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Ciclo 1

PROGRAMA DE FORMACIÓN CONTINUA AOSPINE – Ciclo 1

Modulo VIII: Afecciones Inflamatorias, Metabólicas y GenéticasTópico 4

Afecciones Genéticas:Síndrome de MarfanAutores: Dr. Jaime Enrique Segura Durán Dr. Germán Ochoa Amaya

2 Modulo VIII–Afecciones Inflamatorias, Metabólicas y Genéticas . Tópico 4: Afecciones Genéticas: Síndrome de Marfan

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PROGRAMA DE FORMACIÓN CONTINUA AOSPINE – Ciclo 1

Modulo VIII: Afecciones Inflamatorias, Metabólicas y GenéticasTópico 4

Afecciones Genéticas:Síndrome de MarfanAutores: Dr. Jaime Enrique Segura Durán Dr. Germán Ochoa Amaya

OBJETIVOSDescribir los aspectos generales de los síndromes genéticos que pueden afectar a la columna vertebral.

Describir las manifestaciones clínicas, aspectos diagnósticos y tratamiento del síndrome de Marfan.

Modulo VIII–Afecciones Inflamatorias, Metabólicas y Genéticas . Tópico 4: Afecciones Genéticas: Síndrome de Marfan 3


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ÍNDICE

1. IntroducciónConceptos generales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 04

2. Síndrome de MarfanFisiopatología e histopatología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 06

Manifestaciones clínicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 06

Alteraciones en la columna vertebral en particular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 08

Diagnóstico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 09

Diagnóstico diferencial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

Síntesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Bibliografía. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14



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1. INTRODUCCIÓNConceptos generales

El tratamiento de pacientes con alteraciones espinales asociadas a síndromes genéticos constituye un enorme reto.

Con frecuencia, el tratamiento de un paciente puede agrupar a diferentes especialistas:

• pediatra,

• neurólogo,

• neumólogo,

• gastroenterólogo,

• nefrólogo,

• neurocirujano,

• ortopedista infantil,

• cirujano de columna.

Por supuesto, la participación y consejo de los genetistas son fundamentales, pues ellos conocen con claridad las diferentes patologías y el curso que puede tener cada síndrome, información que permite desarrollar un plan de tratamiento ajustado a la situación particular de cada paciente.

Las decisiones terapéuticas implican el análisis de diversas variables:

• historia natural de la enfermedad de base;

• problemas de sangrado;

• calidad ósea insuficiente;

• alteración de la capacidad de reparación de los tejidos;

• adaptabilidad de los implantes a la morfología vertebral y su eficacia biomecánica.

El enfoque prequirúrgico de estos pacientes debe ser más extenso e incluir la evaluación de las funciones ventilatoria, cardiovascular, hepática y renal, además de otros aspectos que se relacionen con un determinado síndrome.

Los pacientes con síndromes genéticos deben ser evaluados con estudios de resonancia magnética (RMN) de cerebro y de toda la columna vertebral con el fin de detectar algunos de los siguientes trastornos:

• anclajes de la médula distal o lateral;

• ectasia dural;

• siringomielia;

• malformación de Chiari.

Son innumerables los síndromes genéticos que pueden asociarse con alteraciones vertebrales y, en muchas ocasiones, no se encuentran en la literatura más que reportes de casos, o series pequeñas, que informan sobre el tratamiento de un número limitado de pacientes.

No solo se deben afrontar las alteraciones vertebrales específicas, como deformidades e inestabilidad, sino que también se requiere tratar complejos problemas de salud derivados de afecciones serias de otros órganos y sistemas involucrados.



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Por otra parte, todo el equipo quirúrgico debe ser advertido sobre los posibles problemas intraoperatorios, optimizando de tal forma los recursos disponibles para prevenir complicaciones que ensombrezcan el resultado del tratamiento o comprometan en forma severa la salud del paciente.

En este material se profundizará sobre el síndrome de Marfan (SM) como una patología genética de interés en la práctica del cirujano de columna.



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El síndrome de Marfan es un trastorno hereditario del tejido conectivo que afecta a los sistemas ocular, cardiovascular y músculo-esquelético.

