Frmacos antimanacos

E. PITA CALANDRE, J. MANZANARES IRIBAS

1. INTRODUCCION

A lo largo de casi cuatro dcadas, el nico medicamento conocido efectivo en el tratamiento y la profilaxis de los enfermos con trastornos bipolares fue el carbonato de litio, ya que los antipsicticos, aunque tiles para tratar los episodios maniacos, son ineficaces como profilcticos en el trastorno bipolar. Recientemente ha podido comprobarse que dos frmacos antiepilpticos, la carbamazepina y el cido valproico, poseen tambin actividad antimaniaca tanto aguda como profilctica en el trastorno bipolar y en la ciclotimia. Asimismo, se encuentran en estudio en calidad de antimaniacos otros medicamentos entre los que se cuentan el verapamil, el clonazepam y la clonidina (Shaw, 1988).

11. CARBONATO DE LITIO

1. Datos generales

La capacidad de litio para tratar los episodios maniacos fue descubierta por Cade en 1949 (Baldessarini, 1990); no obstante, su uso no se populariz debido a la elevada toxicidad de este ion. Algunos aos ms tarde pudo comprobarse que dicha toxicidad guardaba una' estrecha correlacin con los niveles sricos del litio, llegando a constituir el tratamiento de eleccin de los trastornos bipolares a travs del control peridico de la litemia (Saiz Ruiz, 1988). El litio es eficaz tanto en el tratamiento agudo como en la profilaxis de los episodios maniacos, mostrando tambin cierta capacidad para reducir la incidencia de presentacin de los episodios depresivos.

2. Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin

Entre los efectos producidos por el litio a nivel de la neurotransmisin central se encuentran la capacidad de antagonizar la hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos inducida por los antipsicticos, la facilitacin de la neurotransmisin colinrgica y la capacidad de inhibir el metabolismo del fosfatidil-inositol-difosfato, acciones que se han postulado que podran guardar relacin con su actividad antimaniaca (Bunney y Garland-Bunney, 1987; Baraban y cols., 1989). Ejerce, asimismo, un efecto facilitador serotoninrgica que se ha relacionado con su relativa capacidad antidepresiva (Bunney y Garland-Bunney, 1987). A pesar de todo,

el mecanismo de la accin antimaniaca del litio no se ha podido establecer an con exactitud.

3. Farmacocintica

Siendo un ion monovalente, el litio se absorbe muy bien por va oral y difunde con facilidad por el lquido extracelular, acumulndose lentamente en algunos tejidos. Se elimina ntegramente por va renal mostrando una curva de eliminacin trifsica: una primera fase rpida de 6-12 h. de duracin, una fase ms lenta de 20-24 horas (que es la que se establece como vida media de eliminacin del frmaco) y una fase muy lenta durante la cual acaba por eliminarse por completo del organismo y que dura unos 10-14 das (Baldessarini, 1990).

4. Toxicidad y reacciones adversas (Schou, 1988)

El litio es un ion cuya toxicidad aguda es muy elevada; cursa con sntomas gastrointestinales tales como nuseas, vmitos y diarrea que en los casos ms graves pueden conducir a la deshidratacin del enfermo; asimismo se evidencian temblor y fasciculaciones musculares que pueden progresar a convulsiones francas; a nivel mental se inician los sntomas con estupor, progresando hasta el estado de coma que acaba con la muerte del sujeto. El grado de intoxicacin se encuentra directamente relacionado con los niveles sricos del litio (suelen ser letales concentraciones de 4-5 mEq/I.), si bien el hecho que que aun despus de eliminar el ion mediante hemodilisis la recuperacin del sujeto sea lenta sugiere que son las concentraciones intracelulares del mismo las responsables de los sntomas txicos. Entre 1,2 y 1,5 mEq/1. suelen aparecer sntomas txicos leves (nuseas, sensacin de malestar, temblor, etc.) que se intensifican a medida que aumentan los niveles. Dado que el litio es un ion que el rin intercambia fcilmente por el sodio, la intoxicacin se produce con mayor facilidad en aquellos pacientes con restriccin de la ingesta de sodio como es habitual en los hipertensos y los que padecen insuficiencia cardiaca.

