ANTIDIABETICELE ANTIDIABETICELE ORALEORALE

Asist. Univ. Dr. Viviana ElianDiabet, Nutriție și Boli Metabolice

ADO disponibileADO disponibile

Sulfoniluree

Metformin

Meglitinide

TZD Inhibitori -glucozidază

AcarbozăMiglitol

RosiglitazonăPioglitazonă

GlibenclamidGliclazidGlimepirideGlipizidGliquidonă

RepaglinidNateglinid

Inhibitori DPP

VidlagliptinăSitagliptinăSaxagliptinăAlogliptinăLinagliptină

Inhibitori SGLT2DapagliflozinCanagliflozin

Clase de ADO - Sediul de Clase de ADO - Sediul de acţiuneacţiune

Adaptat după Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.

Glucoză (G)

Ţesut adipos

Intestin

Stomac

Ficat

Sulfoniluree şi meglitinide

Biguanide

Muşchi scheletic

PancreasInsulină

Inhibitori -glucozidază

Tiazolidindione

Inhib DPP

Datorită acidozei lactice frecvente la pacienţii trataţi cu Fenformin, Biguanidele au fost interzise în SUA, Canada, Scandinavia şi Germania

Metforminul şi Buforminul au fost utilizate în continuare în unele ţări Europene (inclusiv în România)

Metforminul reintrodus în SUA din 1995 (stimulat şi de rezultatele extrem de favorabile în UKPDS)

BiguanideleBiguanidele

Metformin / Mecanism de Metformin / Mecanism de acţiune acţiune Scăderea debitului hepatic de glucoză (acţiune mai puternică asupra hiperglicemiei bazale)

Creşterea acţiunii periferice a insulinei la nivelul muşchilor scheletici cu o creştere a captării glucozei

Creşterea utilizării glucozei de către celulele intestinale

Scăderea absorbţiei intestinale a glucozei ?

Inhibiţia lipolizei şi scăderea nivelurilor de AGL

Metformin / Mecanism de Metformin / Mecanism de actiuneactiune Creşterea sintezei de glicogen la nivel

hepatic Scăderea glicogenolizei Reducerea gluconeogenezei hepatice

Prezervarea funcţiei beta-celulare Potentarea primei faze de secretie a

insulinei

MetforminMetformin / / Mod de Mod de administrareadministrare Iniţierea: 500mg de 1-2 ori/zi Titrare: 500mg la 3-7 zile Doza optimă 2000-2500mg/zi

Doza maximă 3000 mg/zi Administrare după masă (reacţii adverse

digestive)

Tratament cu Metformin / Tratament cu Metformin / Avantaje Avantaje Eficacitate similară cu cea a sulfonilureelor dar cu risc minim de hipoglicemie

Evitarea creşterii ponderale

Efect favorabil asupra profilului lipidic

Evitarea suprasolicitării excesive a celulelor beta pancreatice

Reducerea insulinemiei şi proinsulinemiei cu rol aterogen

Efect favorabil asupra riscului cardiovascular

Tratament cu Metformin / Tratament cu Metformin / AvantajeAvantaje Asociat insulinoterapiei duce la reducerea dozelor cu 20-30%

Nu determină hipoglicemie în monoterapie

Ar putea oferi protecţie împotriva unor forme de cancer

A fost aprobat recent în tratamentul DZ tip 2 la copii şi adolescenţi

Creştere ponderală în Creştere ponderală în UKPDSUKPDS

UKPDS 34. Lancet 352:854–865, 1998

Creş

tere

pon

dera

lă (k

g)InsulinăConvenţional

ClorpropamidGlibenclamidMetformin

10

0

2.5

5

7.5

0 3 6 9 12

–2.5Ani de la randomizare

Metformin / Efecte Metformin / Efecte secundaresecundare Tulburări digestive (dependente de doză, tranzitorii)

Anorexie Greaţă Balonare Tulburări de tranzit, diaree

Risc crescut de acidoză lactică

Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

…limita superioară a incidenţei reale a acidozei lactice pentru 100,000 pacienţi-ani a fost de 4.3 cazuri pentru metformin şi 5.4 cazuri pentru grupul cu alte ADO.

