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    Rehabilitación (Madr). 2014;48(4):232---240

    www.elsevier.es/rh

    REVISIÓN

    Eficacia de nuevas terapias en la neurorrehabilitación

    del miembro superior en pacientes con ictus

    M. Bayón-Calatayud a,∗, A. Gil-Agudob, A.M. Benavente-Valdepeñas a,O. Drozdowskyj-Palaciosa, G. Sanchez-Martína y M.J. del Alamo-Rodriguez a

    a Servicio de Rehabilitación, Hospital Virgen de La Salud, Complejo Hospitalario de Toledo, Servicio de Salud de Castilla-La

    Mancha (SESCAM), Toledo, Españab Departamento de Biomecánica y  Ayudas Técnicas, Hospital Nacional de Parapléjicos, Servicio de Salud de Castilla-La Mancha

    (SESCAM), Toledo, España

    Recibido el 28 de junio de 2013; aceptado el 15 de octubre de 2013Disponible en Internet el 26 de noviembre de 2013

    PALABRAS CLAVEEficacia;Extremidad superior;Ictus;

    Neuroplasticidad;Recuperaciónmotora;Rehabilitación

    Resumen

    Objetivo: Revisar la eficacia del entrenamiento motor bilateral de los miembros superiores,la terapia de restricción del lado sano, la terapia frente a espejo, la estimulación eléctricafuncional, la terapia robótica y la terapia con realidad virtual sobre la recuperación funcionaldel miembro superior de pacientes con ictus.Estrategia de búsqueda: Estudios publicados entre 2003-2012, en Medline, PubMed, PEDro,Cochrane Library y Tripdatabase. Los términos de búsqueda fueron: eficacia, extremidad supe-rior, ictus, neuroplasticidad, recuperación motora y Rehabilitación.Selección de estudios: Revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados en fase aguda,subaguda y crónica postictus.Síntesis de resultados: La terapia de restricción del lado sano, los robots, la estimulación eléc-trica funcional y terapias con realidad virtual inducen mayor recuperación motora en pacientessubagudos y crónicos con paresia moderada del miembro superior.Conclusiones: Las terapias con orientación funcional a tareas y empleo de nuevas tecnologíasfacilitan una mayor recuperación funcional del miembro superior. Futuros estudios confirmaránla eficacia de estas terapias.© 2013 Elsevier España, S.L.U. y SERMEF. Todos los derechos reservados.

    KEYWORDSEfficacy;Upper limb;Stroke;Neuroplasticity;

    Efficacy of new therapies for upper limb neurorehabilitation in stroke patients

    Abstract

    Objective: This article has aimed to review the efficacy of bilateral upper limb motor training,constraint-inducedmovement therapy,mirror therapy, functional electrical stimulation, robotictherapy, and virtual reality therapy on upper limb motor function recovery in stroke patients.

    ∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (M. Bayón-Calatayud).

    0048-7120/$ – see front matter © 2013 Elsevier España, S.L.U. y SERMEF. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.rh.2013.10.001

    http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.rh.2013.10.001http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.rh.2013.10.001http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.rh.2013.10.001http://www.elsevier.es/rhmailto:[email protected]://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.rh.2013.10.001http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.rh.2013.10.001mailto:[email protected]://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1016/j.rh.2013.10.001&domain=pdfhttp://www.elsevier.es/rhhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/dx.doi.org/10.1016/j.rh.2013.10.001

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    Motor recovery;Rehabilitation

    Search strategy: A review of the studies published between 2003-2012 in Medline, PubMed,PEDro, Cochrane Library databases and Tripdatabase was carried out. MesH key words usedwere: efficacy, upper limb, stroke, neuroplasticity, motor recovery, and Rehabilitation.Study selection: Study selection included systematic reviews and randomized controlled trialsin acute, subacute, and chronic post-stroke patients.Data synthesis: Constraint-induced movement therapy, robotic therapy, exercises coupled tofunctional electrical stimulation, and virtual reality therapy improve upper limb motor functionin subacute and chronic stroke patients with mild upper limb paresis.

    Conclusions: Therapies based on task-orientedparadigmwith application of rehabilitation tech-nology could facilitate upper limb functional recovery. Future studies are required to confirmthe efficacy of these emergent therapies.© 2013 Elsevier España, S.L.U. and SERMEF. All rights reserved.

    Objetivo

    El ictus o accidente cerebrovascular representa en nuestropaís la segunda causa de mortalidad, la primera en la mujer,y se estima que su incidencia en la población mayor de

    18 años es de 174/100.000 habitantes y año1.Entre las deficiencias que limitan la funcionalidad del

    miembro superior en estos pacientes destaca la debili-dad muscular. Según el Copenhage Stroke Study , solo el18% de los pacientes con ictus y hemiparesia inicial grave,transcurridos 5 meses alcanzan una recuperación funcionalcompleta en actividades de la vida diaria (AVD) como comidae higiene elemental2.

    La incapacidad del paciente para realizar las AVD reper-cute también en su estado de ánimo (depresión postictus),condicionando negativamente su calidad de vida3.

    El tratamiento de rehabilitación que clásicamente seha venido aplicando a estos pacientes se ha basado en un

    enfoque neurofisiológico o de facilitación con aplicación demétodos como los de Bobath, Rood, Kabat, o Brunnstromque no han resultado definitivos para mejorar significativa-mente la funcionalidad del miembro superior o la calidadde vida de los pacientes4---6. Por otra parte, en las últimasdécadas han surgido en el campo de la neurorrehabilitaciónuna serie de terapias como el entrenamiento motor bilate-ral de los miembros superiores, la terapia de restricción dellado sano (constraint-induced movement therapy [CIMT]), laterapia frente a espejo, la estimulación eléctrica funcional( functional electrical stimulation [FES]), la terapia asistidacon robots, o la terapia con realidad virtual, que formandoparte de un nuevo paradigma basado en la capacidad de neu-roplasticidad del sistema nervioso incorporan el concepto

    del reaprendizaje motor orientado a tareas y la aplicaciónde las nuevas tecnologías al tratamiento de los pacientes.El objetivo de este artículo es revisar las terapias anterior-mente mencionadas y analizar desde la evidencia científicaactual su eficacia en relación con la recuperación motoray funcional del miembro superior en los pacientes que hansufrido un ictus.

