2. Descripción
2
DESARROLLO DE NUEVAS TECNOLOGIAS PARA LA PRODUCCIÓN DE BENZNIDAZOL Gandolfi Donadío, L.; Galetti, M.; Checura, C.; Comin, M. J. INTI Química, Laboratorio de Síntesis Orgánica [email protected] 2. Descripción 3. Logros y resultados del Proyecto El proceso de producción de benznidazol original tiene como principal dificultad utilizar azomicina (2-nitroimidazol, Figura 1) como compuesto de partida ya que es costoso, no es asequible comercialmente en grandes cantidades, es difícil de obtener y de manipular por ser explosivo al igual que todos los intermediarios nitrados del proceso. En este trabajo, se diseñaron y comenzaron a evaluar tres rutas de síntesis alternativas para la obtención de benznidazol de manera más eficiente y segura: la ruta azo, la ruta imidazolona y la ruta 2-metil-tio-imidazol (Figura 2). Se diseñaron y se encuentran en estudio tres rutas alternativas para la síntesis de benznidazol. La ruta azo tiene como desventaja la utilización de un catalizador costoso (Pd Black) poco conveniente de aplicar a escala industrial. Presentó como dificultad el aislamiento de 15 de la mezcla de reacción y aún no se encontraron las condiciones de reacción adecuadas para lograr la nitración en posición 2 vía la diazotación. A pesar de estas dificultades, creemos que esta propuesta aporta mejoras en cuanto a la eficiencia y seguridad del proceso: por un lado, la incorporación del grupo nitro se llevaría a cabo en el paso final, evitando así Se seguirá trabajando en la optimización de cada uno de los pasos de esta ruta. Las rutas via imidazolona y via 2- metiltioimidazol, ofrecen la posibilidad de obtener la funcionalidad nitro utilizando una química distinta, potencialmente más eficiente, segura y sustentable. Los resultados obtenidos hasta el momento demostraron que los derivados azufrados son más fácilmente manipulables que sus análogos oxigenados, sugiriendo abordar el estudio de la química de nitración a partir de la ruta 2- metiltioimidazol. Se avanzará en el estudio de la oxidación para obtener la oxima 20 para luego ensayar la reacción de obtención de 2- nitroimidazol. La enfermedad de Chagas, también llamada tripanosomiasis americana, es una enfermedad potencialmente mortal causada por el parásito protozoo Trypanosoma cruzi. A nivel mundial, 10 millones de personas están infectadas, principalmente en América Latina, donde la enfermedad de Chagas es endémica. La principal droga para tratar el Chagas es el benznidazol (1, Figura 1), que es eficaz para curar la enfermedad si se administra al comienzo de la infección en la etapa aguda. En el 2011, se observó que la producción de benznidazol no llegaba a cubrir la demanda mundial. Esta realidad convocó a varias entidades nacionales, públicas y privadas [1] , entre ellas el laboratorio de Síntesis Orgánica (INTI), a participar en una iniciativa para desarrollar la producción de benznidazol en el país. Las empresas participantes comenzaron a producir en 2012 los primeros lotes guiados por el proceso original desarrollado por Roche (GB1138529A, 1967 y US3679698A1, 1972). [2] El objetivo asignado a nuestro grupo consistió en desarrollar rutas de síntesis alternativas, más eficientes, menos costosas y peligrosas que la ruta original, a fin de optimizar el proceso de producción de benznidazol. En este trabajo se describen los avances logrados en este tema. [1] Ministerio de Salud, MINCYT, Universidad Nacional de Rosario y de la Universidad Nacional de Córdoba, La Fundación Mundo Sano, Aryl SA (farmoquímica), ELEA SA, ANMAT, Laboratorio de Síntesis Orgánica (INTI). [2] “La batalla contra el Chagas”, diario Página 12, Sección “Sociedad”, 23 de abril de 2013. 