Nu există nici o dovadă din studiile prospective comparative sau din studiile observaţionale de cohortă că metformin ar fi asociat cu risc crescut de acidoză lactică, sau cu niveluri crescute de lactat comparativ cu alte tratamente anti-hiperglicemice.

RezultateRezultate

Metformin / Contraindicatii Metformin / Contraindicatii “clasice”“clasice” Intoleranţa digestivă la biguanide

Insuficienţa renală

Afectarea hepatică (severă)

Toate situaţiile susceptibile să asocieze creşterea acidului lactic

Insuficienţă cardiacă Insuficienţă respiratorie Efort fizic pe fond de arteriopatie obliterantă Infecţii severe, colaps, şoc hemoragic Pacienţi vârstnici

Metformin / Alte Metformin / Alte contraindicatiicontraindicatii Deficit absolut de insulină (DZ tip 1) - Discutabil

Sarcina - Discutabil

În perioada investigaţiilor radiologice folosind substanţe de contrast iodate - Discutabil

Situaţii speciale (IMA, AVC, stări critice, etc.)

Pre şi postoperator – Discutabil

… Metformin, previously contraindicated in heart failure, can now be used if the ventricular dysfunction is not severe, if patient’s cardiovascular status is stable ....

… dovezile actuale indică clar un rol cheie al metformin în ameliorarea tulburărilor metabolice asociate cu NAFLD. De aceea, metformin, prin efectele sale benefice şi profilul de siguranţă rămâne o promisiune în tratamentul NAFLD, în special la pacienţii cu diagnostic de sindrom metabolic …

Sulfoniluree / Mecanism de Sulfoniluree / Mecanism de acţiuneacţiune Stimularea exocitozei granulelor secretorii insulinice prin legare de canalul KATP cu închiderea acestuia

Acţiuni extrapancreatice

Creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor periferice (efect secundar, probabil prin diminuarea glucotoxicităţii)

Potenţarea acţiunii insulinei

Efecte la nivel: hepatic ( gluconeogeneza, glicoliza) muscular ( transportul de glucoză) adipocitar ( lipoliza)

Insulinosecreţia fiziologicăInsulinosecreţia fiziologică

1

23

4

56

7

SUR1 are două situsuri de legare: unul pentru gruparea sulfonilureică (de care se leaga sulfonilureele) şi altul pentru gruparea benzamido (de care se leagă meglitinidele).

Sulfonilureicele din diferite generaţii se leagă de receptorul SUR1 pe regiuni aminoacidice diferite.

Închiderea canalelor KATP prin sulfonilureice este reversibilă.

Situsuri de legare ale Situsuri de legare ale sulfonilureelorsulfonilureelor

(Generaţia a 3-a)Gliclazide

(Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 2-a)

Structura diferitelor Structura diferitelor sulfonilureesulfoniluree

SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%

Produs Produs originaloriginal

cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maxima Doza maxima (cp)(cp)

ClorpropamidClorpropamid 100100 1/zi1/zi 55

TolbutamidTolbutamid 500500 3/zi3/zi 66

GlibenclamidGlibenclamid Maninil, Maninil, Manirom, Manirom, Gliburide, Gliburide, EugluconEuglucon