Este síndrome fue descripto inicialmente por Antoine Marfan (1896), en una paciente de 5 años con talla alta y dedos delgados. Se ha calculado que de 1 a 2 de cada 10.000 personas lo padecen en Estados Unidos.

Dietz et al. (1991) describieron que el SM se debe a una mutación del gen que codifica la fibrilina 1 (FBN1) en el cromosoma 15. Su patrón de herencia es autosómico dominante aunque se origina en mutaciones espontáneas, hasta en un 25% de los casos (Mizuguchi et al., 2004).

Fisiopatología e histopatología

La FBN1 es una glicoproteína de la matriz extracelular necesaria para la fibrinogénesis. Constituye un componente fundamental de las microfibrillas de matriz elástica de diferentes tipos de tejido, incluyendo la túnica media aórtica y el hueso. Adicionalmente, la FBN1 participa en la comunicación celular, estabilizando las proteínas transportadoras que fijan el factor de crecimiento transformador beta (TGF-β): citoquina que participa en los procesos de regulación de la proliferación celular, la formación de matriz extracelular y la apoptosis.

De hecho, en algunos grupos de pacientes con este síndrome y otros trastornos asociados, se han encontrado elevaciones de la actividad de TGF-β, secundarias a mutaciones en los genes receptores TGFBR1 del cromosoma 9 y TGFBR2 del cromosoma 3 (Shirley y Sponseller, 2009).

Manifestaciones clínicas

Cardiovasculares

Las alteraciones del sistema cardiovascular son las más complejas y llevan a las complicaciones más serias del síndrome.

Otras alteraciones serias son las siguientes (Groenink et al., 1999):

• insuficiencia de la válvula aórtica;

• prolapso de la válvula mitral;

• dilatación del ventrículo izquierdo o de la arteria pulmonar.

2. SÍNDROME DE MARFAN

Los pacientes suelen presentar dilatación de la base de la aorta, que puede conducir a aneurisma y disección de las porciones ascendente o descendente, que puede llevar a la muerte.

La FBN1 contribuye a mantener el TGF-β en su forma inactiva, unido a las proteínas transportadoras. Por lo tanto, las mutaciones de la FBN1 permiten un aumento de la actividad del TGF-β, que desempeña un papel muy importante en las alteraciones tisulares características del SM.



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Con los brazos abiertos, extendidos lateralmente, se toma la distancia que hay de un dedo medio de la mano derecha y la izquierda. Esta medida se divide por la estatura del paciente. Si la cifra es superiror a 1,05 se obtiene un criterio mayor para el diagnóstico (Shirley y Sponseller, 2009).

Estas deformidades asociadas a la escoliosis pueden llevar al síndrome de insuficiencia torácica.

Oculares

Entre otros problemas, se pueden encontrar los siguientes trastornos (Maumenee, 1981):

• desprendimiento de retina,

• cataratas,

• glaucoma,

• luxación del cristalino.

Este último trastorno es muy característico: afecta a un 60% de los individuos, ocurre generalmente en la vida intrauterina, y es detectable fácilmente en el primer examen oftalmológico del neonato.

Respiratorias

Son frecuentes las deformidades de la caja torácica, en especial el pectus excavatum (hasta en un 66% de los pacientes), y el pectus carinatum, en menor proporción.

Se han descripto también casos de broncoespasmo y neumotórax espontáneo en adolescentes (Scherer, Arn, Dressel, Pyeritz y Haller, 1988).

Musculoesqueléticas

El crecimiento despropor-cionado de los huesos largos es, con frecuencia, el hallazgo más llamativo en pacientes con síndrome de Marfan.

Otros rasgos de estos pacientes pueden ser los siguientes:

• h ipermovi l idad de las articulaciones (aunque algunas, como los codos, pueden desarrollar con-tracturas);

• p ie p lano y va lgo de l retropié, con frecuencia;

• mayor incidencia de dis-crepancia de longitud, en comparación con la población en general.

Los síntomas se desarrollan cuando se presenta osteoartritis, en cuyo caso, dependiendo de la edad del paciente y el grado de artrosis, se puede tratar con osteotomía valguizante intertrocantérica o con artroplastia total de la cadera, para la que suele requerirse injerto no estructural de la pared medial (Sponseller et al., 2006).

