24 HEMOFILIA
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Caso Clínico No 24
Hombre de 23-años, electricista
Acude a emergencia con la rodilla derecha hinchada, dolorosa, después de tropezarse y caer hace una hora, mientras trabajaba en una línea de alimentación.
Un médico residente, tras evaluarlo, aspira el líquido articular de la rodilla, obteniendo sangre.
Caso Clínico No 24
El paciente tiene una historiapermanente de rodilla hinchada que ocasionalmente se produceespontáneamente o con golpesleves.
También tuvo un episodio de sangrado prolongado después de una extracción dental.
El paciente no había sido previamente hospitalizado o recibido transfusiones.
Su abuelo materno tuvo problemas similares de sangrado.
El paciente no estaba tomando ninguna medicación en el momento del accidente.
PANEL DE COAGULACIÓN TP: 10 seg (normal 8–11.5 seg) TTP: 57 seg (normal 24–37.5 seg) Plaquetas: 450,000/μL (normal 150,000–350,000/μL)
¿Qué tipos de anormalidades de la coagulación suelen causar moretones y epistaxis?
¿Cuáles son los posibles diagnósticos en este paciente?
¿Cuál es la fisiopatología de la enfermedad subyacente?
ESTUDIOS ADICIONALES TTP prueba de mezcla (50% plasma del paciente/50% plasma normal) = 35 sec Factor VIII: C = 120% Factor VIIIR: Ag = 118% Factor VIIIR: Rco = 110% Factor IX = 20%
Exámenes Auxiliares
Coagulación
Dra. CLAUDIA C. BECERRA NÚÑEZMED. INTERNA – HOSPITAL CENTRAL FAP
Aproximación diagnóstica a los Sangrados
DEFINICIONES:
Hemostasia primaria : la formación de un tapón hemostático compuesto de plaquetas. Una lesión de la célula endotelial expone sustancias trombogénicas que se traduce en la adhesión y activación de las plaquetas. Las plaquetas se someten a cambio de forma y liberan el contenido de sus gránulos secretores. Esto a su vez recluta más plaquetas y hace que las plaquetas se agreguen.
Hemostasia secundaria: la formación de un tapón hemostático más estable por el depósito de fibrina. Las sustancias secretoras de las plaquetas, junto con el factor tisular sintetizado en el endotelio, activan la cascada de la coagulación. Esto activa TROMBINA, que convierte el fibrinógeno en fibrina. La fibrina estabiliza el coágulo.
Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes más pequeños en la sangre. Son fragmentos de células multinucleadas (megacariocitos) que son los mayores
componentes de la médula ósea. Las plaquetas no tienen los núcleos. La mayoría de las plaquetas permanecen en la circulación, pero una minoría sustancial
se encuentran atrapadas en el bazo; este fenómeno es importante en una variedad de trombocitopenias inmunes .
En el marco de un recuento de plaquetas normal, tienen una vida media circulatoria de unos 10 días. – En casos de trombocitopenia, su vida media disminuye, a medida que se consumen
en el mantenimiento de la integridad vascular. Las plaquetas son componentes integrales del sistema de coagulación.
– Sus membranas proporcionan una fuente importante de los fosfolípidos, que son necesarios para la función del sistema de coagulación, y contienen importantes receptores que permiten la adhesión a las células endoteliales (adhesión plaquetaria) de modo que un tapón de plaquetas se forme en respuesta a la lesión de vasos sanguíneos.
– Esto evita la pérdida de sangre después del trauma y limita la respuesta de la coagulación en el sitio de lesión en lugar de dejar coagulación proceda inapropiadamente.
McPhee S.J. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical MedicineEd. McGraw-Hill Interamericana. 6ta ed. 2009
Los factores y la cascada de coagulación
El sistema de coagulación es extraordinariamente complejo en estructura y función.
Muchas proteínas están implicadas, producidas por diferentes tipos de células del cuerpo, con formas tanto inactivas como activas reguladas en un delicado equilibrio.
El sistema de coagulación prevé activación inmediata cuando hay pérdida de sangre que debe detenerse pero también limita su actividad en el sitio de la pérdida de sangre.
Existen dos componentes principales del sistema de coagulación: plaquetas (discutidas anteriormente) y los factores de coagulación, que son las proteínas plasmáticas.
El resultado final de la actividad del factor de coagulación es muy simple: la formación de un complejo de moléculas de fibrina entrecruzada y plaquetas que ponen fin a la hemorragia.
Sin embargo, la sofisticada cascada de la coagulación ofrece varios puntos de control sobre este evento.
