Fisiopatología – I Segmento 2° Clase

• Diabetes Mellitus tipo 1

Existe un proceso de predisposición genética, por eso algunas poblaciones tienen

mayor facilidades de hacer diabetes mellitus tipo 1 la población que tienen mayor

predisposición de hacer diabetes mellitus tipo 1 es Finlandia, tienen una tasa de 50

por cada 100 mil habitantes comparado con el Perú que tenemos 0.9 por cada 100

mil habitantes, es decir hay una gran diferencia, todos estos individuos tienen esta

predisposición genética de lo contrario no pasa nada a no ser de que halla un evento

que desencadene que ocasione ya la destrucción de las células beta, es importante la

predisposición genética, sino el evento desencadenante, no solamente que yo nazca

con genes de histocompatibilidad que me predispongan a hacer diabetes mellitus tipo

1; sino, tiene que haber un factor desencadenante, hay varios factores

desencadenantes, pero el mas importante quizás sea el factor viral, y los virus

producen muchas reacciones inmunológicas, y hacen que el individuo reaccione mas

fácilmente a estas anormalidades inmunológica, donde no reconoce a la célula beta,

y empieza bajar la producción de insulina, pero a pesar de que esta producción va

disminuyendo, la glucosa sigue siendo normal hasta cierto punto, uds. pueden estar

frente a un paciente que no tiene ninguna manifestación clínica, salvo que la

destrucción comprometa ya mas del 80% de la masa celular beta, cuando

compromete mas del 80% recién aparecen mas síntomas de diabetes mellitus tipo 1

que son polidipsia, poliuria, polifagia, perdida de peso y otras alteraciones, esta es la

evolución:

Desencadenada por un evento, pero unido a un factor genético, la unión de los dos

hace la destrucción de las células beta,

Y estos son los factores desencadenantes: el más importante son las infecciones

virales: pero hay otros como son la presencia de proteínas extrañas uds. saben que

entre los 3 macronutrientes las más antigénicas son las proteínas, entonces la

presencia de proteínas extrañas en la dieta del paciente puede desencadenar alguna

reacción autoinmune en el paciente que tiene predisposición genética, por ejemplo,

-1- R.J.B.P

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hay muchas teorías como la de la insulina bobina la que se encuentra en la leche de

los bovinos, de vaca, se encuentra, esa insulina tiene alguna semejanza con la

insulina de nosotros por esa semejanza estructural, crea antigenicidad y los

anticuerpos, destruyen esta insulina, la que se encuentra dentro de las células beta,

hay la teoría de que la leche de vaca tienen también una beta lacto albúmina, que

tiene la composición muy semejante a las células beta, entonces el anticuerpo no

solamente destruye beta lacto albúmina, sino que también va contra la células beta,

entonces la presencia de proteínas extrañas podrían llevar a la destrucción de las

células beta y de hecho hay estudios que demuestran que la introducción de leche de

vaca en poblaciones infantiles, introducción temprana predispondrían al desarrollo

de diabetes mellitus tipo 1 en la vida posterior, esto no se a demostrado en todos los

grupos poblacionales, ese es el sesgo epidemiológico, hay cosas que se demuestran en

una población que no se pueden extrapolar a otra población.

El crecimiento acelerado también es un factor predisponerte, por ejemplo los niños

que crecen mas rápido aparentemente tienen mas riesgo de hacer diabetes mellitus

tipo 1 si tuvieran esa predisposición genética, las infecciones virales, la vitamina D

deficiencia (por influencia en el sistema inmune), y la mejora de la higiene

ambiental dado que eso quiere decir que la inmunidad esta venida a menos, es decir

niños que no dejan que toquen el suelo, que toquen la pared, entonces su sistema

inmune no mejore, no madure, tiene que haber antigenos para que el sistema

inmune produzca anticuerpo y el mejor ejemplo son las vacunas, si yo vacuna a

alguien va a tener mayor cantidad de anticuerpos contra ese virus, si yo mantengo a

un niño aislado del medio, es decir va creciendo con esa higiene ambiental y

posteriormente le puede agarrar cualquier factor viral y desencadenar cualquier

transtorno inmunológico, que tienen predisposición a responder de esa manera es

decir con esos genes de histocompatibilidad, que hacen que provoquen reacciones

autoinmunes y destruyan sus células beta, entonces si hablamos de factores

desencadenantes hay muchos, por ejemplo el coxaquie virus tipo b (rubéola), hay

varios que son desencadenantes.