    Estrategia de búsqueda

    Para ello se ha realizado una búsqueda bibliográfica delos estudios más relevantes sobre el tema, publicados en

    las principales bases de datos (Medline, PubMed, PEDro,Cochrane Library, Tripdatabase) durante los últimos 10 años(2003-2012). Los términos que se han empleado para estabúsqueda han sido los siguientes: eficacia, extremidadsuperior, ictus, neuroplasticidad, recuperación motora y

    Rehabilitación.

    Selección de estudios

    Se han analizado preferentemente revisiones sistemáticasde ensayos clínicos aleatorizados (nivel de evidencia 1a) yensayos clínicos aleatorizados (nivel de evidencia 1b) reali-zados en pacientes en fase aguda, subaguda y crónica trasun ictus. Para establecer el nivel de evidencia científicase ha seguido la clasificación del Centro para la MedicinaBasada en la Evidencia de Oxford7. Se ha procurado selec-cionar trabajos con suficiente poder estadístico, en los quepara la medición de resultados se hayan aplicado esca-

    las de valoración apropiadas y ampliamente aceptadas. Eltamaño muestral de algunos de ellos puede resultar todavíaalgo limitado al tratarse de terapias en fase experimental(robots, realidad virtual).

    Síntesis de resultados

    Entrenamientomotor bilateral de los miembrossuperiores

    El entrenamientomotor bilateral de los miembros superioreses una técnica mediante la cual los pacientes entrenan unaactividad con ambos miembros de forma simultánea y simé-trica de forma que el movimiento de un miembro facilitaría

    el del otro.En una revisión Cochrane de 18 ensayos clínicos aleato-

    rizados (n = 549 pacientes), no se ha encontrado que estaterapia mejore más la función manual o la realización delas AVD que otras técnicas de rehabilitación convencional8.En otro metaanálisis, Cauraugh et al.9 tampoco encuentranpruebas que demuestren que el entrenamiento motor bila-teral acoplado a electroestimulación, estimulación auditivao terapia robótica, sea más eficaz que el entrenamientofuncional unilateral centrado en el miembro parético. Noobstante, a pesar de estos resultados, en el momento actualno se puede excluir la posibilidad de la eficacia del entrena-miento bilateral, como así se ha demostrado en una reciente

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    revisión sistemática en la que se ha comprobado la eficaciadel entrenamientomotor bilateral de ambosmiembros supe-riores con 6 diferentes dispositivos mecánicos (BATRAC®,Reha-Slide® y otros) y 14 dispositivos robóticos (MIME®, Bi-Manu-Track® entre otros), por lo que sería necesario realizarmás investigaciones sobre el tema10.

    Terapia de restricción del lado sano

    La CIMT es una terapia que tiene por objeto prevenir elefecto del «no uso aprendido» y que consiste en restringirel uso del miembro superior sano y forzar un entrenamientointensivo de la extremidad superior parética en actividadesfuncionales. El protocolo inicial incluye la restricción de lamovilidad del miembro sano mediante una charpa durante el90% de las horas de vigilia, a la vez que se practican una seriede ejercicios funcionales orientados a tareas con el miembroparético 6 h diarias, durante 2 semanas. Existe un proto-colo de CIMT modificada que mantiene la restricción durante5 h diarias, y limita las sesiones de ejercicios a 30min deduración, 3 veces por semana, durante 10 semanas11. Lospacientes candidatos deben ser capaces de realizar al menos10◦ de extensión activa de metacarpofalángicas e interfa-lángicas y 20◦ de extensión activa de muñeca. Además hayque tener en cuenta el nivel cognitivo, la motivación y losantecedentes médicos (p. ej., una hipertensión no contro-lada o una cardiopatía pueden suponer un factor de riesgoo sobrecarga para esta intervención).

    Hay trabajos que demuestran que la CIMT puede ser muyeficaz en pacientes subagudos y crónicos con paresia mode-rada del miembro superior. Entre estos trabajos destacael ensayo Extremity  Constraint Induced  Therapy  Evalua-tion, un estudio multicéntrico realizado por Wolf et al. queincluyó a 222 pacientes con paresia moderada del miem-

    bro superior que habían sufrido un ictus de 3 a 9 mesesantes. Se aplicó una restricción del lado sano del 90% deltiempo de vigilia, con un protocolo de entrenamiento conCIMT de 6h diarias, 5 días a la semana, durante 2 semanas.Se obtuvieron mejorías significativas en la función motora,valoradas mediante el Wolf Motor  Function Test y el Motor  Activity  Log, que se mantuvieron a los 12 y 24 meses deseguimiento12.

    En una reciente revisión sistemática13 de 13 ensayosclínicos (n = 278 participantes) se ha demostrado que unprotocolo de tratamiento con CIMT modificada con un entre-namiento intensivo del miembro parético de entre 30miny 3 h diarias de duración, y una restricción del lado sanode 6 h diarias, mejora más la funcionalidad del miembro

    superior que un tratamiento de rehabilitación convencio-nal (diferencia de medias ponderadas en la puntuación dela escala Fugl-Meyer  7,8; intervalo de confianza del 95%[IC 95%] 4,21-11,38; diferencia de medias ponderadas en el Action Research  Arm Test 14,15; IC 95% 10,71-17,59).

    En pacientes crónicos, la CIMT podría mejorar la cine-mática de la prensión, disminuyendo el tiempo de reaccióny aumentando la velocidad de ejecución de tareas enAVD14. En un reciente metaanálisis de ensayos clínicosaleatorizados realizados en pacientes crónicos con más de6 meses de evolución postictus se revela que los pacien-tes tratados con CIMT efectivamente pueden mejorar deforma significativa el déficit motor valorado según la escala

    Fugl-Meyer  (p = 0,014), así como la calidad y destreza delmovimiento del miembro valoradas según el Motor  Activity Log (p < 0,001) y el  Action Research  Arm Test (p = 0,001)15.