McPhee S.J. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical MedicineEd. McGraw-Hill Interamericana. 6ta ed. 2009
Los factores y la cascada de coagulación
Los factores de coagulación no circulan generalmente en formas activas. La mayoría son enzimas (proteasas de serina) que permanecen latentes hasta que son necesarios. Esto se logra al tener otras enzimas (las otras proteasas en la cascada) disponibles que pueden desdoblan los factores inactivos en los activos.
Presumiblemente, las muchas interacciones en la cascada permiten un pequeño aumento en la actividad de dos enzimas claves tempranas, factores VII y XI, para ser amplificados. Esto resulta en un cambio oportuno en la disponibilidad de trombina, que hiende fibrinógeno, dejando para formar el coágulo de fibrina.
Todos los factores tienen números romanos, y las formas inactivas se escriben sin anotación (por ejemplo, factor II, también conocido como protrombina).
Las formas activadas de los factores están representadas por la letra "a" (por ejemplo, factor IIa, también conocido como trombina).
La mayoría de los factores de la coagulación están sintetizados por el hígado, excepto los factores: XIII que se deriva de las plaquetas y factor VIII hecha por las células endoteliales. Factores II, VII, IX y X son factores particularmente importantes porque son muy dependientes de la γ-carboxilasa hepática que es dependiente de vitamina K.
El anticoagulante warfarina actúa interfiriendo con la actividad de la vitamina K. Dos de las proteínas anticoagulantes, proteína S y proteína C, son también vitamina K
dependientes.
McPhee S.J. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical MedicineEd. McGraw-Hill Interamericana. 6ta ed. 2009
Introducción
Table 6–3 Coagulation Factors of Plasma. Name Production SourceProcoagulant factors Factor I (fibrinogen) LiverFactor II (prothrombin) LiverFactor III (tissue thromboplastin) TissueFactor IV (calcium) . . .Factor V (proaccelerin) LiverFactor VI (obsolete = factor Va) . . .Factor VII (proconvertin) LiverFactor VIII (antihemophilic factor) Endothelial cellsFactor IX (Christmas factor) LiverFactor X (Stuart-Prower factor) LiverFactor XI (plasma thromboplastin antecedent) LiverFactor XII (Hageman factor) LiverFactor XIII (fibrin-stabilizing factor) PlateletsAnticoagulant factors Antithrombin LiverProtein C LiverProtein S LiverPlasminogen LiverTissue factor pathway inhibitor Endothelial cells
McPhee S.J. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical MedicineEd. McGraw-Hill Interamericana. 6ta ed. 2009
Fisiología
La cascada de la coagulación, es una interacción muy compleja, regulada de proteínas.
El paso crítico para el proceso entero, alrededor de la cual se centra el equilibrio procoagulantes y anticoagulantes, es la activación del factor X factor Xa.
El factor Xa forma un complejo con el factor Va y calcio y aquí es también que los fosfolípidos (PLs) de las membranas de plaquetas entran en juego, ayudando a garantizar que la coagulación continúe en el lugar apropiado de la circulación donde un coágulo es necesario, es decir, en el tapon plaquetarios.
Este complejo Xa-Va-Ca2+, protrombinasa, convierte la protrombina a trombina y puede convertir múltiples moléculas. No es el resultado de enlace simple sino de clivaje proteolítico de la protrombina, y el complejo es libre para actuar en otras moléculas de protrombina cercanas. Este mecanismo proporciona amplificación de más de un sistema basado en múltiples niveles de amplificación.
McPhee S.J. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical MedicineEd. McGraw-Hill Interamericana. 6ta ed. 2009
Fisiología
La trombina es también una proteasa de serina. Hiende el fibrinógeno en monómeros de fibrina, que son pequeñas proteínas insolubles que se polimerizan uno con el otro para formar el complejo fibrina.
Este conglomerado puede ser posteriormente solidificada por enlaces cruzados químicas catalizadas por el factor XIIIa, formado por la actividad proteolítica de la trombina del factor XIII.
El estricto control de la actividad del factor X comienza tan pronto como comienza la coagulación.
El factor tisular, también llamada tromboplastina, es un material de proteína rica en lípidos liberado en lesión del tejido. – Se activa directamente el factor VII y, asociado al factor VIIa, posteriormente activa tanto
factor IX y factor x Factor Xa, sin embargo, se une a otra proteina plasmática llamada inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI). TFPI no sólo inhibe la actividad del factor Xa síno que combinado al factor Xa inhibe al factor VIIa.
