pasividad somática Robo de pensamiento y otras experiencias de pensamiento influido Difusión del pensamiento Percepciones delirantes Todas las demás experiencias que incluyen voluntad, afectos e impulsos

2.Síntomas de segundo rango:

Otros trastornos de la percepción Ideas delirantes súbitas Perplejidad Cambios de humor de la depresión a la euforia Sentimientos de empobrecimiento emocional Otras

Tabla 3 - Criterios para esquizofrenia con síndrome deficitario (Carpenter,1988)

1.El paciente cumple con los criterios del DSM-III para esquizofrenia. 1.Por lo menos dos de los siguientes síntomas negativos están presentes:

Restricción del afecto Disminución del rango emocional Pobreza del lenguaje, con disminución de intereses y de la curiosidad Disminución del sentido del propósito Disminución del impulso social

3.Los síntomas negativos no son causados por uno o más de los siguientes:

Depresión o ansiedad Efecto de drogas Privación de estímulos por el ambiente

3.Una combinación de dos o más síntomas negativos ha estado presente durante 12 meses, y estos síntomas estuvieron siempre presentes durante períodos de estabilidad clínica (incluyendo estados psicóticos crónicos) o durante la recuperación de una exacerbación psicótica. Estos

síntomas pueden no ser detectables durante una descompensación psicótica aguda.

Tabla 4: La Dimensión Positivo-negativa en Esquizofrenia: su validez y significado (Dres. Kay, S.R., Opler, L.A.1987. Ps. Dev. 5,79)

Tabla 4 Variable Síndrome Positivo Negativo Historia familiar Positivo para sociopatía Positivo para Psicosis mayor Historia premórbida No-marcada relativa Grandes déficits dedesarrollo cognitivo Demográficos Más hospitalizaciones Grandes dosis de psicofármacos Mayores Comienzo tardío de la enfermedad Clínica Presentación florida Pensamiento bizarro Labilidad afectiva Ansiedad Déficits multimodales Empobrecimiento y rigidez de pensamiento Aplanamiento afectivo Retardo motor