    Sin embargo, algunos aspectos de la eficacia de la CIMTcontinúan siendo debatidos. Así, con respecto a la eficaciaa largo plazo de la CIMT los resultados del ensayo Extre-mity  Constraint Induced  Therapy  Evaluation en cuanto aretención del efecto de la terapia muestran una mejoría

    funcional mantenida hasta 2 años después de haber aplicadoel tratamiento16. Por el contrario, en una revisión Cochraneque ha examinado los resultados de 19 ensayos clínicos conun total de 619 pacientes, se concluye que la recuperaciónmotora obtenida con esta terapia no se mantiene al cabo de3 a 6 meses después del tratamiento17.

    En cuanto a si una mayor precocidad en la instauracióndel tratamiento se correlacionaría con mejores resultadosfuncionales, en un estudio realizado con pacientes en faseaguda sometidos a un protocolo intensivo de CIMT, a CIMTconvencional o a rehabilitación tradicional, no se hallarondiferencias funcionales significativas entre grupos e inclusoel grupo que recibió tratamiento intensivo mostraba peoresresultados18.

    En cambio, cuando se comparan pacientes en los que seinicia el tratamiento dentro de los 3-9 meses posterioresal ictus con pacientes en los que la terapia es iniciada unaño después, entre 15 y 19 meses postictus, los mejoresresultados funcionales se consiguen en el grupo tratado másprecozmente19.

    Enla tabla 1 se resumen algunos ensayos clínicos11,12,18---20

    realizados en los últimos años con CIMT.Sería útil realizar nuevas investigaciones que valoren

    la eficacia de la CIMT en pacientes agudos, y que deter-minen cuál puede ser el momento idóneo para iniciar eltratamiento así como el régimen más óptimo de ejercicios(intensidad, frecuencia y duración) para obtener mejores

    resultados funcionales a largo plazo. Una estrategia de tra-tamiento que combine las técnicas de facilitación con laCIMT puede ser de utilidad para ampliar las indicaciones deesta a pacientes que presenten un grado de paresia inicialmás severa21.

    Terapia frente a espejo (mirror therapy )

    La terapia frente a espejo utiliza un feedback visual demanera que se interpone un espejo entre el miembro sanoy el parético bloqueando la visión de este último al tiempoque se solicita al paciente que movilice ambos miembros.Existen estudios que demuestran su eficacia terapéutica en

    pacientes en fase subaguda y crónica postictus22---24.En pacientes agudos la terapia en espejo como tra-

    tamiento coadyuvante de la rehabilitación convencionalmejora la funcionalidad según el Manual Function Test,aumentando de forma estadísticamente significativa laspuntuaciones en la escala Fugl-Meyer  hasta en 9,54 pun-tos para hombro, codo y antebrazo, y en 4,43 puntos parala mano25.

    Una revisión Cochrane de 14 ensayos clínicos aleatori-zados (n =567 participantes) ha concluido que la terapiaen espejo presenta una limitada eficacia para mejorarla heminegligencia, pero resulta efectiva para la recupe-ración de la función del miembro superior, contribuyendo a

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    Tabla 1 Estudios realizados con terapia de restricción del lado sano

    Autor, año Estudio/nivelde evidenciaTamaño muestral

    Estadio ictus Intervención por grupos Escala deevaluación

    Eficacia

    Wolf et al.,2010  19

    ECA/1bn =222

    SubagudoCrónico

    A) CIMT precoz: 3-9 mesespostictus6h/día

    5 días/semana2 semanasTR=90% horas vigilia

    B) CIMT tardía: 15-21 mesespostictus6h/día5 días/semana2 semanasTR=90% horas vigilia

    WMFTMALSIS

    Mayor mejoría enfunción motora(p < 0,0001 en

    WMFT, MAL) y encalidad de vida(p < 0,0009 en SIS)en grupo A

    Dromericket al., 200918

    ECA/1bn =52

    Agudo A) CIMT2 h/sesión5 sesiones/semana

    2 semanasTR=6h/díaB) CIMT3 h/sesión5 sesiones/semana2 semanasTR=90% horas vigilia

    C) RHB convencional2 h/sesión5 sesiones/semana2 semanas

    ARAT No diferenciassignificativas entregrupos

    A los 90 díasmenor mejoría enfunción motora engrupo B (p < 0,05)

    Page et al.,2008  11

    ECA/1bn =35

    Crónico A) CIMT-m30min/sesión

    3 sesiones/semana10 semanasTR=5h/día

    B) RHB convencional30min/sesión3 sesiones/semana10 semanas

    C) Controles sin tratamiento

    ARATF-M

    MAL

    Diferenciassignificativas en

    ARAT, F-M y MAL afavor del grupo A

    Mynt et al.,2008  20

    ECA/1bn =26

    Agudo-subagudo

    A) CIMT4h/día10 días

    TR =90% horas vigiliaB) RHB convencional

    Barthel modificadoARATMAL

    Mejoría con CIMT(p< 0,05) enfunción motora

    tras tratamientoy al cabode 12 semanas

    Wolf et al.,2006  12

    ECA/1bn =222

    SubagudoCrónico

    A) CIMT6h/día5 días/semana2 semanasTR=90% horas vigiliaB) RHB convencional

    WMFTMAL

    Mejoría con CIMT(p< 0,01) enfunción motorapostratamientoy al cabode 12 meses

    ARAT:  Action Research Arm Test; CIMT: terapia de restricción del lado sano; CIMT-m: terapia de restricción del lado sano modificada;ECA: ensayo clínico aleatorizado; F-M: escala Fugl-Meyer; MAL: Motor Activity Log; RHB: rehabilitación; SIS: Stroke Impact Scale (escalade impacto del ictus); TR: tiempo de restricción; WFMT: Wolf Motor Function Test.