Entre las reacciones adversas del litio destacan las siguientes:

- Toxicidad tiroidea: debido a que el litio interfiere la unin de los grupos tirosilos con el iodo, no es infrecuente que los pacientes tratados con litio muestren bocio, habitualmente difuso y eutiroideo; solo una escasa proporcin de sujetos

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llega a manifestar hipotiroidismo. Tambin se han observado algunos casos, poco frecuentes, de hipertiroidismo (Schou, 1988). - Toxicidad renal: el litio antagoniza el efecto de la ADH

a nivel de la adenilciclasa renal, de forma que la mayora de los sujetos tratados muestran un sndrome de poliuriapolidipsia ms o menos acusado que, aunque no suele ser grave, puede resultar francamente molesto; slo en contados casos, en los que se hace imperativa la interrupcin del tratamiento, llega a provocar diabetes inspida renal ADHresistente; estos efectos indeseables pueden minimizarse administrando el frmaco en dosis nica diaria (Plenge y cols., 1982; Bowen y cols., 1991). La administracin crnica de litio tambin puede originar alteraciones morfolgicas renales pero no se ha descrito ningn caso de insuficiencia renal por este motivo (Schou, 1988). - Temblor: es un sntoma muy frecuente, calculndose que

afecta a un 40% de los pacientes que reciben litio; habitualmente se trata de un temblor fino, que aparece predominantemente en reposo y que no interfiere sustancialmente el funcionalismo del enfermo; en aquellos casos en que resulta incapacitante puede tratarse mediante la administracin de 3-bloqueantes. - El litio posee potencial teratgeno, pudiendo originar

malformaciones cardiacas (sndrome de Ebstein); por otra parte, su administracin en un periodo ms avanzado de la gestacin se asocia a la aparicin de bocio neonatal. En consecuencia, el uso de carbonato de litio se encuentra contraindicado durante el embarazo, debiendo ser sustituido por frmacos alternativos o por terapia electroconvulsiva siempre que ello sea posible ("Drug Interactions and Adverse Drug Reactions", 1986). -No es infrecuente que el litio pueda originar leucocito

sis a expensas de un aumento de los polimorfonucleares neutrfilos; es de carcter benigno, por lo que no requiere la suspensin de la terapia.

5. Indicaciones

- Trastorno bipolar: el carbonato de litio es extremadamente til en el tratamiento de la mana, contribuyendo tambin a espaciar las recidivas de episodios maniacos sucesivos as como, aunque en menor grado, la presentacin de episodios depresivos; est indicado, por lo tanto, como antimaniaco agudo y como profilctico en los pacientes bipolares constituyendo, en la actualidad, el tratamiento de eleccin para este tipo de enfermos (Hirschfeld y Cross, 1987); entre los factores predictores de probable mala respuesta al litio se encuentran la ausencia de antecedentes familiares, que la enfermedad curse con sntomas mixtos (mana y depresin) y que el sujeto se manifieste como ciclador rpido (4 o ms episodios anuales) . -Depresin mayor recurrente: tanto los antidepresivos he

terocclicos como el litio son efectivos en la profilaxis del trastorno unipolar; los primeros, no obstante, presentan la ventaja de ser utilizados como tratamiento antidepresivo de entrada, por lo que resulta ms fcil mantener dicha terapia en lugar de sustituirla por la administracin de litio (Prien, 1987).

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Tambin se benefician del uso del litio los pacientes esquizoafectivos.

