19 June 2017 Introducción al proceso de desarrollo de
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Introducción al proceso de
desarrollo de
un fármaco
Francisco Abad Santos
Servicio de Farmacología Clínica
19 June 2017
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• Es un proceso que tiene como objetivo demostrar que
el nuevo fármaco reúne los requisitos de eficacia,
seguridad y calidad exigidos para su
comercialización y administración al ser humano.
• Engloba procesos tanto científicos como reguladores.
Desarrollo de un medicamento
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• Investigación (descubrimiento)Investigación básica para el avance del
conocimiento científico, que puede o no estar
encaminada a objetivos comerciales
específicos.
• DesarrolloActividades técnicas utilizadas en la traducción
de los hallazgos de la fase de descubrimiento en
productos o procesos. Incluye: desarrollo
químico, galénico, de producción industrial,
toxicología y farmacología animal y desarrollo
clínico.
Desarrollo de un medicamento
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Tradicional
Ensayo y error
Sustancias usadas en diferentes culturas (e.g. morfina, quinina, …)
Empírico
Basado en el conocimiento de procesos fisiológicos relevantes
Uso de moléculas naturales y su modificación (e.g. tubocurarina,
propranolol, antagonistas-H2)
Molecular o racional
Actualmente la mayor parte se basa en este sistema
Técnicas de biología molecular: genómica, proteómica,
transcriptómica
Métodos de descubrimiento
de nuevos fármacos
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Remedios tradicionales
Descubrimiento de fármacosOrigen de los compuestos
Librerías químicas
Colecciones de compuestos históricos
Librerías de productos naturales
Librerías combinatorias
Dianas terapéuticas
Síntesis racional
Hebra complementaria de
oligonucleótidos
Estudios de cribado farmacológico
Selección de candidatos
Conocimiento empírico de la
fisiopatología.
Identificación estructural de
receptores y mediadores.
Genómica
Desarrollo del fármaco
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Selección de fármacos a desarrollar
• Patologías con tratamientos pero con posibilidades de mejora:
• Insuficiencia cardíaca
• Hipertensión
• Asma
• Patologías sin tratamiento (o de baja eficacia)
• Enfermedad de Alzheimer
• Esclerosis lateral amiotrófica
• Potencial comercial
• Demanda pública/pacientes
¿Qué sabemos de la enfermedad?¿Qué opciones terapéuticas existen, si es que las hay?
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Descubrimiento
quetiapina (1984)
Comercialización
Seroquel® (1997)
Desarrollo de un medicamento
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Desarrollo de un medicamento
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Todos los estudios que se tienen que realizar entre el
descubrimiento y el inicio de los ensayos clínicos
Proporciona datos de seguridad y eficacia en animales
Desarrollo galénico de las formulaciones que se quieren
utilizar en humanos
Se extiende 1-5 años (promedio 2.6 años).
Exigencia de las autoridades reguladoras para autorizar
el inicio de los estudios en humanos
Presentación de “IMPD“ (Investigational Medicinal Product
Dossier) que incluye un plan de desarrollo clínico
Desarrollo preclínico
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Estudios a realizar antes de
probarlo en humanos
• Farmacología (seguridad) en animales (perros y ratas)
– Efecto sobre SNC, sistema cardiovascular, aparato respiratorio
• Farmacocinética en perros y ratas
– Absorción, distribución, metabolismo, eliminación
• Toxicidad aguda en dosis única
– 2 especies animales por dos vías (IV y oral)
– Describir la dosis máxima tolerada
• Toxicidad en dosis repetidas (roedores y no roedores)
– Vía de administración que se pretende utilizar en humanos
– Duración depende de la duración que se va a utilizar en humanos
• Genotoxicidad: en bacterias y células de mamíferos
• Toxicidad reproductiva (antes de administrarlo a mujeres)
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• Es una fase esencial y debe realizarse de forma adecuada.
• Una vez completa, se debe presentar el “IMPD“
(Investigational Medicinal Product Dossier) a la EMA que
permite obtener la autorización para iniciar la fase de
ensayos clínicos.
Fase preclínica
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Esquema del desarrollo de fármacos
Desarrollo
Preclínico
Solicitud de Patente
CEIC
Autoridades Reguladoras
Fase I
Fase II
Fase III
Registro
Fase IV
Inicio Fase 0 Continuación
Plan de Desarrollo Clínico
a b
a b
Nº de Compuestos Varios miles 14-6 6-3 3-2 2-1 1
Tiempo (años)0 5 10 15
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Los estudios en Fase I (Farmacología humana)
Objetivos
Estimación inicial de seguridad y tolerabilidad
• Dosis máxima tolerada
• Naturaleza de las RAs observadas
Farmacocinética, farmacodinamia, interacciones
En casos concretos estimación inicial de actividad terapéutica
Población estudiada
Voluntarios sanos (pacientes en oncología)
Número total: pocas decenas (20-100).
Diseño de los estudios
Unicéntricos. Duración: 6-12 meses
Dosis única - Dosis escalonadas - Dosis múltiple.
Parámetros: Reacciones adversas, cinéticos
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Los estudios en Fase II(Estudios terapéuticos exploratorios)
• Objetivos:
– Determinación preliminar de eficacia en la indicación propuesta.
– Determinación de la dosis y el régimen de tratamiento más adecuado para
Fase III.
– Evaluación preliminar de seguridad en pacientes.