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    mejorar la realización de las AVD y disminuyendo el dolordel miembro superior parético, incluso después de 6 mesesde seguimiento26.

    Estimulación eléctrica funcional

    La FES puede ser útil para aumentar la fuerza, reducir eldolor, disminuir la espasticidad, y mejorar la función depinza y prensión manual. La aplicación de FES y la reali-zación simultánea de ejercicios con orientación funcional atareas incrementa el número de aferencias sensoriales haciael sistema nervioso central que sincronizadas con la con-tracción muscular estimularían la recuperación motora27.Algunos de los sistemas FES más utilizados para el miem-bro superior son el Handmaster  Ness H200 TM, el FreeHand System® o el Bionic Glove®. La mayoría utilizan impulsosbifásicos simétricos, cuya duración varía entre 200 y 500s,dependiendo de la respuesta neuromuscular, con amplitu-des entre 10-50mA, y frecuencias comprendidas entre 20 y40Hz. No existe consenso sobre cuál sería la dosis mínimaefectiva de electroestimulación, en términos de número

    de sesiones o tiempo total en horas de estimulación, paraalcanzar la mayor recuperación funcional posible en estospacientes.

    En pacientes agudos con paresia grave del miembrosuperior un tratamiento combinado de ejercicios orienta-dos a tareas y FES (5 sesiones a la semana, durante 12a 16 semanas) mejoró significativamente (p < 0,05) tantoel déficit motor (escala Fugl-Meyer ), como la fuerza depinza y la capacidad de manipular objetos (RehabilitationEngineering Laboratory  Hand  Function Test- RELHFT ), dis-minuyendo el nivel de discapacidad (índice de Barthel)28.En pacientes crónicos Chan et al.29 obtuvieron diferenciasestadísticamente significativas en la realización de acti-vidades funcionales, y mejores puntuaciones en la escalaFugl-Meyer  en los pacientes tratados con electroestimula-ción. Mediante tomografía por emisión de positrones con18-fluorodesoxiglucosa se ha comprobado que en pacientescon más de un año de evolución tras un ictus que realizantratamiento combinado de FES-EMG (2 sesiones diarias de20min, durante 4 semanas) y ejercicios de práctica men-tal (mental imagery ) se incrementa el metabolismo cerebralen áreas motoras secundarias del hemisferio sano, y mejorala funcionalidad y el déficit motor del miembro parético30.Estos trabajos evidencian que la FES puede ser eficaz paramejorar la función del miembro superior en pacientes agu-dos y crónicos, incluso en aquellos con una paresia mássevera. Además, los beneficios aportados por la FES pueden

    mantenerse en el tiempo, especialmente cuando el trata-miento se continúa en el propio domicilio del paciente trasel alta hospitalaria31.

    Terapia asistida con robots

    Los robots en la rehabilitación del miembro superior paré-tico pueden movilizar pasivamente o sostener el miembrocuando la fuerza del paciente es insuficiente y asistir losmovimientos voluntarios de este cuando están presentes.Facilitan la ejecución intensiva y reiterada de tareas, y per-miten aumentar el número de pacientes tratados por cadaterapeuta.

    Los programas de tratamiento son individualizados,variando en duración, frecuencia e intensidad, y están indi-cados fundamentalmente para pacientes con déficit motormoderado o severo. Aunque los mejores resultados con tera-pia robótica se han alcanzado en la recuperación de lafunción motora proximal del miembro superior (hombro ycodo)32,33, también puede utilizarse para la recuperación dela función motora distal ya que, como se ha comprobado en

    pacientes agudos, puede mejorar el balance muscular de losflexores de muñeca y la destreza manual34.En pacientes en fase crónica postictus Lo et al.,35 uti-

    lizando el robot MIT-Manus® realizaron un ensayo clínicoaleatorizado que incluyó a 127 pacientes con paresia mode-rada a severa del miembro superior. Un grupo de ellos recibiórehabilitación convencional; otro, terapia con MIT-Manus®,y un tercer grupo terapia robótica más intensiva. Todos reci-bieron un total de 36 sesiones de 1 h cada una. Al cabode 12 semanas se comprobó que las diferencias entre gru-pos en términos del déficit motor valorado según la escalaFugl-Meyer no eran estadísticamente significativas, pero elgrupo tratado con robots mejoró significativamente su cali-dad de vida según el Stroke Impact Scale (diferencia 7,64puntos; IC 95% 2,03-13,24) con relación al grupo de rehabili-tación convencional. Posteriormente,en el seguimiento a las36 semanas el grupo tratado con terapia robótica presentabamejorías significativas en cuanto al déficit motor según laescala Fugl-Meyer (diferencia 2,88 puntos; IC 95% 0,57-5,18)en comparación con el grupo que fue tratado con rehabi-litación convencional. Las diferencias entre los pacientesubicados en los 2 grupos que habían realizado terapia robó-tica no fueron estadísticamente significativas, pero los quehicieron terapia más intensiva alcanzaron mejores puntua-ciones en la escala Fugl-Meyer .

    En la tabla 2 se resumen los resultados de algunos delos principales ensayos clínicos34---38 realizados con terapia

    robótica.Es posible que la intensidad de la terapia o su utiliza-ción en forma coadyuvante junto con otros procedimientosterapéuticos más convencionales resulten determinantespara acelerar la recuperación de la función motora. Cuandose ha comparado un grupo tratado solo con terapia robó-tica con otro tratado con rehabilitación convencional, aigual intensidad de ambas terapias no se observan dife-rencias significativas en las puntuaciones de la escalaFugl-Meyer . En cambio, como demuestra una reciente revi-sión sistemática39, cuando un grupo recibe rehabilitaciónconvencional y otro además de esta realiza terapia robóticase obtienen diferencias significativas en las puntuacionesen la escala Fugl-Meyer  a favor del grupo tratado adi-

    cionalmente con robots (diferencia de medias ponderadasestandarizada en pacientes agudos y subagudos 0,48; IC 95%0,09-0,87; diferencia de medias ponderadas estandarizadaen crónicos 0,42; IC 95% −0,13-0,97).