Radio envergadura / talla

La protusión acetabular, presente entre el 30% y el 50% de los casos, se define como la protusión de la pared medial del acetábulo dentro de la cavidad pélvica.



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Alteraciones en la columna vertebral en particular

Anomalías cervicales

Si bien no son frecuentes, se ha reportado la presencia de cifosis focal, aumento de la traslación atlantoaxial, y mayor prevalencia de impresión basilar por aumento de la altura de la odontoides (Hobbs, Sponseller, Weiss y Pyeritz, 1997; Place y Enzenauer, 2006).

Ectasia dural

Se caracteriza por el ensanchamiento del saco dural, a expensas de la duramadre, acompañándose de un incremento del diámetro del canal neural en cualquier segmento de la columna. Esto implica un adelgazamiento de la cortical de los pedículos y de las láminas, y un incremento del tamaño de los forámenes neurales o un meningocele anterior.

El diagnóstico de ectasia dural puede no ser fácil porque se dan variaciones en las definiciones. Ahn et al. (2000) describen los siguientes criterios para el diagnóstico:

Desde el punto de vista clínico, los pacientes pueden manifestar dolor lumbar, cefalea y dolor radicular o perineal (Oosterhof et al., 2001).

Escoliosis

Se encuentra en cerca del 60% de los pacientes, y el patrón de curva es semejante al de la escoliosis idiopática del adolescente (EIA), siendo frecuentes las dobles curvas y las triples mayores.

En el plano sagital pueden observarse hipo e hipercifosis torácica, que en un buen porcentaje de los pacientes puede superar los 50°. También puede encontrarse cifosis en la unión toracolumbar, asociada a hiperlordosis torácica. La mayoría de las curvas son pequeñas en magnitud y no requieren tratamiento; sin embargo, en aquellas curvas mayores de 50° se ha documentado un incremento del ángulo de Cobb de 3° ± 4° por año en la vida adulta (Demetracopoulos y Sponseller, 2007; Jones, Erkula, Sponseller, Dormans, 2002; Sponseller, Bhimani, Solacoff y Dormans, 2000; Sponseller, Hobbs, Riley y Pyeritz, 1995).

A continuación se presentan imágenes correspondientes a paciente masculino de 14 años con enfermedad de Marfan.

En el SM, la ectasia dural se presenta con mayor frecuencia entre L5 y S2, documentándose en hasta el 95% de las RMN.

Criterios mayores

Criterios menores

Diámetro coronal del saco bajo L5, mayor que proximal a L4, y meningocele sacro anterior.

Diámetro de la vaina epidural de la raíz de L5, mayor a 6,5 mm, y cavitaciones mayores a 3,5 mm en S1.

Aspecto clínico en vista de pie: posterior y lateral



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Diagnóstico

Se basa en la presencia de las siguientes características (Shirley y Sponseller, 2009):

• talla alta,

• contextura delgada,

• extremidades alargadas y finas,

• aracnodactilia,

• alteraciones pectorales,

• escoliosis.

El del puño es positivo cuando el sujeto tiene la capacidad de hacer que la falange distal del meñique sobrepase la falange distal del pulgar, mientras se rodea el puño contralateral con dichos dedos.

Los signos cardinales de la aracnodactilia son el del puño y el del pulgar.

Aspecto clínico a la maniobra de Adams

Signo del puño

Espinografía de frente y perfil



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El otro signo, llamado del pulgar, es positivo cuando la uña del pulgar se proyecta completamente lateral al borde ulnar de la muñeca ipsilateral, mientras se aduce el pulgar en forma activa sin ayuda externa.

Las manifestaciones de la enfermedad se hacen más claras con el curso del tiempo. El diagnóstico se basa en la nosología de Ghent (De Paepe, Devereux, Dietz, Hennekam y Pyeritz, 1996), cuya última versión fue modificada en 2010, con las siguientes recomendaciones diagnósticas:

La presencia de dilatación de la base de la aorta o disección y luxación del cristalino hacen diagnóstico inequívoco de SM, independientemente de la presencia o ausencia de características clínicas; excepto cuando estas indiquen síndrome de Sprintzen Goldberg (SSG), síndrome de Loeys-Dietz (SLD) o síndrome de Ehlers Danlos vascular (SEDv).