-2- R.J.B.P

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El ataque inmunológico lo que va a ocasionar en la célula beta es la deficiencia de

insulina, acá hay una destrucción total, acá no hay agotamiento, acá hay destrucción,

eso provoca deficiencia de insulina, esta deficiencia de insulina provoca una

reducción en el uso de glucosa, y esto ocasiona hiperglicemia, se acumula menos

glucosa en los tejidos, pero esta glucosa se acumula en sangre, pero un detalle

importante la hiperglicemia no tiene como única causa la disminución de la

utilización de glucosa, si no también un aumento de producción de glucosa por parte

del hígado, porque el hígado comienza a producir mas glucosa?? porque al no entrar

glucosa al tejido hepático, uds. saben que la glucokinasa es dependiente de la

insulina, entonces se activa los fenómenos de Gluconeogénesis y glucogenolisis y

esto hace que aumente la producción de glucosa bastante, esto quiere decir que la

hiperglicemia acá en este caso es por disminución de la utilización de glucosa a nivel

periférico y por aumento de la Gluconeogénesis y de la glucocogenolisis, este es un

aspecto muy importante a considerar especialmente en las técnicas de reemplazo de

insulina, uds. pueden ver como el organismo a no tener su principal fuente de

energía, empieza a movilizar la fuente de reserva y eso trae un efecto secundario:

LOS CUERPOS CETONICOS, y estos se forman por una alternativa adicional, estoy

formando una gasolina diesel es decir 84 y esto repercute en el organismo formado

acidosis variación del pH, y agravan el estado metabólico, la hiperglicemia cuando

sobrepasa el umbral renal de glucosa que es de 180 ya empieza a aparecer glucosa en

orina y por su efecto osmótico empieza a aumentar el volumen urinario produce

poliuria, y deshidratación, disminución de volumen, polifagia es porque el tejido

celular no recibe fuente de energía y el cuerpo empieza a entrar en estados de

hambre, esta situación revierte colocando insulina dado a que se alteran la situación

de los 3 macronutrientes, pero básicamente, es por la deficiencia de la insulina acá

no hay resistencia a la insulina, de hecho que un diabético que además comienza a

engordar y eso se le adiciona resistencia a la insulina y esto agravar su tratamiento

con insulina.

-3- R.J.B.P

Fisiopatología – I Segmento 2° Clase

En la diferencia de la diabetes mellitus tipo 1 y diabetes mellitus tipo 2 es que acá se

ponen en juego todos los mecanismos osmolares, cuando falta la insulina, es decir no

entra la glucosa a los tejidos lo que hace es despertar todos los factores

hiperglicemiantes y dentro de esos factores hiperglicemiantes están las hormonas

contrareguladoras, se activa el Glucagón y este hace que se active la gluconeogenesis,

entonces eso agrava la hiperglicemia, entonces para hacer mas Cetogénesis tiene que

haber glucagón y exceso de hormonas contrareguladoras porque esta es la parte

importante de la cetoacidosis (significa cad: falta de la insulina y exceso de hormonas

contrareguladoras ) y eso se da en situaciones de stress, el diabético tipo 2 no hace

generalmente eso pero lo puede hacer, por ello es que crea confusión 5-20% pueden

hacer cad pero son diabetes mellitus tipo 2, por eso decía que ahora no es tan fácil

diferenciar diabetes mellitus tipo 1 y 2 dado a que hay diabetes tipo mody hay

diabetes tipo neonatal, diabetes asociada a desnutrición, ya no podemos estar

pensando en que la CAD la hace solo el diabetes mellitus tipo 1, clásicamente si pero

la diabetes mellitus tipo 2 también puede hacer cad si hay un factor de stress

desencadenante y simular este defecto de insulina y aumento de las hormonas

contrareguladoras, es decir la base de hacer cad , es por la presencia de las hormonas

contrareguladoras, en cambio en la resistencia a la insulina no aparecen las

hormonas contrareguladoras, hay resistencia a la insulina la glucosa aparece normal

y después vienen el agotamiento de células beta, la diabetes tipo 2 es más gradual, la

1 es más brusca.