    Un aspecto debatido respecto a la eficacia de la terapiarobótica es que en muchas ocasiones las mejorías moto-ras alcanzadas no se trasladan de manera satisfactoria ala capacidad de realización de las AVD. En una revisiónCochrane de 19 ensayos clínicos (n = 666 participantes) seha encontrado una diferencia estadísticamente significativa(diferencia de medias ponderadas estandarizada 0,43; IC95% 0,11-0,75; p = 0,009) a favor de que la terapia robóticasirva para mejorar la función en las AVD40. Sin embargo, los

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    Tabla 2 Ensayos clínicos con terapia asistida con robots

    Autor, año Estudio/nivelde evidenciaTamaño muestral

    Estadioictus

    Intervención por grupos Robot Escala deevaluación

    Eficacia

    Burgar et al.,2011  37

    ECA/1bn =54

    Agudo A) RHB intensiva (15 hadicionales)

    B) TR baja intensidad(15 h)

    C) TR alta intensidad(30 h)

    MIME FIM

    Fugl-Meyer

    No diferenciasignificativa enFugl-Meyer

    Diferenciasignificativa enFIM (p = 0,04) afavor de TR altaintensidad

    Hsieh et al.,2011  38

    ECA/1bn =18

    Crónico A) RHB convencional20 sesiones

    B) TR alta intensidad(105min)20 sesiones

    C) TR (90min)

    20 sesiones

    Bi-Manu-Track Fugl-Meyer Diferenciasignificativaen Fugl-Meyer(p = 0,04)a favor TR altaintensidad

    Masiero et al.,2011  34

    ECA/1bn =21

    Agudo A) RHB convencional25 sesiones,40min/sesiónB) TR25 sesiones,40min/sesión

    NeReBot BM (escala MRC)Fugl-MeyerFIM

    Diferenciasignificativa(p < 0,05) en BMflexores muñecaa favor de TR

    Lo et al., 201035

    ECA/1bn =127

    Crónico A) RHB convencional

    B) RHB intensiva36 sesiones1 h/sesión

    C) TR

    36 sesiones1 h/sesión

    MIT-Manus Fugl-MeyerSIS

    No diferenciassignificativas entregrupos al cabode 12 semanas

    No diferenciassignificativas entre

    RHB intensiva y TRintensiva a las36 semanas

    Volpe et al.,2008  36

    ECA/1bn =21

    Crónico A) RHB intensiva18 sesiones1 h/sesión

    B) TR intensiva18 sesiones1 h/sesión

    MIT-Manus Fugl- Meyer No diferenciassignificativas entregrupos

    BM:balance muscular; ECA: ensayoclínico aleatorizado; FIM: Functional Independence Measure (medida de la independencia funcional);MRC: escala Medical Research Council; RHB: rehabilitación; SIS: Stroke Impact Scale (escala de impacto del ictus); TR: terapia robótica.

    autores aconsejan interpretar los resultados del estudio concautela debido a la alta heterogeneidad de los trabajos revi-sados al variar ampliamente tanto las características de lospacientes como los protocolos de tratamiento.

    Realidad virtual en la neurorrehabilitación delictus

    La realidad virtual es una simulación de un entorno realgenerada por ordenador en la que, a través de una inter-faz hombre-máquina, se produce una interacción y feedback

    sensorial del usuario con un entorno virtual altamentemotivador que facilita la realización de los ejercicios progra-mados. Los entornos virtuales pueden ser inmersivos (cascosde visualización estereoscópica, cabinas o cuevas virtuales),o no inmersivos (consolas comerciales de realidad virtual,p. ej., Nintendo Wii®, Sony Playstation EyeToy®, MicrosoftKinnect®). Además, se han utilizado sistemas de realidadvirtual acoplados a dispositivos hápticos (p. ej. guantesde datos como el CyberGlove®) que pueden proporcionarun feedback de fuerza de prensión e información táctil ysensorial relacionada con el movimiento, incrementando lasensación de inmersión del individuo en el entorno virtual.

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    Tabla 3 Estudios realizados con sistemas de realidad virtual

    Autor, año Estudio/nivelde evidenciaTamaño muestral

    Estadio ictus Intervenciónpor grupos

    Terapia virtual Escala deevaluación

    Eficacia

    Crosbie et al.,2012  48

    ECA/1bn =18

    Crónico A) RHB orientadaa tareas45min/sesión

    3 días/semana3 semanas

    B) RV45min/sesión3 días/semana3 semanas

    Inmersiva 3D ARATÍndice motor

    No diferenciassignificativas entregrupos

    Cameiraoet al., 201143

    ECA/1bn =16

    Agudo A) RHB+TO20min/sesión3 días/semana12 semanas

    B) RV+TO

    20min/sesión3 días/semana12 semanas

    Semiinmersiva2D

    Fulg-MeyerCAHAI

    Mejoríasignificativa(p < 0,05) enfunción motoracon RV

    Saposnik et al.,2010  47

    ECA/1bn =22

    Subagudo A) TO8 sesiones1 h/sesión

    B) RV8 sesiones1 h/sesión

    No inmersiva WMFT Mejoría en WMFT(35,5%) y enfunción motora(p < 0,05) con RV

    Broeren et al.,2007  46

    Estudio casos,pre-postratamiento/4n =5

    Crónico RV15 sesiones45min/sesión

    Inmersiva BBTValoracióncinemática

    Mejoríacinemática con RVNo diferenciassignificativas

    en BBT

    Merians et al.,2006  45

    Estudio casos,pre-postratamiento/4n =8

    Crónico RVSesiones de2h-2,5h/día13 días

    Inmersiva JTHF Mejoríapostratamiento endestreza manual

    Piron et al.,2005  44

    Estudio casos, re-postratamiento/4n =50

    Crónico RV1h/día5 días/semana4 semanas

    No inmersiva Fugl-Meyer

    FIM

    Mejoríapostratamiento enFugl-Meyer y FIM

    ARAT:  Action Research Arm Test; BBT: Box and Block Test; CAHAI: Chedoke-McMaster Hand Activity Inventory ; ECA: ensayo clínicoaleatorizado; FIM: Functional Independence Measure (medida de la independencia functional); JTHF: Jebsen Taylor Hand Function; RHB:rehabilitación; RV: realidad virtual; TO: terapia ocupacional; WMFT: Wolf Motor Function Test.