-Episodios depresivos refractarios: aunque carece de efecto antidepresivo directo, la asociacin del litio a los antidepresivos, tanto heterocclicos como IMAOs, mejora la respuesta en un porcentaje apreciable de pacientes con depresiones refractarias (Brotman y cols., 1987; Fein y cols., 1988; Dinan y Barry, 1989; Ontiveros y cols., 1991; Cowen y cols., 1991; Austin y cols., 1991). -Otras indicaciones: a) El litio puede ser utilizado como medicacin coadyu

vante en el tratamiento de la esquizofrenia refractaria, habiendo encontrado algunos autores un buen nivel de respuesta en un 30-50% de estos pacientes (Donaldson y cols., 1983); tambin se ha sugerido que podra ser utilizado como medicamento alternativo en esquizofrnicos que no toleran los antipsicticos por p~.esentar akatisia de forma recurrente (Shalev y colso, 1987).

b) Una indicacin especfica del litio es el tratamiento profilctico de la cefalea de Hartan, tant episdica como crnica, frente a la cual se considera como frmaco de primera eleccin (Manzoni y cols., 1983).

6. Interacciones medicamentosas (Hansten y Horn, 1990)

-Diurticos: la administracin continuada de diurticos aumenta las concentraciones sricas de litio, potenciando su toxicidad. Esta interaccin se ha documentado sobre todo en relacin a los diurticos tiazdicos, aunque tambin se han referido algunos casos con otros tipos de diurticos, tales como la furosemida, la indapamida y el cido etacrnico. Su mecanismo de accin se atribuye al hecho de que, al forzar los diurticos la excrecin de Na +, se incrementa de forma compensatoria la reabsorcin de litio en el tbulo renal. -AINEs: se ha descrito una potenciacin de la toxicidad

del litio, mediada a travs de un aumento en sus concentraciones sricas, con diversos tipos de analgsicos antiinflamatorios no esteroideos entre los que se incluyen la fenilbutazona, el naproxen, el ibuprofen, el piroxicam y el diclofenac. Estos frmacos reducen el aclaramiento renal del litio; se ha estipulado que en la excrecin del litio se encuentran involucradas las prostaglandinas y que, en consecuencia, el efecto inhibidor de la sntesis de prostaglandinas originado por los AINEs sera el factor causal de esta interaccin.

-Antagonistas del calcio: la administracin conjunta de litio con verapamil o con diltiazem a originado cuadros de neurotoxicidad. Se desconoce el mecanismo causal de esta interaccin, sobre la que se requiere mayor documentacin, si bien se cree que podra deberse a un sinergismo de accin a nivel de la neurotransmisin central.

-Antagonistas de la ECA: al igual que la anterior, se trata de una interaccin sobre la que existen todava pocas referencias por ser de descripcin muy reciente pero parece que la utilizacin simultnea del litio con estos medicamentos puede aumentar los niveles sricos y la toxicidad clnica del primero; se desconoce el mecanismo de accin.

-Antipsicticos: se han descrito diversos casos de neuro

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toxicidad y extrapiramidalismos severos en pacientes bipolares tratados simultneamente con litio y haloperidol o con litio y tioridazina; el mecanismo de accin no ha podido ser precisado, aunque se ha propuesto que podra ser debido a un efecto inhibidor combinado sobre la adenilciclasa a nivel nigroestriataI. Esta combinacin, sin embargo, puede resultar muy til en numerosos sujetos por lo que no se contraindica su utilizacin sistemtica; se recomienda, no obstante, controlar cuidadosamente la posibilidad de aparicin de sntomas txicos incipientes, especialmente en aquellos casos en los que existen factores predisponentes entre los que se cuentan dosis elevadas de ambos medicamentos, presencia de sntomas maniacos agudos, historia de reacciones extrapiramidales previas, dao cerebral pre-existente, uso concomitante de neurolpticos con anticolinrgicos y la existencia de trastornos fisiolgicos asociados (infeccin, fiebre o deshidratacin).