– La disminución de la actividad protrombinasa puede sostenerse sólo si la lesión inicial sigue generando suficiente factor IXa (y VIIIa) para activar más factor X.
– La vía alterna a la producción de IXa es la conversión del factor XI XIa, el resultado de la activación del factor XII de proteasa por quininógeno de alto peso molecular (el precursor de la bradicinina péptido vasoactivo) y calicreína (una enzima) en presencia de colágeno. Colágeno expuesto es generalmente un resultado de lesión vascular y conduce a la agregación y adhesión plaquetaria
Fisiología
Factor XI también puede ser activado por la trombina en un paso de retroalimentación positiva diferentes.
Factor IXa requiere un colaborador más para activar el factor X: factor VIII, normalmente unido al factor de von Willebrand (vWF), la proteína que permite que las plaquetas se adhieren a las células endoteliales.
Factor VIII es activado por vWF. Los factores VIIIa y IXa, en presencia de fosfolípidos (otra vez, generalmente a partir de las plaquetas) y calcio, juntos activan al factor X.
Dos sistemas complejos anticoagulantes también ayudan a controlar la coagulación:– El primero es el sistema trombolítico, que principalmente se dedica a disolver los coágulos que se
han formado ya. • En este sistema, la plasmina, una proteasa sérica, segmenta fibrina, resultando en la ruptura del
coágulo y la creación de fibrina productos de degradación que inhiben la trombina. • Completando este ciclo de retroalimentación, la plasmina se forma por su propia proteína
precursora inactivo, plasminógeno, por la trombina. • El Plasminógeno también puede ser dividido por el activador tisular del plasminógeno (T-PA)
para formar plasmina (uso clínico)– El segundo sistema anticoagulante se caracteriza por un grupo de inhibidores de los factores de
coagulación. Están compuestos de proteína C, proteína S y antitrombina • La Antitrombina es un inhibidor de la proteasa y físicamente bloquea la acción de las proteasas
de serina en la cascada. Su actividad se ve reforzada hasta 2000 veces por heparina. • Proteína C activada por la trombina, segmenta el factor Va en una forma inactiva por lo que el
complejo protrombinasa no hiende protrombina a trombina. • Proteína C requiere proteína S como cofactor. Este complejo también inactiva factor VIIIa.
Alteraciones de la Coagulación
Los trastornos de factor de coagulación más importantes son cuantitativos y no cualitativos y generalmente hereditarios.
Las excepciones a esta regla son inhibidores adquiridos del factor, que son anticuerpos que se unen a uno de los factores de coagulación, más a menudo posible factor VIII. Estos pueden o no causar problemas de sangrado clínicos, pero pueden ser extremadamente difíciles de tratar.
Los trastornos cuantitativos que más comúnmente causan hemorragia son hemofilia A (deficiencia del factor VIII) y hemofilia B (deficiencia del factor IX).– Ambas son recesivos y ligados al cromosoma X: varones afectados tienen muy bajos
niveles de factor VIII o IX. – No está claro por qué los varones afectados no tienen completa ausencia de factor VIII o
IX. – La Hemofilia A es más común, con una prevalencia de 1: 10,000 hombres en todo el
mundo. – Ambos trastornos llevar a espontánea y excesiva postraumático sangrando,
particularmente en las articulaciones y músculos. – Las mujeres con el defecto tienen un 50% de la cantidad normal del factor no síntomas.– TTPA < 50%
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Coagulation Factor DeficienciesFactor Disease Inheritance
PatternFrequency Disease
SeverityFibrinogen
Afibrinogenemia Autosomal recessive
Rare Variable
Dysfibrinogenemia Autosomal dominant
Rare Variable
Factor V Parahemophilia Autosomal recessive
Very rare Moderate to severe
Factor VII Autosomal recessive
Very rare Moderate to severe
Factor VIII Hemophilia A X-linked recessive
Common Mild to severe
vWF von Willebrand's disease
Autosomal dominant
Common Mild to moderate
Factor IX Hemophilia B X-linked recessive
Uncommon Mild to severe
Factor X Autosomal recessive
Rare Variable
Factor XI Rosenthal's syndrome Autosomal recessive
Uncommon Mild
Factor XII Hageman trait Autosomal recessive or dominant
Rare Asymptomatic
Factor XIII Autosomal recessive
Rare Severe
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Otros sangrados/coagulopatías
Deficiencia de vitamina K también conduce a disminuciones cuantitativas en los niveles de los factores II, VII, IX y X y las proteínas C y S; prolongación del tiempo de protrombina puede resultar.