    El entrenamiento motor virtual está indicado en pacientessin deterioro cognitivo, con paresia leve o moderada delmiembro superior, y espasticidad leve o moderada ( Asch-worth ≤ 2). Las sesiones, diarias o a días alternos, suelentener entre 40min y 1 h de duración, y se extienden duranteun periodo variable según diferentes protocolos entre 2-4 semanas41.

    Se han desarrollado interesantes aplicaciones de realidadvirtual para la neurorrehabilitación del miembro superioren enfermedades neurológicas. Así, en pacientes con tetra-plejía por lesión medular cervical mediante la aplicación

    del sistema de realidad virtual TOyRA® se han obtenidofavorables resultados funcionales en lo que se refiere a lacoordinación, destreza y realización de la pinza manual42.

    En pacientes en fase aguda postictus tratados con el sis-tema Rehabilitation Gaming System®, se ha comprobadoque un programa intensivo de rehabilitación con realidad vir-tual durante 12 semanas administrado como complementodel tratamiento de la terapia ocupacional habitual puedeservir para acelerar la recuperación motora del miembrosuperior parético43. En la tabla 3 se muestran varios estu-dios realizados en los últimos años para valorar el efecto

  • 8/18/2019 2014 Eficacia de Nuevas Terapias en La Neurorrehabilitación Del Miembro Superior en Pacientes Con Ictus

    8/9

    Eficacia de las terapias de neurorrehabilitación del miembro superior e ictus 239

    del tratamiento con realidad virtual sobre la recuperaciónmotora del miembro superior tras un ictus43---48.

    Recientemente en un metaanálisis que revisa 5 ensayosclínicos aleatorizados realizados en pacientes subagudos ycrónicos, se ha encontrado que los participantes someti-dos a terapia con realidad virtual (la mayoría en sesionesdiarias, 5 días a la semana, durante 4-6 semanas) con-seguían disminuir el déficit motor y alcanzar un aumento

    en las puntuaciones de la escala Fugl-Meyer del 13,7-20% encomparación con los sujetos controles tratados con terapiaocupacional convencional (3,8-12,2%)49.

    Laver et al.50 realizan una amplia revisión de 19 estudios(n = 565 participantes) y concluyen que la realidad virtualpuede ser más eficaz que la terapia ocupacional convencio-nal para mejorar la función del miembro superior (diferenciade medias estandarizada 0,53; IC 95% 0,25-0,81; basado en7 estudios n =205 participantes). Por otra parte, en 3 deestos estudios (n = 101 participantes) obtienen diferenciasestadísticamente significativas (diferencia de medias estan-darizada 0,81; IC 95% 0,39-1,22) en la realización de las AVDcomo el aseo y vestido a favor de los pacientes que recibentratamiento con realidad virtual. En esta revisión los auto-res no han encontrado suficientes evidencias para establecerconclusiones sobre la eficacia de la terapia con realidad vir-tual para aumentar la fuerza de pinza. Tampoco se alcanzanconclusiones sobre el momento idóneo para iniciar el tra-tamiento, el número de sesiones o el tipo de programas detratamiento con realidad virtual que puedan resultar másefectivos.

    Conclusiones

    La evidencia científica actual demuestra que en ciertospacientes con paresia moderada del miembro superior un

    enfoque terapéutico basado en el reaprendizaje motororientado a tareas que estimule el potencial de neuroplasti-cidad del sistema nervioso central, en el que junto a técnicasya conocidas (CIMT, terapia con espejo, ejercicios acopla-dos a FES), se incorporen nuevas terapias que introduzcanaplicaciones tecnológicas basadas en la robótica o la rea-lidad virtual, puede ser más útil para mejorar la funciónmotora que los tratamientos basados exclusivamente en unenfoque de facilitación. Es esencial facilitar la accesibilidaddel clínico a estas tecnologías y continuar realizando futu-ros ensayos clínicos que determinen la eficacia real de estasnuevas terapias.

    Responsabilidades éticas

    Protección de personas y animales. Los autores declaranque para esta investigación no se han realizado experimen-tos en seres humanos ni en animales.

    Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que eneste artículo no aparecen datos de pacientes.

    Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Losautores declaran que en este artículo no aparecen datos depacientes.

    Conflicto de intereses

    Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

    Bibliografía

    1. Aymerich N, Zandio B, Martin M, Muruzábal J, Delgado G,Gállego J, et al. Incidencia del ictus y mortalidad precoz enla comarca de Pamplona. Neurologia. 2007;22:603.

    2. Nakayama H, Jorgensen HS, Raaschou HO, Olsen TS. Recoveryof upper extremity function in strokepatients:TheCopenhagenstroke study. Arch Phys Med Rehabil. 1994;75:394---8.

    3. Carod-Artal J, Egido JA,Gónzalez JL, Varela de Seijas E. Qualityof life among stroke survivors evaluated 1 year alter stroke:Experience of a stroke unit. Stroke. 2000;31:2995---3000.

    4. Barreca S, Wolf SL, Fasoli S, Bohannon R. Treatment interven-tions for the paretic upper limb of stroke survivors: a criticalreview. Neurorehabil Neural Repair. 2003;17:220---6.

    5. Paci M. Physiotherapy based on the Bobath concept for adultswith post-stroke hemiplegia: A review of effectiveness studies.J Rehabil Med. 2003;35:2---7.