Otra clase de interaccin que puede producirse entre estos dos tipos de medicamentos, preferentemente con la clorpromazina, es la reduccin en los niveles plasmticos (y, por lo tanto, de su efectividad) de ambos frmacos; en el caso de litio, cuya concentracin srica se cuantifica rutinariamente, es fcil de detectar pero no sucede lo mismo con los neurolpticos, por lo que hay que estar alerta ante una posible, y aparentemente inexplicada, disminucin de la respuesta teraputica.

-Carbamazepina: el uso conjunto de litio y carbamazepina puede dar lugar a cuadros de neurotoxicidad (confusin, inquietud, vrtigo, ataxia, etc.) en presencia de concentraciones teraputicas de ambos medicamentos. Se desconoce el mecanismo causal de esta interaccin de la que slo se han descrito algunos casos. Puesto que la carbamazepina y el litio ejercen un efecto antimaniaco sinrgico no se encuentra contraindicada esta asociacin, recomendndose nicamente mantenerse alerta ante la posible aparicin de sntomas txicos. -Sodio: tanto el litio como el sodio son cationes mono

valentes que pueden ser intercambiables. El uso de medicamentos cuya composicin incluye el sodio, tales como el bicarbonato sdico, facilita la excrecin del litio, reduciendo sus niveles sricos y su efectividad.

- Teofilina: este frmaco, a travs de un mecanismo de accin no dilucidado, incrementa el aclaramiento renal del litio, de forma que disminuye su eficacia clnica.

7. Uso clnico

A pesar de su elevada toxicidad aguda, que es fcilmente controlable mediante el control de los niveles sricos del frmaco tal y como se indic previamente, el carbonato de litio es un medicamento fcil de dosificar ya que, al no experimentar fenmenos de biotransformacin heptica, la variabilidad interindividual en la dosificacin es escasa, alcanzndose concentraciones teraputicas en la gran mayora de los casos con dosis comprendidas entre 800 y 1.200 mg. diarios. Se admiten como concentraciones teraputicas del litio el

rango comprendido entre 0,4-1,2 mEq/I.; debido a la com-

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pleja cintica del ion, stas deben de medirse siempre 12 horas despus de la ingesta del frmaco ya que, de lo contrario, se corre el riesgo de obtener cifras que, en apariencia, resultan excesivamente bajas o elevadas y pueden inducir a realizar reajustes innecesarios y potencialmente peligrosos de la pauta teraputica previamente establecida (Amdisen, 1980). Con el fin de evitar niveles post-ingesta indebidamente al

tos que pueden originar sntomas txicos leves y transitorios (fundamentalmente sntomas de intolerancia gastrointestinal o temblor) suele administrarse el medicamento en dos o tres tomas diarias. Este proceder habitual, sin embargo, ha sido cuestionado durante los ltimos aos al constatarse que el uso de una dosis nica nocturna calculada para alcanzar niveles teraputicos 12 horas ms tarde suele ser suficiente, a pesar de la fluctuacin que se produce en las concentraciones sricas del medicamento, para mantener una respuesta clnica adecuada y reduce apreciablemente la toxicidad renal del litio (Plenge y cols., 1982; Bowen y cols., 1991).

III. CARBAMAZEPINA

1. Datos generales

La carbamazepina, descubierta en 1957, se introdujo inicialmente como frmaco efectivo frente a la neuralgia de trigmino y como antiepilptico. En 1971 se utiliza por primera vez en el tratamiento de la psicosis maniaco-depresiva (Takezaki y cols., 1971), considerndose hoy como el segundo antimaniaco de eleccin para aquellos pacientes que no responden o no toleran el carbonato de litio (Kravitz y Fawcett, 1987).

2. Efectos farmacolgicos y mecanismo de accin

La carbamazepina ejerce diversos efectos a nivel central, entre los que destaca su capacidad para bloquear los canales de Na +, que se han relacionado con su actividad anticomicial (MacDonald, 1989). Sin embargo, no se conoce con exactitud su mecanismo de accin en lo que a su actividad antimaniaca se refiere, si bien se ha postulado que podra ser debida a su capacidad para inhibir el fenmeno del "kindling" a nivel amigdalar (Castaeda Sez de Jaregui y Anchstegui Melgarejo, 1989).