1.75; 3.5; 51.75; 3.5; 5

55

55

55

3/zi3/zi 44

GliclazidGliclazid DiaprelDiaprel

Diaprel MRDiaprel MR

8080

6060

2/zi2/zi

1/zi1/zi

33

22

GlipizidGlipizid MinidiabMinidiab

Glucotrol XLGlucotrol XL

55

5,105,10

3/zi3/zi

1/zi1/zi

44

20 mg20 mg

GliquidonaGliquidona GlurenormGlurenorm 3030 3/zi3/zi 44

GlimepiridGlimepirid AmarylAmaryl 1, 2, 31, 2, 3 1/zi1/zi 6 mg6 mg

Sulfoniluree folosite curent în Sulfoniluree folosite curent în clinicăclinică

Sulfoniluree / Efecte Sulfoniluree / Efecte secundare secundare Hipoglicemiile

Prudenţă la vârsnici

Creşterea ponderală

Efecte negative cardiace prin legarea de canalele de KATP de la nivel miocardic, cu afectarea potenţialului de precondiţionare ischemică

Suprasolicitarea cronică a celulelor beta poate duce la epuizarea mai rapidă a rezervei lor funcţionale şi la necesitatea introducerii mai precoce a insulinoterapiei

Deficit absolut de insulină (DZ tip 1, DKA, DZ tip 2 în bazal bolus)

Sarcina

Insuficienţa renală (admis Glurenorm până în stadiul IV)

Insuficienţa hepatică (severă)

Intoleranţa sau hipersensibilitatea la sulfoniluree

Tranzitor în infecţii severe, traumatisme, intervenţii chirurgicale, intoleranţă digestivă, etc.

Sulfoniluree / Sulfoniluree / ContraindicatiiContraindicatii

Meglitinide Meglitinide / / Mecanism acţiune - Mecanism acţiune - FarmacodinamicăFarmacodinamică

Absorbţie rapidă şi completă din tractul digestiv, cu atingerea unui maxim plasmatic după o oră Insulinemia începe să crească după 10-15 minute Maxim după 30-60 minute Durata de acţiune: 4-6 ore

Se leagă de situsuri specifice ale SUR1 (gruparea benzamido) prima fază a insulinosecreţiei amplitudinea pulsaţiilor insulinosecretorii

Meglitinide folosite curent în Meglitinide folosite curent în clinicăclinică

GLINIDE – Scădere HbA1c 1-2%GLINIDE – Scădere HbA1c 1-2%

cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maximă Doza maximă (cp)(cp)

RepaglinidRepaglinid NovonormNovonorm 0.5, 1, 20.5, 1, 2 1-3/zi1-3/zi 12 mg12 mg

RepaglinidRepaglinid ReneosReneos 0.5, 1, 20.5, 1, 2 1-3/zi1-3/zi 12 mg12 mg

NB - Din Ian 2010 Novonorm nu se mai regăseşte pe lista medicaţie ADO gratuite

Tiazolidindione / Mecanism Tiazolidindione / Mecanism de acţiune de acţiune Activarea receptorilor PPAR

Scăderea insulinorezistenţei periferice, în special muscular şi hepatic

Scăderea ţesutului adipos visceral

Ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice

Ameliorarea profilului lipidic

Scăderea producţiei de citokine şi “hormoni” adipocitari

Efecte antiinflamatorii ?

Structura TZDStructura TZD

TZD folosite curent in TZD folosite curent in clinicaclinica

TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c ~~1%1%

cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maxima Doza maxima (cp)(cp)

TroglitazonaTroglitazona Retras datorită efectelor secundare hepaticeRetras datorită efectelor secundare hepatice

PioglitazonaPioglitazona ActosActos 15, 30, 4515, 30, 45 1/zi1/zi 45 mg45 mg

RosiglitazonaRosiglitazona Retras datorită riscului crescut de evenimente CVRetras datorită riscului crescut de evenimente CV

Tiazolidindione / Efecte Tiazolidindione / Efecte secundaresecundare Creştere ponderală (2-5 kg în primul an de tratament)

Retenţie hidrosalină (edeme la 2-3% din pacienţi)

Creşte riscul insuficienţei cardiace şi anemiei

Creştere a LDL plasmatic (Rosiglitazona)

Creşterea riscului de osteoporoză/fractură

Tiazolidindione / Tiazolidindione / ContraindicaţiiContraindicaţii Insuficienţa cardiacă

Insuficienţa renală

Afectarea hepatică (niveluri ALT/AST peste 2-3 ori limita normalului)

Anemia

HTA necontrolată

Intoleranţa la TZD

BIC (Rosiglitazona)

Osteoporoză

Rosiglitazone and pioglitazone increase fracture risk in women and men with type 2 diabetes.