• Población:
– Pacientes con criterios de selección estrictos (muestra homogénea).
– Grado de severidad de la enfermedad bien definida.
– Número total: pocos cientos (100-300).
• Diseño:
– Diseños de búsqueda de dosis (dosis escalonadas/dosis-respuesta paralelos).
– Ocasionalmente no controlados (fase IIa) o controlados con placebos y
enmascarados (fase IIb).
– Duración: varios meses-2 años.
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Los estudios en Fase III(Estudios terapéuticos de confirmación)
• Objetivos
Demostrar/confirmar eficacia en la indicación propuesta.
Determinación final de dosis y régimen de tratamiento más
adecuado.
Establecer el perfil de seguridad del fármaco.
Proporcionar una base adecuada para la evaluación de la
relación beneficio-riesgo que permita la comercialización.
Proporcionar una base comparativa de eficacia con
alternativas terapéuticas relevantes.
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Los estudios en Fase III(Estudios terapéuticos de confirmación)
Población estudiada
Pacientes con criterios de selección representativos de la población que
padece la enfermedad (muestra heterogénea).
Pacientes con diferentes grados de severidad de la enfermedad y
enfermedades concomitantes
Uso en poblaciones especiales: ancianos, niños, etc.
Número total: pocos miles (1000-3000).
Diseño:
Ensayos clínicos multicéntricos controlados (placebo o control activo).
Duración prolongada (1-4 años).
Estudios de dosis-respuesta paralelos.
Estudios de seguridad.
Variables utilizadas: parámetros clínicos relevantes
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Aspectos a demostrar para la
autorización de un nuevo fármaco
• Eficacia del fármaco en la enfermedad de interés:
• Estudios frente a placebo.
• Clara relación dosis respuesta.
• Seguridad:
• Riesgos aceptables para el beneficio terapéutico esperado.
• Perfil global de reacciones adversas más frecuentes y gravedad.
• Si se completa con éxito la fase III MAA (“Marketing
Authorization Application”)
• EMA evaluará y aprobará o no el nuevo fármaco
• (proceso ≃ 1 año).
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Autorización
1997
Período de exclusividad por PATENTE
Desarrollo
preclínico y clínico
Venta exclusiva
Publicación de la utilidad
terapéutica de una molécula
1987 Atorvastatina
20 años
Comercialización de un nuevo fármaco
Duración efectiva
de la patente = 10
años
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El desarrollo de nuevos fármacos y la
intervención de las agencias reguladoras
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Los estudios en Fase IV(Estudios de uso terapéutico)
Objetivos
Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en la
población general (efectividad) y en poblaciones especiales: ancianos,
niños, embarazadas…
Identificar reacciones adversas de baja frecuencia.
Determinar la eficiencia del tratamiento.
Población estudiada
Poblaciones amplias de pacientes de práctica clínica (varios miles)
Diseño:
Estudios comparativos de eficiencia/efectividad.
Estudios de seguridad a largo plazo (observacionales).
Estudios de utilización de medicamentos, farmacoeconómicos, etc
Estudios de morbi-mortalidad.
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El control de las agencias
reguladoras tras la comercialización
• Informes periódicos sobre seguridad y eficacia.
• Comunicación de reacciones adversas graves o inesperadas.
• Controles sobre fabricación.
• Regulación de actividades promocionales.
• Regulación de estudios de “farmacovigilancia”.
• Autorización de cambios farmacéuticos.
• Autorización de nuevas condiciones de uso.
• Revisión periódica completa de la autorización.
• Solicitud de estudios farmacoeconómicos para reembolso.
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Fármacos retirados del mercado
post-autorización
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¿Cuánto cuesta desarrollar un
medicamento?
Fuente: Cost of developing a new drug. Tufts Center for the study of drug development.
Inversión en I+D
Industria Farmacéutica¿En qué se invierte el dinero?
¿Por qué se gasta más?
• Fármacos más complejos.• Dirigidos a enfermedades como
Alzheimer, artritis, diabetes…• Evaluación más rigurosa
Coste total (año 2013):
2.342 millones de euros
Fuente: DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016 May;47:20-33.
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¿Cuánto se tarda desarrollar un
medicamento?
Fuente: Farmaindustria.
• Fase I: 33,1 meses.
• Fase II: 37,9 meses.
• Fase III: 45,1 meses
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Fuente: FarmaIndustria Fuente: Peck CC. Drug development: improving the process. Food Drug Law J.
1997;52(2):163-7.
¿Cuánto se tarda desarrollar un medicamento?
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¿Cuáles son las probabilidades de éxito?
Fuente: DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016 May;47:20-33.
Tasa de éxito de todos los procesos de I+D:
0,6%
Probabilidad de aprobación si la
molécula llega a fase clínica: 11.83%
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Conclusiones
• El desarrollo de un medicamento es un proceso:
– Largo (cada vez más): 12 años de media.
– Caro (cada vez más): 2.342 millones de euros.
– Arriesgado: sólo 11.83% de moléculas en fase clínica llegan
al mercado (pudiendo ser retiradas en etapa post-marketing).
– El aumento de la tasa de fracasos se debe a:
Reguladores cada vez más estrictos por fallos de
seguridad en medicamentos comercializados
(toxicidad cardiovascular por rofecoxib).
Industria centrada en áreas de investigación “más
complicadas”.
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Unidad de Ensayos Clínicos