3. Farmacocintica

Es un frmaco que se absorbe bien por va oral, aunque de forma lenta y errtica. Se elimina fundamentalmente por biotransformacin heptica, siendo su principal metabolito, la carbamazepina,10,11,epxido, farmacolgicamente activo tanto en lo que se refiere a eficacia teraputica como a neurotoxicidad (Kerr y Levy, 1989). Posee una gran capacidad de autoinduccin enzimtica, de ah que su vida media de eliminacin cuando se administra de forma crnica sea sustancialmente inferior a la detectada tras la administracin de una dosis nica (Morselli, 1989).

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4. Toxicidad y reacciones adversas (Gram y Jensen, 1989)

La toxicidad aguda de la carbamazepina es, fundamentalmente, de carcter neurotxico; en casos de intoxicacin leve los sntomas ms frecuentes consisten en la aparicin de vrtigo, diplopia y cefaleas; se trata de efectos tpicamente dosis-dependientes que desaparecen al reducir la dosis o al dividirla en varias tomas diarias, ya que pueden depender de la aparicin de picos plasmticos postingesta; slo en casos de sobredosificacin masiva (con niveles superiores a 20 mg/l.) se produce un sndrome cerebeloso extrapiramidal que suele acompaarse de arritmias cardiacas y puede llegar a producir la muerte del sujeto. Las reacciones adversas de la carbamazepina son poco fre

cuentes, encontrndose entre las mismas las siguientes: -Reacciones de hipersensibilidad de carcter dermatol

gico: son especialmente comunes los casos de urticaria y de dermatitis maculopapulares o morbiliformes; no obstante, puede tambin producir cuadros ms graves como sndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme), dermatitis exfoliativa y lupus eritematoso diseminado, si bien se trata de casos muy raros. -Alteraciones hematolgicas: es frecuente la leucopenia,

por lo general transitoria aunque ocasionalmente persistente, que no requiere la suspensin del tratamiento; son excepcionales la agranulocitosis o la anemia aplsica, habindose descrito menos de 50 casos en la literatura mundial. -Otras reacciones adversas: como reaccin caracterstica

de hipersensibilidad, de presentacin extremadamente rara, puede originar hepatitis granulomatosa, de evolucin potencialmente letal si no se diagnostica a tiempo. lpicamente la carbamazepina estimula la actividad de la ADH a nivel renal (constituye uno de los tratamientos de eleccin de la diabetes inspida nefrognica), por lo que puede dar lugar a la aparicin de retencin de lquido con reduccin de la osmolaridad plasmtica e hiponatremia dilucional.

5. Indicaciones

- Trastorno bipolar: la carbamazepina es efectiva tanto en el tratamiento agudo de la mana como en su profilaxis; se calcula que su eficacia es similar a la del litio. En la actualidad se piensa que existen grupos de pacientes que responden preferentemente al litio, otros que responden preferentemente a la carbamazepina, aquellos que responden a la combinacin de ambas sustancias y los que no responden al tratamiento con ninguno de los dos frmacos. Como predictores de buena respuesta a la carbamazepina se consideran la ausencia de antecedentes familiares de trastornos afectivos, la gravedad severa de la mana, la coexistencia con trastornos de conducta y que se trate de sujetos cicladores rpidos (Prien y Potter, 1990). -Catatonia: el hecho de que las benzodiazepinas se ha

yan revelado tiles en el tratamiento agudo del estupor catatnico actuando de una forma muy similar a la que ejercen en el tratamiento de los estados de mal epilpticos, condujo a la idea de utilizar la carbamazepina con la misma finalidad,

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habindose referido algunos casos de resolucin rpida del sndrome (Rankel y Rankel, 1988).