1. Objetivo En la ruta azo se utilizó como compuesto de partida imidazol 9, que es comercial y de bajo costo (Figura 2.1). La estrategia consistió en introducir la funcionalidad nitrogenada por copulación entre 9 y 8 para dar el azo derivado 10. Luego de varios ensayos de reducción de 10 (Tabla 1), se obtuvo el aminoimidazol derivado 15 por tratamiento con Pd (black)/ac. fórmico. La oxidación vía sal de diazonio de 15 condujo a una mezcla compleja, donde se comprobó la presencia de 2-cloroimidazol análogo. Para contar con rutas de obtención más eficientes se plantearon las rutas vía imidazolona (Figura 2.2) y vía 2-metil tioimidazol (Figura 2.3). Ambas tienen como idea principal introducir el grupo nitro en el anillo imidazol a través de un gem halonitroso compuesto partiendo de la oxima 20 evitando la química de oxidación vía sal de diazonio. [3] Hasta el momento, se sintetizaron los derivados 19 y 24 con rendimientos buenos y se ensayaron varias condiciones de reacción para obtener 20 sin resultados satisfactorios. [3 ] (a) Archibald, T. G.; Garver, L.C.; Baum, K.; Cohen, M. J. Org. Chem., 1989, 54, 2869-2873; (b) Corey, E. J.; Estreicher, H., Tetrahedron Lett. , 1980, 21, 1117-1120. 3. Resultados Figura 2: Rutas alternativas propuestas para la obtención de benznidazol. Los pasos de síntesis en vías de estudio se encuentran representados con flechas punteadas. Sistema Reductor Solvente T ( o C) t (h) Rendi- miento (%) A Zn/NH 4 CO 2 H CH 3 OH 20 4,5 NR* B Zn/CO 2 H 2 CH 3 OH/CH 2 Cl 2 20 25 NR* C Pd(C) /NH 4 CO 2 H CH 3 OH/CH 2 Cl 2 20 49 NR* D Pd(black) /Ciclohexeno EtOH 68 20 D # E Pd(black) /CO 2 H 2 CH 3 OH 20 1 77 (*)NR, no se observó reacción; ( # ) D, descomposición Tabla 1: Ensayos de redución de 12. Figura 1. Síntesis de benznidazol. 1. Ruta Original (US3679698A1 y GB1138529A). NO 2 N N H azom icina ( 2 ) (2-nitroim idazol) 1 kg ~ U SD 4500 NO 2 N N O N H benznidazol ( 1 ) NO 2 N N O OEt 1)CH 3 O - /CH 3 O H ,D M F,153 o C 2) Cl O OEt NH 2 CH 3 OH 4 3 5 2.3.R uta 2-m etil-tio-im idazol HN NH S N NH S + HCl reflujo NH 2 OH.HCl HN NH NOH N NH NO 2 Cl O N H Ph N aH ,D M F NO 2 N N O N H KSCN H 2 N OMe OMe M eI A cetona EtO H K 2 CO 3 N N N N Cl O N H 1)Pd (black),C O 2 H 2, M eO H NH 2 .TFA N N O N H + H 2 N Cl 2)TFA ,1 eq NH 2 N N O N H NH 2 Cl 1)H C l,N aN O 2 2)U rea N 2 + Cl - Cl N N H N N N N H Cl H 2 O ,N a 2 CO 3, pH = 9-10 Cl O N H Ph N aH ,D M F,60 o C NO 2 N N O N H N aN O 2, A cO H ,H 2 O Extracción ácido-base 2.2.R uta Im idazolona HN NH O CO 2 H HN NH O K 2 CO 3, H 2 O O O OH OH OH HO + H 2 N O NH 2 H 2 SO 4 reflujo NH 2 OH.HCl HN NH NOH 1.[halogenación] N NH NO 2 Cl O N H Ph N aH ,D M F NO 2 N N O N H 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 16 17 18 19 20 2 10 1 21 22 23 24 20 2.1.R uta A zo 2.[reducción] 1.[halogenación] 2.[reducción] 1 2 77% 65% 77% 77% (2 pasos) 34% 26% 75% (2 pasos) K 2 CO 3
description
DESARROLLO DE NUEVAS TECNOLOGIAS PARA LA PRODUCCIÓN DE BENZNIDAZOL Gandolfi Donadío, L.; Galetti, M. ; Checura, C.; Comin, M. J. INTI Química, Laboratorio de Síntesis Orgánica [email protected]. 1. Objetivo. 3. Resultados. - PowerPoint PPT Presentation
Transcript of 2. Descripción
DESARROLLO DE NUEVAS TECNOLOGIAS PARA LA PRODUCCIÓN DE BENZNIDAZOL
Gandolfi Donadío, L.; Galetti, M.; Checura, C.; Comin, M. J.INTI Química, Laboratorio de Síntesis Orgánica
2. Descripción
3. Logros y resultados del Proyecto
El proceso de producción de benznidazol original tiene como principal dificultad utilizar azomicina (2-nitroimidazol, Figura 1) como compuesto de partida ya que es costoso, no es asequible comercialmente en grandes cantidades, es difícil de obtener y de manipular por ser explosivo al igual que todos los intermediarios nitrados del proceso.En este trabajo, se diseñaron y comenzaron a evaluar tres rutas de síntesis alternativas para la obtención de benznidazol de manera más eficiente y segura: la ruta azo, la ruta imidazolona y la ruta 2-metil-tio-imidazol (Figura 2).