Aubert RE, Herrera V, Chen W, Haffner SM, Pendergrass M.

Diabetes Obesity & Metabolism Apr 2010, 12:716-721

Thiazolidinediones and associated risk of Bladder Cancer: a Systematic Review and Meta-analysis.

Turner RM, Kwok CS, Chen-Turner C, Maduakor CA, Singh S, Loke YK.

Br J Clin Pharmacol. 2013 Dec 10. doi: 10.1111/bcp.12306.

Subgroup analysis of observational studies by cumulative dose showed the risk of bladder cancer to be greatest with >28.0 grams of pioglitazone (OR 1.64, 95%CI 1.28-2.12) >2.5 ani la 30 mg/zi

Inhibitori de alfa-glicozidazăInhibitori de alfa-glicozidază / / Mecanism de acţiuneMecanism de acţiune -glucozidaza este o enzimă care participă la procesul de digestie a glucidelor

Mediază scindarea polizaharidelor şi a dizaharidelor până la glucoză

Inhibarea -glucozidazei îmtârzie digestia şi absorbţia glucidelor

Eficacitate mai mare la pacienţii cu aport glucidic de peste 50-55%, în special format din glucide complexe

Inhibitori de alfa-glicozidază Inhibitori de alfa-glicozidază folosiţi curent în clinicăfolosiţi curent în clinică

Inhibitori Inhibitori Glucozidază – Scădere HbA1c 0.5-1% Glucozidază – Scădere HbA1c 0.5-1%

cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza Doza maximă maximă

(mg)(mg)

AcarbozaAcarboza GlucobayGlucobay 50, 10050, 100 1-3/zi1-3/zi 300 mg300 mg

Inhibitori de alfa-glicozidazăInhibitori de alfa-glicozidază / / Efecte secundare Efecte secundare Distensie abdominală

Flatulenţă

Diaree

Sindrom de malabsorbţie în cazul dozelor foarte mari

Atenţie la tratarea hipoglicemiilor la cei cu asociere SU/INS

Inhibitori de alfa-glicozidazăInhibitori de alfa-glicozidază / / Contraindicaţii Contraindicaţii Intoleranţă

Boli gastrointestinale severe asociate (enterite, enterocolite, rectocolite, etc.)

Efectul incretinicEfectul incretinicG

licem

ie s

ânge

ven

os (m

g/dl

)

Timp (min)

Pept

idul

C (n

mol

/l)

200

100

001 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Timp (min)02

02

Efectul incretinic

Glucoză per os Glucoză i.v.

**

*

*

**

*

Media ± DS; N=6; *p0.05; 01-02=timpul de perfuzare a glucozei.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society ©.

Adaptat după Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptat după Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptat după Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptat după Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Determină apariţia senzaţiei de saţietate

şi reduce apetitul

Celule beta:Amplifică secreţia de

insulină dependentă de glicemie

Ficat: ↓ Glucagonului reduce producţia hepatică de

glucoză

Celule alfa:↓ secreţia

postprandială de glucagon

Stomac: reglarea evacuării

conţinutului gastric

↑ Răspunsul celulelor β

↓ Solicitarea funcţională a

celulelor β

Efectele GLP-1 la omEfectele GLP-1 la om

Administrarea GLP1 la omAdministrarea GLP1 la om Administrarea GLP-1 la pacienţii cu DZ tip 2 a dus la:

Reducerea glicemiei a jeun Scăderea excursiilor glicemice postprandiale Supresia eliberării exagerate de glucagon postprandial Ameliorarea răspunsului celulelor beta la glucoză şi

creşterea capacităţii maximale de insulinosecreţie

Acţiunea dispare rapid după încetarea infuziei cu GLP-1, timpul de ½ fiind de ~ 5 minute

GLP-1 nu poate fi administrat decât parenteral

Inhibitori de Dipeptidil Inhibitori de Dipeptidil Peptidaza 4Peptidaza 4 Dipeptidil Peptidaza 4 (DPP4) degradează hormonul incretinic GLP-1

A fost dezvoltată o clasa de inhibitori specifici ai acţiunii DPP4 cu scopul de a creşte nivelul plasmatic de GLP-1

Inhibitorii DPP4 pot fi administraţi oral

Efectul hipoglicemiant este moderat (↓ HbA1c cu ~ 0.8%) mai puternic în cazul asocierii cu metformin

Nu au reactii adverse

Inhibitori DPP4 + Structură Inhibitori DPP4 + Structură ChimicăChimică

Inhibitori DPP4 pe piaţăInhibitori DPP4 pe piaţăInhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.5%-0.7%Inhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.5%-0.7%

cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maxima Doza maxima (cp)(cp)

SitagliptinSitagliptin JanuviaJanuvia 100100 1/zi1/zi 100 mg100 mg

VildagliptinVildagliptin GalvusGalvus 5050 1x2/zi1x2/zi 100 mg100 mg

SaxagliptinSaxagliptin Onglyza 55 1/zi1/zi 5 mg5 mg

AlogliptinAlogliptin NesinaNesina 2525 1/zi1/zi 25 mg25 mg

LinagliptinLinagliptin TradjentaTradjenta 55 1/zi1/zi 5 mg5 mg

Analogi GLP-1Analogi GLP-1Scădere HbA1c 1-1.5%Scădere HbA1c 1-1.5%

((μμg)g)

(mg)(mg)

AdmAdm

Inj s.c.Inj s.c.

Doza maximăDoza maximă

ExenatideExenatide ByettaByetta 5,10 5,10 μμgg 2/zi2/zi 20 20 μμg/zig/zi

Exenatide Exenatide LARLAR BydureonBydureon 2 mg2 mg 1/sapt1/sapt 1/săpt1/săpt

LiraglutideLiraglutide VictozaVictoza 0.6 mg0.6 mg 1/zi1/zi 1.8 mg1.8 mg

LixisenatideLixisenatide LyxumiaLyxumia 10, 20 10, 20 μμgg 1/zi1/zi 20 μ20 μg/zig/zi

GLP-1-reactii adeverseGLP-1-reactii adeverseFlatulentaDispepsieScadere ponderalaNoduli la locul injectarii

(Bydureon)

Holst et al Trends Mol Med 2008

Golirea gastrică

Vărsături

DiareeGreţuri

Durere abdominală

Apetit

Aportul de alimente Pierdere greutate

Secreţia de glucoză Glicemie

Secreţia de insulină

Creş

tere

a co

ncen

traţ

iei p

lasm

atice

de

GLP-

1

Nivelul GLP-1 în tratamentul cu analogi GLP-1

Nivelul GLP-1 în tratamentul cu inhibitori DPP-4

Efecte GLP-1

NIV

EL F

IZIO

LOG

ICN

IVEL

FAR

MAC

OLO

GIC

Diferenţe Agonisti GLP-1 vs Diferenţe Agonisti GLP-1 vs Inhibitori DPP-4Inhibitori DPP-4

Inhibitori SGLT2 / Mecanism Inhibitori SGLT2 / Mecanism de acţiunede acţiune Blocarea transportorului de glucoză de la segmentului S1 al tubilor contorţi proximali