-Agresividad y hostilidad: la carbamazepina ha demostrado repetidamente ser til en el tratamiento coadyuvante de los pacientes esquizofrnicos y esquizoafectivos que mostraban niveles elevados de excitabilidad o frecuentes episodios de violencia (Hakola y Laulumaa, 1982; Luchins, 1983; Klein y cols., 1984; Herrera y cols., 1987; Wetterling, 1987; Dose y cols., 1987), por lo que en la actualidad se emplea con relativa frecuencia con esta finalidad. -Otras indicaciones no psiquitricas: como es bien sabi

do, la carbamazepina es un anticomicial muy efectivo, activo frente a un amplio espectro de epilepsias, especialmente las crisis parciales complejas (Smith y cols., 1987). Constituye, asimismo, el tratamiento de eleccin de la neuralgia del trigmino tpica (Rall y Schleifer, 1990). Finalmente, ha demostrado tambin ser eficaz en el tratamiento de algunos tipos de distonas agudas paroxsticas de origen extrapiramidal.

6. Interacciones medicamentosas (Hansten y Horn, 1990)

-Litio: ya se mencion en el apartado correspondiente a este frmaco su interaccin ocasional con la carbamazepina; su prevalencia se estima en un 12% de los sujetos tratados.

-Antituberculosos: tanto la eritromicina como la isoniazida inhiben la metabolizacin heptica de la carbamazepina, aumentando sus concentraciones plasmticas y, en consecuencia, su toxicidad. Se recomienda evitar la administracin conjunta de ambos tipos de medicamentos.

-Antidepresivos: se ha comprobado que la carbamazepina induce el metabolismo de la imipramina y, probablemente, de otros antidepresivos heterocclicos, disminuyendo su efecto lo que hace necesario aumentar la dosis de los mismos. Por otra parte, se ha descubierto recientemente que la fluoxetina puede inhibir el metabolismo de la carbamazepina y facilitar su toxicidad.

-Haloperidol: de manera similar a lo que sucede con los antidepresivos, la carbamazepina induce la metabolizacin heptica del haloperidol y reduce su efecto, aunque no en todos los sujetos que presentan esta interaccin se evidencian sntomas de deterioro clnico.

-PropoxiEeno: este frmaco inhibe el metabolismo oxidativo de la carbamazepina, potenciando por ello su acmulo en el organismo y su toxicidad. -Otros: la carbamazepina puede estimular el metabolis

mo de diversos medicamentos no psictropos, entre los que se incluyen los anticonceptivos orales, los corticoides, el danazol, el mebendazol y las hormonas tiroideas.

7. Uso clnico

En general se admite que el rango teraputico de la carbamazepina en el tratamiento de los trastornos afectivos es el mismo que se aplica cuando se utiliza en calidad de antiepilptico, debiendo de procurarse que los niveles plasmticos se mantengan entre 5-12 mg/1. Dado que este frmaco

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interacciona con gran nmero de medicamentos, a nivel de fenmenos de induccin y de inhibicin enzimtica, se recomienda controlar sus concentraciones plasmticas peridicamente, sobre todo cuando se realiza algn reajuste teraputico.

La asociacin del carbonato de litio con la carbamazepina reviste particular inters porque su sinergismo no se limita nicamente a la eficacia teraputica, sino que tambin tienden a contrarrestarse algunos de los efectos indeseables de ambos frmacos, concretamente las alteraciones de la serie blanca, ya que el litio origina leucocitosis y la carbamazepina leucopenia (Kramlinger y cols., 1990) y su accin a nivel renal, puesto que el litio antagoniza y la carbamazepina facilita la actividad renal de la ADH (Vieweg y cols., 1987).

IV. ACIDO VALPROICO

1. Datos generales:

La eficacia antiepilptica del cido valproico (anteriormente denominado cido n-di-propil-actico o cido propilpentanoico) se descubri en 1963 de forma accidental al utilizarse esta sustancia como disolvente de otros frmacos potencialmente anticomiciales, comprobndose en poco tiempo que era efectivo frente a un amplio espectro de epilepsias. A principios de los aos 80 se iniciaron diversos estudios encaminados a establecer su potencial teraputico en la mana, siendo considerado hoy como agente de tercera eleccin en el tratamiento del trastorno bipolar.