    6. Hafsteinsdottir TB,Kapelle J, GrypdonckMH,Algra A. Effects ofBobath-based therapy on depression, shoulder pain,and health-related quality of life in patients after stroke. J Rehabil Med.2007;39:627---32.

    7. Levels of evidence and grades of recommendation. OxfordCen-ter for evidence-based Medicine [consultado 30 May 2007].Disponible en: http://www.cebm.net/levelsofevidence.asp

    8. Coupar F, Pollock A, vanWijck F, Morris J, Langhorne P. Simulta-neous bilateral training for improving armfunctionafter stroke.Cochrane Database Syst Rev. 2010;4. CD006432.

    9. Cauraugh JH, Lodha N, Naik SK, Summers JJ. Bilateral move-ment training and strokemotor recovery progress: A structuredreview and metaanalysis. Hum Mov Sci. 2010;29:853---70.

    10. Van Delden AL, Peper CL, Kwakkel G, Beek PJ. A systematicreview of bilateral upper limb training devices for poststroke

    rehabilitation. Stroke Res Treat. 2012:3517---854 [consultado21 Jun 2013]. Disponible en http://www.ncbi.nlm.gov/pmc/articles/PMC

    11. Page SJ, Levine P, Leonard A, Szaflarski JP, Kissela BM. Modi-fied constraint-induced therapy in chronic stroke: Resultsof a single-blinded randomized controlled trial. Phys Ther.2008;88:333---40.

    12. Wolf S, Winstein CJ, Miller JP, Taub E, Uswatte G, Morris D,et al. Effect of constraint induced movement therapy on upperextremity function 3 to 9 months after stroke: The EXCITE ran-domized clinical trial. JAMA. 2006;296:2095---104.

    13. Shi YX, Tian JH, Yang KH, Zhao Y. Modified constraint- indu-ced movement therapy versus traditional rehabilitation inpatients with upper-extremity dysfunction after stroke: A sys-tematic review and meta-analysis. Arch Phys Med Rehabil.2011;92:972---82.

    14. Wu C, Chen C, Tang S, Lin KYH. Kinematic and clinical analysesof upper extremity movements after constraint induced move-ment therapy in patients with stroke: A randomized controlledtrial. Arch Phys Med Rehabil. 2007;88:964---70.

    15. McIntyre A, Viana R, Janzen S, Mehta S, Pereira S, Teasell R.Systematic review and meta-analysis of constraint-inducedmovement therapy in the hemiparetic upper extremitymore than six months post stroke. Top Stroke Rehabil.2012;19:499---513.

    16. WolfSL, WinsteinCJ,Miller JP, ThompsonPA,TaubE,Uswatte G,et al. The EXCITE trial: Retention of improved upper extremityfunction among stroke survivorsreceivingCImovement therapy.Lancet Neurol. 2008;7:33---40.

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    240 M. Bayón-Calatayud et al

    17. Sirtori V, Corbetta D, Moja L, Gatti R. Constraint-inducedmove-ment therapy for upper extremities in strokepatients.CochraneDatabase Syst Rev. 2009:CD0044CD33.

    18. Dromerick AW, Lang CE, Birkenmeier RL, Wagner JM, Miller JP,Videen TO, et al. Very Early Constraint-Induced Movementduring Stroke Rehabilitation (VECTORS): A single-center RCT.Neurology. 2009;73:195---201.

    19. Wolf SL, Thompson PA, Winstein CJ, Miller JP, Blanton SR,Nichols-Larsen DS, et al. The EXCITE stroke trial: Compa-

    ring early and delayed constraint-induced movement therapy.Stroke. 2010;41:2309---15.

    20. Mynt JM, Yuen GF, Yu TK, Kng CP, Wong AM, Chow KK, et al.A study of constraint-induced movement therapy in subacutestroke patients in Hong Kong. Clin Rehabil. 2008;22:112---24.

    21. Taub E, Uswatte G, BowmanMH, Mark VW, Delgado A, Bryson C,et al. Constraint induced movement therapy combined withconventional neurorehabilitation techniques in chronic strokepatientswith plegichands:A case series. Arch PhysMedRehabil.2013;94:86---94.

    22. Yavuzer G, Selles R, Sezer N, Sütbeyaz S, Bussmann JB,Köseoğlu F, et al. Mirror therapy improves hand function insubacute stroke: A randomized controlled trial. Arch Phys MedRehabil. 2008;89:393---8.

    23. Dohle C, Pullen J, Nakaten A, Kust J, Rietz C, Karbe H.

    Mirror therapy promotes recovery from severe hemiparesis:A randomized controlled trial. Neurorehabil Neural Repair.2009;23:209---17.

    24. Michielsen ME, Selles RW, van der Geest JN, Eckhardt M,Yavuzer G, Stam HJ, et al. Motor recovery and cortical reor-ganization after mirror therapy in chronic stroke patients:A phase II randomized controlled trial. Neurorehabil NeuralRepair. 2011;25:223---33.

    25. LeeMM,ChoHY, Song CH.Themirror therapy program enhancesupper limb motor recovery and motor function in acute strokepatients. Am J Phys Med Rehabil. 2012;91:689---700.

    26. Thieme H, Mehrholz J, Pohl M, Behrens J, Dohle C. Mirrortherapy for improving motor function after stroke. CochraneDatabase Syst Rev. 2012;3:CD0084CD49.

    27. BarsiGI,Popovic DB,Tarka IM,SinkjaerT, Grey MJ.Corticalexci-

    tability changes following grasping exercise augmented withelectrical stimulation. Exp Brain Res. 2008;191:57---66.

    28. Thrasher TA, Zivanovic V, McIlroy W, Popovic MR. Rehabilitationof reaching and grasping function in severe hemiplegic patientsusing functional electrical stimulation therapy. NeurorehabilNeural Repair. 2008;22:706---14.