Se diseñaron y se encuentran en estudio tres rutas alternativas para la síntesis de benznidazol. La ruta azo tiene como desventaja la utilización de un catalizador costoso (Pd Black) poco conveniente de aplicar a escala industrial. Presentó como dificultad el aislamiento de 15 de la mezcla de reacción y aún no se encontraron las condiciones de reacción adecuadas para lograr la nitración en posición 2 vía la diazotación. A pesar de estas dificultades, creemos que esta propuesta aporta mejoras en cuanto a la eficiencia y seguridad del proceso: por un lado, la incorporación del grupo nitro se llevaría a cabo en el paso final, evitando así la manipulación de compuestos explosivos a lo largo de la síntesis; y por otro, se utiliza un material de partida de bajo costo.
Se seguirá trabajando en la optimización de cada uno de los pasos de esta ruta.Las rutas via imidazolona y via 2-metiltioimidazol, ofrecen la posibilidad de obtener la funcionalidad nitro utilizando una química distinta, potencialmente más eficiente, segura y sustentable. Los resultados obtenidos hasta el momento demostraron que los derivados azufrados son más fácilmente manipulables que sus análogos oxigenados, sugiriendo abordar el estudio de la química de nitración a partir de la ruta 2-metiltioimidazol. Se avanzará en el estudio de la oxidación para obtener la oxima 20 para luego ensayar la reacción de obtención de 2-nitroimidazol.
La enfermedad de Chagas, también llamada tripanosomiasis americana, es una enfermedad potencialmente mortal causada por el parásito protozoo Trypanosoma cruzi. A nivel mundial, 10 millones de personas están infectadas, principalmente en América Latina, donde la enfermedad de Chagas es endémica. La principal droga para tratar el Chagas es el benznidazol (1, Figura 1), que es eficaz para curar la enfermedad si se administra al comienzo de la infección en la etapa aguda. En el 2011, se observó que la producción de benznidazol no llegaba a cubrir la demanda mundial. Esta realidad convocó a varias entidades nacionales, públicas y privadas[1], entre ellas el laboratorio de Síntesis Orgánica (INTI), a participar en una iniciativa para desarrollar la producción de benznidazol en el país. Las empresas participantes comenzaron a producir en 2012 los primeros lotes guiados por el proceso original desarrollado por Roche (GB1138529A, 1967 y US3679698A1, 1972).[2] El objetivo asignado a nuestro grupo consistió en desarrollar rutas de síntesis alternativas, más eficientes, menos costosas y peligrosas que la ruta original, a fin de optimizar el proceso de producción de benznidazol. En este trabajo se describen los avances logrados en este tema.[1] Ministerio de Salud, MINCYT, Universidad Nacional de Rosario y de la Universidad Nacional de Córdoba, La Fundación Mundo Sano, Aryl SA (farmoquímica), ELEA SA, ANMAT, Laboratorio de Síntesis Orgánica (INTI).[2] “La batalla contra el Chagas”, diario Página 12, Sección “Sociedad”, 23 de abril de 2013.