2. Efectos farmacolgicos y mecanismos de accin

Se sabe que el cido valproico es un frmaco de accin gabrgica, ya que su administracin incrementa la concentracin cerebral de GABA, especialmente a nivel de los sinaptosomas, si bien el mecanismo por el que produce este efecto no est bien dilucidado, habindose involucrado tanto un aumento en la actividad de la glutmico-decarboxilasa, enzima responsable de la sntesis de este neurotransmisor, como una inhibicin de diversas enzimas relacionadas con la degradacin del mismo (Rogawski y Porter, 1990). La investigacin de su capacidad antimaniaca se bas en la hiptesis de que esta podra estar mediada por un dficit de neurotransmisores inhibidores en el SNC (Fawcett, 1989); no obstante, no se sabe con certeza si el efecto agonista gabrgico del cido valproico se encuentra realmente ligado a su actividad antimaniaca.

3. Farmacocintica

El cido valproico se absorbe muy bien por va oral, tanto administrado en forma de sal sdica como en forma de amida (valpromida). Se biotransforma extensamente a nivel heptico siguiendo mltiples vas metablicas y se sabe que algunos de sus metabolitos son farmacolgicamente activos (Zaccara y cols., 1988). Su vida media de eliminacin es de 12-15 horas en el sujeto adulto.

4. Toxicidad y reacciones adversas (Dreifus, 1989)

El cido valproico es un medicamento singularmente desprovisto de toxicidad aguda relevante; de hecho, en los casos descritos como intento de suicidio a travs de su ingesta, la mayora de los pacientes se recuperaron incluso con concentraciones 20 veces superiores a las referidas como teraputicas. Puede originar efectos indeseables con relativa frecuencia,

aunque la mayora de los mismos revisten escasa gravedad y rara vez implican la suspensin del tratamiento. Entre ellos se encuentran los siguientes: -La intolerancia gastrointestinal es bastante comn, fun

damentalmente nuseas, vmitos y gastralgias; estos efectos pueden minimizarse utilizando comprimidos de recubrimiento entrico o utilizando valpromida como alternativa al valproato sdico. -Otro efecto indeseable frecuente es el aumento del ape

tito y del peso que, en los sujetos adultos, puede ser muy mal tolerado. -Tambin puede originar temblor, si bien con mucha me

nor frecuencia que el litio y generalmente leve. - En algunos casos altera la contextura del cabeJJo, ha

cindolo ms fino y rizado; ocasionalmente puede facilitar tambin la prdida del mismo, aunque no suele llegar a originar alopecia.

- Entre las reacciones de carcter idiosincrtico destaca la hepatitis, que puede ser mortal si no se detecta a tiempo y que se atribuye a la produccin de un metabolito txico, el 4-en-vpa; esta afectacin se da con mayor frecuencia en lactantes sometidos a politerapia, siendo excepcional en los adultos (prevalencia 1:45.000). Se han descrito, asimismo, algunos casos de pancreatitis aguda de evolucin tambin potencialmente mortal. Finalmente, al cido valproico estimula la produccin de amonio, pudiendo producir, en casos excepcionales, estupor con hiperammonemia, aunque es mucho ms frecuente la existencia de hiperammonemia clnicamente asintomtica.