    29. Chan MK, Tong RK, Chung KY. Bilateral upper limb training withfunctionalelectrical stimulation in patientswithchronic stroke.Neurorehabil Neural Repair. 2009;23:357---65.

    30. Hong IK, Choi JB, Lee JH. Cortical changes after mentalimagery training combined with electromyography-triggeredelectrical stimulation in patients with chronic stroke. Stroke.2012;43:2506---9.

    31. Lin Z, Yan T. Long-term effectiveness of neuromuscular elec-trical stimulation for promoting motor recovery of the upperextremity after stroke. J Rehabil Med. 2011;43:506---10.

    32. Lum PS, Godfrey SB, Brokaw EB, Holley RJ, Nichols D. Roboticapproaches for rehabilitation of hand function after stroke. AmJ Phys Med Rehabil. 2012;91:242---54.

    33. Hsieh YW, Wu CY, Lin KC, Yao G, Wu KY, Chang YJ.Dose-response relationship of robot-assisted stroke motor reha-bilitation. The impact of initial motor status. Stroke. 2012;43:2729---34.

    34. Masiero S, Armani M, Rosati G. Upper-limb robot-assisted the-rapy in rehabilitation of acute stroke patients: Focused review

    and results of new randomized controlled trial. J Rehabil ResDev. 2011;48:355---66.

    35. Lo AC, Guarino PD, Richards LG, Haselkorn JK, Wittenberg GF,FedermanDG,et al.Robot-assisted therapy for long-termupperlimb impairment after stroke. N Engl J Med. 2010;362:1772---83.

    36. Volpe BT, Lynch D, Rykman-Berland A, Ferraro M, Galgano M,Hogan N. Intensive sensorimotor arm training mediated by the-rapist or robot improves hemiparesis in patients with chronicstroke. Neurorehabil Neural Repair. 2008;22:305---10.

    37. Burgar CG, Lum PS, Scremin AM, Garber SL, van der Loos HF,Kenney D, et al. Robot-assisted upper limb therapy inacute rehabilitation setting following stroke: department ofveterans affairs multisite clinical trial. J Rehabil Res Dev.2011;48:445---58.

    38. Hsieh YW, Wu CY, Liao WW, Lin KC, Wu KY, Lee CY. Effects oftreatment intensity in upper limb robot-assisted therapy forchronic stroke: A pilot randomized controlled trial. Neurore-habil Neural Repair. 2011;25:503---11.

    39. Norouzi- Gheidari N, Archambault PS, Fung J. Effects ofrobot-assisted therapy on stroke rehabilitation in upper limbs:Systematic reviewandmeta-analysis of the literature. J RehabilRes Dev. 2012;49:479---96.

    40. Mehrholz J, Hadrich A, Platz T, Kugler J, Pohl M. Electrome-chanical and robot-assisted arm training for improving generic

    activities of daily living, arm function, and armmuscle strengthafter stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD0068CD76.

    41. Bayón M, Martinez J. Rehabilitación del ictus mediante realidadvirtual. Rehabilitación (Madr). 2010;44:256---60.

    42. Gil-Agudo A, Dimbwadyo-Terrer I, Peñasco-Martín B, de losReyes-Guzman A, Bernal-Sahún A, Berbel-Garcia A. Experien-cia clínica de la aplicación del sistema de realidad TOyRA en laneurorrehabilitación de pacientes con lesión medular. Rehabili-tación (Madr). 2012;46:41---8.

    43. Cameirao MS, Bermudez I, Badia S, Duarte E, Verschure PF. Vir-tual reality based rehabilitation speeds up functional recoveryof the upper extremities after stroke: A randomized controlledpilot study in the acute phase of stroke using the rehabilitationgaming system. Restor Neurol Neurosci. 2011;29:287---98.

    44. Piron L, Tonin P, Piccione F, Iaia V, Trivello E, Dam M. Virtual

    environment training therapy for armmotor rehabilitation. Pre-sence. 2005;14:732---40.

    45. Merians AS, Poizner H, Boian R, Burdea G, Adamovich S. Sen-sorimotor training in a virtual reality environment: Does itimprove functional recovery poststroke? Neurorehabil NeuralRepair. 2006;20:252---67.

    46. Broeren J, Rydmark M, Bjorkdahl A, Sunnerhagen KS. Assess-ment and training in a 3-dimensional virtual environmentwith haptics: A report on 5 cases of motor rehabilitation inthe chronic stage after stroke. Neurorehabil Neural Repair.2007;21:180---9.

    47. Saposnik G, Teasell R, Mamdani M, Hall J, McIlroy W, Cheung D,et al. Effectiveness of virtual reality using Wii gaming techno-logy in stroke rehabilitation. A pilot randomized clinical trialand proof of principle. Stroke. 2010;41:1477---84.

    48. Crosbie JH, Lennon S, McGoldrick MC, McNeill MD,McDonough SM. Virtual reality in the rehabilitation of thearm after hemiplegic stroke: A randomized controlled pilotstudy. Clin Rehabil. 2012;26:798---806.

    49. Saposnik G, Levin M, StrokeOutcome Research CanadaWorkingGroup. Virtual reality in stroke rehabilitation. A meta-analysisand implications for clinicians. Stroke. 2011;42:1380---6.

    50. Laver KE, George S, Thomas S, Deutsch JE, Crotty M. Virtualreality for stroke rehabilitation. Cochrane Database Syst Rev.2011;9:CD0083CD49.

    http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0085http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0090http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0095http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0100http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0105http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0110http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0115http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0120http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0125http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0130http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0135http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0140http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0145http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0150http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0155http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0160http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0165http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0170http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0175http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0180http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0185http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0190http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0195http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0200http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0205http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0210http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0215http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0220http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0225http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0225http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0225http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0225http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0225http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0230http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0230http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0230http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0230http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0230http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0230http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0235http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0235http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0235http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0235http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0235http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0240http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0240http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0240http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0240http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0240http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0245http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0245http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0245http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0245http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(13)00116-3/sbref0250http://refhub.elsevier.com/S0048-7120(1