1. Objetivo
En la ruta azo se utilizó como compuesto de partida imidazol 9, que es comercial y de bajo costo (Figura 2.1). La estrategia consistió en introducir la funcionalidad nitrogenada por copulación entre 9 y 8 para dar el azo derivado 10. Luego de varios ensayos de reducción de 10 (Tabla 1), se obtuvo el aminoimidazol derivado 15 por tratamiento con Pd (black)/ac. fórmico. La oxidación vía sal de diazonio de 15 condujo a una mezcla compleja, donde se comprobó la presencia de 2-cloroimidazol análogo. Para contar con rutas de obtención más eficientes se plantearon las rutas vía imidazolona (Figura 2.2) y vía 2-metil tioimidazol (Figura 2.3). Ambas tienen como idea principal introducir el grupo nitro en el anillo imidazol a través de un gem halonitroso compuesto partiendo de la oxima 20 evitando la química de oxidación vía sal de diazonio.[3] Hasta el momento, se sintetizaron los derivados 19 y 24 con rendimientos buenos y se ensayaron varias condiciones de reacción para obtener 20 sin resultados satisfactorios.[3] (a) Archibald, T. G.; Garver, L.C.; Baum, K.; Cohen, M. J. Org. Chem., 1989, 54, 2869-2873; (b) Corey, E. J.; Estreicher, H., Tetrahedron Lett., 1980, 21, 1117-1120.
3. Resultados
Figura 2: Rutas alternativas propuestas para la obtención de benznidazol. Los pasos de síntesis en vías de estudio se encuentran representados con flechas punteadas.
Sistema Reductor SolventeT
(oC)t (h)
Rendi-miento
(%)
A Zn/NH4CO2H CH3OH 20 4,5 NR*
B Zn/CO2H2 CH3OH/CH2Cl2 20 25 NR*
C Pd(C) /NH4CO2H CH3OH/CH2Cl2 20 49 NR*
DPd(black)
/CiclohexenoEtOH 68 20 D#
E Pd(black) /CO2H2 CH3OH 20 1 77
(*)NR, no se observó reacción; (#) D, descomposición
Tabla 1: Ensayos de redución de 12.
Figura 1. Síntesis de benznidazol. 1. Ruta Original (US3679698A1 y GB1138529A).
NO2
N
NH
azomicina (2)(2-nitroimidazol)1 kg ~ USD 4500
NO2
NN
O
NH
benznidazol (1)
NO2
N
NO
OEt
1)CH3O-/CH3OH, DMF, 153 oC
2) Cl
O
OEt
NH2
CH3OH
43
5
2.3.Ruta 2-metil-tio-imidazol
HNNH
S
NNH
S
+
HCl
reflujo
NH2OH.HCl HNNH
NOH
NNH
NO2 Cl
O
NH
Ph
NaH, DMF NO2
NN
O
NH
KSCNH2N
OMe
OMeMeI
Acetona
EtOH
K2CO3
NN
NN
Cl
O
NH 1)Pd (black), CO2H2,
MeOH
NH2. TFA
NN
O
NH
+ H2N Cl
2) TFA, 1 eq
NH2
NN
O
NH
NH2
Cl
1) HCl, NaNO2
2) Urea
N2+Cl-
Cl
N
NH
N NN
N
H
ClH2O, Na2CO3, pH = 9-10
Cl
O
NH
Ph
NaH, DMF, 60 oC
NO2
NN
O
NH
NaNO2, AcOH, H2OExtracción ácido-base
2.2.Ruta Imidazolona
HNNH
O
CO2H
HNNH
O
K2CO3, H2OO
O
OH
OH
OHHO
+ H2N
O
NH2
H2SO4
reflujo
NH2OH.HCl HNNH
NOH
1.[halogenación]
NNH
NO2 Cl
O
NH
Ph
NaH, DMF NO2
NN
O
NH
7 8
9
10
11
12
13 14 15 1
16 17 18 19 20
2
10
1
21 22 23
2420
2.1.Ruta Azo
2.[reducción]
1.[halogenación]
2.[reducción]
12
77%65% 77%
77% (2 pasos)
34%26%
75% (2 pasos)
K2CO3