La presencia de dilatación de la base de la aorta o disección y la identificación confiable de una mutación de FBN1 son suficientes para establecer el diagnóstico, aun en ausencia de luxación del cristalino.

Cuando se encuentra dilatación de la base de la aorta o disección, pero no se encuentra luxación del cristalino, y el estatus de la mutación de la FBN1 es desconocido o negativo, el diagnóstico de SM se confirma con la presencia de hallazgos sistémicos suficientes: mayor o igual a 7 puntos en la escala de calificación.

En presencia de luxación del cristalino, pero en ausencia de dilatación o disección de la base de la aorta, para hacer el diagnóstico de SM, se requiere la identificación de una mutación de la FBN1 asociada previamente con enfermedad aórtica.

La presencia de luxación del cristalino y una historia familiar de SM son suficientes para hacer el diagnóstico.

Una calificación sistémica mayor o igual a 7 puntos y la historia familiar de SM son suficientes para confirmar el diagnóstico.

La presencia de dilatación de la base de la aorta y la historia familiar de SM son suficientes para hacer el diagnóstico.

Sin embargo, en todos estos casos, si las características clínicas son sugestivas de SGS, SLD o SEDv, se deben realizar test genéticos alternativos:

• receptores beta 1 y 2 del factor trasformador de crecimiento (TGFBR1/2);

• bioquímica del colágeno (COL3A1);

• otros test relevantes para descubrir alteraciones en otros genes.

Signo del pulgar



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Característica clínica

Signo del pulgar y del puño

Índice segmento superior-inferior reducido y aumento del índice envergadura-talla

Pie plano

Estrías cutáneas

Pectus carinatum

Limitación de la extensión del codo

Ectasia dural

Prolapso de la válvula mitral

Signo del pulgar o del puño

Escoliosis o cifosis toracolumbar

Neumotórax

Miopía

Deformidad del retropie

3 a 5 rasgos faciales

Protrusio acetabular

Total

Pectus excavatum

Valor

3

1

1

1

2

1

2

1

1

1

2

1

2

1

2

1

Presente (Sí o No)

A continuación se presenta la escala de calificación extraída de National Marfan Foundation (www.marfan.org). Para el diagnóstico de SM, es requerido un total mayor o igual a 7 puntos.



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Diagnóstico diferencial

Es amplia la lista de condiciones que pueden erróneamente calificarse como un síndrome de Marfan:

• luxación familiar del cristalino;

• aneurisma de aorta torácica familiar;

• síndrome de prolapso de la válvula mitral;

• síndrome de Loeys-Dietz;

• homocistinuria;

• síndrome de Beals;

• síndrome de Marshall-Stickler;

• síndrome de Ehlers–Danlos;

• pacientes con fenotipo MASS.

Cada una de estas entidades comparte algunos rasgos de los pacientes con SM, pero no completan los criterios enunciados en la nosología de Ghent (Shirley y Sponseller, 2009).

Tratamiento

Conceptos generales

La sobrevida de los pacientes ha mejorado con el uso de β bloqueadores, o con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, que parecen disminuir el riesgo de disección aórtica (Shores, Berger, Murphy y Pyeritz, 1994). Por otra parte, la reparación quirúrgica de la base de la aorta ha contribuido al incremento en la sobrevida, pasando de 43 años a 72 años; sin embargo, algunas muertes se siguen presentando alrededor de los 41 años. La cirugía profiláctica de la base de la aorta se realiza cuando el seno de Valsalva mide más de 5 cm, ofreciendo resultados superiores a los de la cirugía de emergencia.

Trastornos visuales

Los trastornos visuales a menudo requieren el uso de lentes y con frecuencia indican la extracción quirúrgica del cristalino y reemplazo con lente intraocular. Tanto el riesgo de disección aórtica, como las alteraciones del cristalino, llevan a recomendar al paciente que restrinja los deportes de contacto, de levantamiento de peso o aquellos que requieran aceleración y desaceleración rápida (Shirley y Sponseller, 2009).