Esta es la manera como se plantea la destrucción de la célula beta acá hay etapas, esta

es la etapa en donde debemos de considerar los factores genéticos ligados a HLA que

tiene que estar presente en el sujeto pero que tienen que estar desencadenado por el

factor ambiental por ejemplo un virus, o la leche de vaca, ambos desencadenan

autoinmunidad humoral y celular, esta autoinmunidad se caracteriza por una gran

liberación de radicales libres, dependientes de oxigeno esto va a destruir el DNA de

las células beta y por supuesto va a provocar una disminución de la producción de

insulina y la destrucción de las células beta, miren como la sumatoria de estos dos

-4- R.J.B.P

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factores desencadenan autoinmunidad y esto ocasiona presencia de radicales libres y

ocasiona la destrucción del DNA y ocasiona muerte celular e insuficiencia de

insulina.

Como evitar la presencia de estos factores: por ejemplo evitando la ingesta temprana

de leche de vaca, debo fomentar la ingesta de leche materna.

Evito los virus con vacunas, entonces yo planteo soluciones conociendo el comienzo

de todo, o puedo plantear una terapia génica, sabiendo cuales son los factores

genéticos que hacen que halla esta respuesta inmune anómala y puedo tener esta

terapia génica, pero si no puedo acá, tengo otra etapa, por ejemplo cuando el

individuo esta en autoinmunidad por los años 80 estuvo en boga usar

inmunosupresores.

Lo que se debe buscar es ¿quienes son esos jóvenes y niños que están predispuestos

que tienen el HLA dr3, dr8 los identifico y que hacer? Dando lactancia materna,

someterlos a vacunación completa.

Pero si ya están en autoinmunidad ¿como evito que progresen? Dando

inmunosupresores esto fracaso en los años 80 dieron corticoides, dieron ciclosporina,

para producir inmunosupresión y evitar la autoinmunidad, evitar la extinción de

células beta pero también fracasó.

O derepente dar barrenderos de radicales libres para evitar que los radicales libres

destruyan las células beta

O derepente dar suplementación con NAD ¿Por qué NAD?, porque al destruirse el

DNA disminuye la concentración del NAD entonces inmediatamente para

compensar la disminución del NAD aumenta la actividad de la ADP ribosa sintetasa

que es la de sintetizar mas DNA ,la mayor síntesis de DNA implica consumo de

NAD, entonces esta compensación, hace que el NAD dentro de la célula se acabe y al

acabarse ya no hay posibilidad de que esta enzima provoque más síntesis de DNA, al

no producirse DNA, y al destruirse en DNA se destruye la célula entonces

suplementar con NAD es la salida, suplementar con nicotinamida es la salida, que

también se puso en experimentación, pero los resultados no son tan fructíferos y

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cuando ya la célula beta sucumbió, ya tienen que darse insulina, las estrategias deben

plantearse de acuerdo al inicio del problema, lo mas importante es señalar quienes

son esos sujetos que tienen esa predisposición genética .

En la diabetes mellitus tipo 2 identifico a los que tienen factor de riesgo: los obesos,

los púberes obesos, con tamizaje de glucosa.

Pero en los diabéticos tipo 1 no siempre eso dará buen resultado dado a que pueden

estar normoglicemicos y sin síntomas, dado a que las manifestaciones clínicas vienen

en un periodo de 6 meses a un año, una vez que empieza la autoinmunidad entre seis

meses y un año ya aparecen los síntomas y eso si no recibe tratamiento llevara a una

cad, esta es mas agresiva.

En cambio en la diabetes mellitus tipo 2 no, yo puedo estar con hipoglicemia, con

dolor de cabeza, con visión borrosa, no le hago caso, siguen pasando los años, la

glucosa sigue elevada, por ejemplo me operan de la vesícula y me encuentran la

glicemia en 500 entonces la evolución es diferente a la uno, y mas buscan por la

complicación.

Por ejemplo perdida de peso, y de frente dolor de pierna o problemas urinarios,

debutan muchos con la complicación, la diabetes mellitus tipo 2 no es muy

manifiesta así se puede diferenciar de la diabetes mellitus tipo 1.