5. Indicaciones

- Trastorno bipolar: el cido valproico es eficaz en el tratamiento agudo de la mana (Pope y cols., 1990), as como en la profilaxis de las recidivas en el paciente maniaco depresivo, si bien, de forma similar al litio y la carbamazepina, su efectividad es mayor en la prevencin de las fases maniacas que la de las depresivas (Fawcett, 1989). Tambin ha demostrado utilidad en el tratamiento a largo plazo de los sujetos cicladores rpidos (Calabrese y Delucchi, 1990). -Otras indicaciones no psiquitricas: el cido valproico

es un anticomicial de amplio espectro, eficaz en el tratamiento de todos los tipos de crisis incluidas las ausencias tpicas del pequeo mal y los espasmos infantiles frente a los cuales resultan inefectivos otros antiepilpticos (Bourgeois, 1989). Tambin se ha utilizado recientemente con xito en el tratamiento de diversos tipos de sndromes cefallgicos paroxsticos y crnicos (Serensen, 1988; Hering y cols., 1989; Mathew, 1990).

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6. Interacciones medicamentosas (Bourgeois, 1988; Mattson y Cramer, 1989)

En general, las interacciones que se han descrito con el cido valproico son aquellas que se producen en relacin a otros antiepilpticos, existiendo muy escasas referencias respecto a otros tipos de frmacos.

-Tanto el fenobarbital como la primidona, la fenitona y al carbamazepina, debido a su capacidad de induccin enzimtica, reducen sustancialmente las concentraciones plasmticas del cido valproico y acortan su vida media, haciendo necesario aumentar la dosis y, ocasionalmente, reducir el intervalo de dosificacin.

- Por su parte, el cido valproico inhibe, a travs de procesos de competicin por el mismo sustrato enzimtico, la degradacin del fenobarbital y de la etosuximida, aumentando sus niveles sricos; este tipo de interaccin est muy bien documentada en el caso del fenobarbital, con el que frecuentemente se han dado casos de toxicidad que han obligado a reducir su dosificacin, mientras que en relacin a la etosuximida nicamente se ha descrito en casos espordicos.

-Tambin se sabe que el valproato puede inhibir la degradacin de la carbamazepina,10,11,epxido, efecto que es ms acentuado en el caso de la valpromida que del valproato sdico; se han descrito, debido a ello, casos de toxicidad por carbamazepina en presencia de niveles plasmticos teraputicos del frmaco progenitor.

-la clorpromazina y, probablemente, otras fenotiazinas pueden inhibir moderadamente la degradacin metablica del cido valproico, potenciando su efecto.

-la aspirina desplaza al cido valproico de su unin a las protenas plasmticas y, simultneamente, altera su me-

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tabolizacin, inhibiendo su ,s-oxidacin y facilitando la produccin deI4-en-vpa, lo que puede conllevar mayor riesgo de toxicidad por valproato; en consecuencia, la asociacin a largo plazo de ambos medicamentos est contraindicada.

7. Uso clnico

la experiencia internacional con el cido valproico en el tratamiento de los trastornos bipolares es relativamente limitada, motivo por el cual se considera como agente de tercera eleccin, tras el carbonato de litio y la carbamazepina. En general, como ya se coment previamente, ha podido comprobarse que es efectivo tanto en el tratamiento agudo como profilctico de la mana, habindose obtenido resultados favorables cuando se ha administrado en pacientes maniacodepresivos y en enfermos con trastorno esquizoafectivo (Hayes, 1989). Se considera especialmente eficaz en el tratamiento de los cicladores rpidos, habindose sugerido recientemente que su efectividad sera similar a la de la carbamazepina en este contexto (Calabrese y Delucchi, 1989). Tambin se ha utilizado en combinacin con el carbonato de litio, aunque se requieren mayor nmero de datos para confirmar el sinergismo de esta asociacin (McElroy y cols., 1989).

Su rango teraputico, en calidad de anticomicial, se encuentra establecido entre 50-100 mg/l.; por el momento no est claro si su capacidad antimaniaca guarda relacin con las concentraciones plasmticas alcanzadas (Van Valkenburg y cols., 1990); no obstante, se recomienda controlar dichos niveles dada la gran variabilidad interindividual requerida en la dosificacin y debido a la posibilidad de interacciones cuando se administra asociado a otros medicamentos.

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