Scăderea reabsorbţiei tubulare a glucozei

Creşterea eliminării urinare de glucoză

Pot fi asociaţi cu orice altă clasă medicamentoasă de ADO şi/sau insulină

Structura SGLT2iStructura SGLT2i

SGLT2 – acţiune fiziologicăSGLT2 – acţiune fiziologică

Inhibitori SGLT2 pe piaţăInhibitori SGLT2 pe piaţăInhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.5%-1%Inhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.5%-1%

cp (mg)cp (mg) AdmAdm Doza maxima Doza maxima (cp)(cp)

DapagliflozinDapagliflozin ForxigaForxiga 1010 1/zi1/zi 10 mg10 mg

CanagliflozinCanagliflozin InvokanaInvokana 100100 1-3/zi1-3/zi 300 mg300 mg

Inhibitori SGLT2 / Efecte Inhibitori SGLT2 / Efecte secundare secundare Deshidratare

Hipotensiune arterială

Creşterea risc infestare micotică căi urinare

Creştere risc infecţii urinare ?

Management of Hyperglycemia in Type 2Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-Centered ApproachDiabetes: A Patient-Centered ApproachPosition Statement of the American Diabetes Association Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)the European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Diabetes Care 2012;35:1364–1379Diabetologia 2012;55:1577–1596

ClassClass MechanismMechanism AdvantagesAdvantages DisadvantagesDisadvantages CostCostBiguanides(Metformin)

• Activates AMP-kinase• Hepatic glucose production

• Extensive experience• No hypoglycemia• Weight neutral• ? CVD events

• Gastrointestinal• Lactic acidosis• B-12 deficiency• Contraindications

Low

SUs / Meglitinides

• Closes KATP channels• Insulin secretion

• Extensive experience• Microvascular risk

• Hypoglycemia• Weight gain• Low durability• ? Ischemic preconditioning

Low

TZDs • Activates PPAR-• Insulin sensitivity

• No hypoglycemia• Durability• TGs, HDL-C • ? CVD events (pio)

• Weight gain• Edema / heart failure• Bone fractures• ? MI (rosi)• ? Bladder ca (pio)

High

-GIs • Inhibits -glucosidase• Slows carbohydrate absorption

• No hypoglycemia• Nonsystemic• Post-prandial glucose• ? CVD events

• Gastrointestinal• Dosing frequency• Modest A1c

Mod.

ClassClass MechanismMechanism AdvantagesAdvantages DisadvantagesDisadvantages CostCostDPP-4inhibitors

• Inhibits DPP-4• Increases GLP-1, GIP

• No hypoglycemia• Well tolerated

• Modest A1c • ? Pancreatitis• Urticaria

High

GLP-1 receptor agonists

• Activates GLP-1 receptor• Insulin, glucagon• gastric emptying• satiety

• Weight loss• No hypoglycemia• ? Beta cell mass• ? CV protection

• GI• ? Pancreatitis• Medullary carcino• Injectable

High

Amylin mimetics

• Activates amylin receptor• glucagon• gastric emptying• satiety

• Weight loss• Post-prandial glucose

• GI• Modest A1c • Injectable• Hypo w/ insulin• Dosing frequency

High

Bile acid sequestrants

• Binds bile acids• Hepatic glucose production

• No hypoglycemia• Nonsystemic• LDL-C

• GI• Modest A1c• TGs• Dosing frequency

High

Dopamine-2agonists

• Activates DA receptor• Modulates hypothalamic control of metabolism• Insulin sensitivity

• No hypoglycemia• ? CVD events

• Modest A1c• Dizziness/syncope• Nausea• Fatigue

High

ClassClass MechanismMechanism AdvantagesAdvantages DisadvantagesDisadvantages CostCostInsulin • Activates insulin

receptor• Glucose disposal• Hepatic glucose production

• Universally effective• Unlimited efficacy• Microvascular risk

• Hypoglycemia• Weight gain• ? Mitogenicity• Injectable• Training requirements• “Stigma”

Variable

Table 1. Properties of anti-hyperglycemic agents

Diabetes Care 2012;35:1364–1379Diabetologia 2012;55:1577–1596