Como los radicales libres destruyen el NAD, la célula compensa aumentando la

actividad de esta enzima para producir mas NAD, si se destruye más NAD esta

enzima (ADP ribosa sintetasa) al activarse para producir mas NAD, consume NAD,

como coenzima, entonces al consumirla como coenzima, depleta el NAD

intracelular y una vez que la repleta ya no hay posibilidad de que esta enzima

produzca mas DNA, por que ya no tiene más DNA y muere.

Hacen una pregunta sobre los factores desencadenantes y el Doctor responde, yo les

comentaba como la apoptosis de las células beta se puede desencadenar por procesos

autoinmunes, no es un requisito indispensable estos factores, por ejemplo el difenilo

que esta en el plástico, puede ser un factor desencadenante de diabetes tipo 1, ESA

SUSTANCIA QUE CALENTAMOS EL TAPER EN EL MICROONDAS :S y produce

-6- R.J.B.P

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una alteración hormonal, por ejemplo los fitoestrógenos que están en la soya, son

disruptores hormonales, pueden producir alteraciones hormonales.

Ejemplo la diferencia entre los niños que nacen entre cesárea y parto vaginal,

entonces su primer estimulo antigénico lo recibe los niños por parto vaginal, los

cesareados mas posibilidad a alergias y asma,

Otro es la deficiencia de vitamina D: no se sabe cual es el mecanismo, pero se sabe

que la deficiencia de vitamina D puede ser un factor desencadenante.

• Consecuencia de la Deficiencia de la Insulina

Aumento de la glucogenolisis, de la gluconeogenesis, diuresis osmótica, aumento de

la glucosa en sangre, deshidratación, aumento de la proteolisis, para formar aa que

son glucogénicos, o la lipólisis para formar por gluconeogenesis a través de glicerol a

partir de ácidos grasos formar cuerpos cetonicos para tratar de solucionar el

deficiente aporte energético.

Foto de una paciente diabetes tipo 1 sin tratamiento, 4 años completamente

caquexia, la explicación es porque puede ser diabetes tipo 1 y medio, recibe insulina

y solucionado, por que la desnutrición podría provocar menor capacidad de producir

cuerpos cetonicos? porque no hay ácidos grasos entonces de donde forma cuerpos

cetonicos.

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Fisiopatología – I Segmento 2° Clase

DIFERENCIA ENTRE TIPO 1 Y 2

Diabetes tipo 1 Diabetes tipos 2Historia familiar Poco común Muy común

Concordancia

idéntica en mellizos30-50% 70- 80%

Asociación HLA Si No

Anticuerpos SiPoco común (anti

insulina, anti Gad)

TratamientoInsulina casi desde el

inicio.

Dieta, ejercicios,

antidiabéticos orales e

insulina pero mucho

después de avanzado

Se postula el uso de células madre en Diabetes tipo 1, o los padres desesperados por la

inyección a insulina solicitan en tabletas y no hay pero si hay inhaladores pero uno

de ellos fue retirado por la FDA porque producía cáncer, dado a que la insulina es

factor proliferativo.

• Caso clínico

1. Valores de trigliceridemia y características de hipertrilgiceridemia.

2. Como explican polidipsia, poliuria, nicturia, perdida de peso y vómitos.

3. Como explicas vómitos y nauseas

4. Como explicas la taquicardia

5. Que cosa es la acantosis agricans

6. Que cosa indica la hemoglobina glicosilada.

7. Cual es la diferencia entre paciente con 100 glucosa + 13% HB glicosilada, el

otro tiene 150 y hb glicosilada 3.5% cual esta mejor

8. Que opinas de los valores de got y gtp que opinas de ellas

9. Que factor tiene este paciente para que el hígado se inflame (el hígado graso

eleva las transaminasas)

-8- R.J.B.P

Fisiopatología – I Segmento 2° Clase

10. Que opinas de los gases.

11. Por que es acidosis metabólica por el HCO3 puede ser un mix.

12. Por que se pide screening de autoinmunidad

13. Cual es la diferencia entre diabetes tipo 1a y diabetes tipo 1b.

14. Anticuerpo mas común en diabetes.

-9- R.J.B.P