Protrusión acetabular

Los pacientes con protusión acetabular desarrollan síntomas de la osteoartritis, en cuyo caso, dependiendo de la edad del paciente y la severidad de la artrosis, se pueden tratar con osteotomía valguizante intertrocantérica, buscando reorientar la carga hacia el techo y la parte externa del acetábulo, aliviando así el dolor. Los casos más severos se tratan con artroplastia total de la cadera, para la que suele requerirse injerto no estructural de la pared medial del acetábulo (Sponseller et al., 2006).

Es importante recordar que pacientes con válvulas mixomatosas o con prótesis valvulares requieren profilaxis antibiótica contra la endocarditis, antes de someterse a procedimien-tos dentales, gastrointesti-nales o genito-urinarios (Gott et al., 1999).



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Escoliosis

En cuanto a la escoliosis, las observaciones de Sponseller et al. (1995; 2000) concluyen que la respuesta al tratamiento ortopédico en los pacientes con SM es menos favorable que en los pacientes con EIA. Se considera que en niños en crecimiento los corsés están indicados en curvas entre 15° y 25°; siendo una opción en aquellas curvas entre los 25° y 45°, y advirtiendo al paciente, y a sus padres, que las posibilidades de detener la progresión de la curva son bajas. El tratamiento quirúrgico se indica en curvas que superan los 45°, utilizando sistemas de alargamiento en niños en crecimiento y fusionando las curvas en aquellos que se encuentran cerca de la madurez o esqueléticamente maduros.

Las complicaciones asociadas al tratamiento quirúrgico de la escoliosis han mostrado ser mayores que en la población normal. Se reconocen, entre otras complicaciones, las siguientes:

• aumento de sangrado,

• desgarros durales,

• infección,

• pseudoartrosis.

La mayor ocurrencia de pseudoartrosis se atribuye a fallas en la fijación de los implantes, ya sea por las dimensiones alteradas de las láminas y los pedículos, o por la osteopenia. Es recomendable utilizar construcciones con el mayor número de anclajes posibles, con tornillos pediculares y/o ganchos. A menudo se observan curvas adicionales, adyacentes a la zona de fusión, tanto sagitales como coronales que llevan a descompensación postoperatoria. De ahí la importancia de una apropiada selección de los segmentos a fusionar, incluyendo todas las curvas estructurales en el plano coronal, evitando detenerse en zonas de inestabilidad en el plano sagital.

Es importante limitar el grado de corrección de la curva a un valor similar al obtenido en las radiografías con inclinación, pues los problemas de descompensación proximal o distal se relacionan directamente con los mayores porcentajes de corrección (Demetracopoulos y Sponseller, 2007; Jones et al., 2002).

Síntesis: SÍNDROME DE MARFAN

• El SM es un trastorno del colágeno, relacionado con mutaciones en el gen codificador de la FBN1 en el cromosoma 15. Afecta principalmente a los sistemas ocular, cardiovascular y musculoesquelético. Sus características son las siguientes:

– luxación del cristalino, – dilatación de la base de la aorta, – aracnodactilia, – signos del pulgar y del puño.

• El diagnóstico se basa en criterios resumidos en la nosología de Ghent, incluyendo en ocasiones marcadores genéticos específicos.

• Las complicaciones cardiovasculares suelen llevar a desenlaces fatales; no obstante, la sobrevida de los pacientes ha mejorado en v i r tud del uso de medicamentos betabloqueadores y la cirugía cardiovascular preventiva.

• En la columna vertebral se observa con frecuencia escoliosis y cifosis. Sin embargo, la historia natural y la respuesta al tratamiento, tanto ortésico como quirúrgico, muestran un comportamiento menos favorable que el de la escoliosis idiopática.



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http://jbjs.org/data/Journals/JBJS/740/867.pdf




Ciclo 1

Coordinación del proyectoNéstor FioreLuciana Braga Garcia

Diseño instruccional y revisión pedagógicaMaría Alejandra ZangaraMaría Eugenia Bregliano

Proyecto y formateo gráficoAndré Secundino

IlustracionesGustavo Francesconi

Copyright ©2011 by AOSpine International, SwitzerlandStettbachstrasse 10, CH-8600 Dübendorf

23 marfan

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