También ocurren anomalías hereditarias cuantitativas de los sistemas de anticoagulación. – Deficiencia de proteína S, deficiencia de proteína C y deficiencia de
antitrombina se producen y conducen a problemas de coagulación anormales. Finalmente, la condición de coagulopatía de consumo o coagulación intravascular
diseminada (CID) debe ser incluido. – Esta condición es generalmente debido a la infección severa, algunos tipos de
leucemias o linfomas o a hemorragia masiva. – En el CID se agotan los factores de coagulación. A menudo hay activación
simultánea del sistema fibrinolítico también, y puede ocurrir sangrado incontrolable a lo largo de todo el sistema circulatorio.
– TP y TTPa son generalmente ambos anormal.
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Otros sangrados/coagulopatías
El sangrado anormal puede sr resultado de defectos en la hemostasia primaria o secundaria.
Las Anomalías de la hemostasia primaria o secundaria pueden ser heredadas o adquiridas.
El sangrado que resulta de las anomalías de la hemostasia primaria se manifiesta a menudo como hematomas, petequias espontáneas o púrpura, o sangrado proveniente de las superficies mucosas, como las encías o mucosa nasal. Las mujeres de edad reproductiva pueden experimentar inusualmente el sangrado menstrual abundante.
El Sangrado de las anormalidades de la hemostasia secundaria se manifiesta como grandes equimosis o hematomas post-traumáticos o sangrado después de una laceración o procedimiento quirúrgico prolongado.
Algunas condiciones, tales como CID, pueden implicar las anormalidades de las plaquetas y la cascada de la coagulación. La evaluación de un paciente con un trastorno hemorrágico debe incluir una historia clínica cuidadosa y antecedentes familiares. Mayoría de los pacientes con un trastorno hemorrágico congénito tendrá una historia familiar positiva, por ejemplo, hemofilia, enfermedad de von Willebrand (vWD) .
Un trastorno hereditario a menudo causa síntomas desde muy temprana edad, pero en los casos leves los síntomas pueden no ser reconocidos.
Algunos medicamentos que está tomando el paciente deben ser evaluados para posibles efectos sobre la coagulación, particularmente la función plaquetaria.
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Otros sangrados/coagulopatías
El tipo de hemorragia puede proporcionar una pista de la anormalidad subyacente. – Por ejemplo, en el caso del niño de 4 años de edad, la contusión fácil y epistaxis apuntan a un
defecto en la hemostasia primaria, es decir, plaquetas.– Por otro lado, un paciente con sangrado en un empalme de rodilla es más probable que una
anomalía de la hemostasia secundaria, como la hemofilia A o B. – Con una frecuencia de aproximadamente 1%, vWD se cree que es uno de los trastornos hereditarios
más comunes de sangrado. • Clínicamente, se caracteriza por sangrado espontáneo de mucosas, menorragia o sangrado
prolongado después de la lesión. • Hay muchas variantes de vWD, pero la mayoría se hereda de forma autosómica dominante. • El recuento de plaquetas es normal, pero el factor de von Willebrand (vWF) es deficiente o
defectuosa. • El vWF es sintetizada en las células endoteliales y megacariocitos. El vWF multimer forma un
complejo con el factor VIII y ayuda a estabilizar el factor VIII. • En pacientes con deficiencia marcada de vWF, el factor VIII circulante puede estar reducido, y los
pacientes pueden tener sangrado similar a los pacientes con hemofilia.. • La adhesión plaquetaria a la matriz extracelular de un vaso lesionado está mediada en gran parte
a través de interacciones con vWF. El vWF forma un puente entre los receptores de la superficie de las plaquetas (GPIb) y el colágeno expuesto. Sin suficiente y funcional vWF, las plaquetas no se adhieren correctamente.
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Introducción
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Evaluación de Laboratorio
La evaluación del laboratorio de un paciente con un trastorno hemorrágico se guiará por los antecedentes familiares y clínicos.
Los Medicamentos y otras condiciones, como la uremia, se deben considerarse antes de embarcarse en una lista extensa.
El punto de partida de la evaluación del laboratorio es un panel de coagulación básica incluyendo un conteo de plaquetas, PT y PTT.
El frotis de sangre periférica deben ser revisados para detectar la presencia de esquistocitos, como se ve en CID y otras anemias hemolíticas microangiopática.
Si la historia sugiere trastornos de tipo cualitativos- plaquetarios, se pueden realizar estudios de agregación plaquetaria. – En el caso de vWD, los estudios de agregación plaquetaria mostrará
probablemente disminución agregación con ristocetina. – vWD puede ser confirmada por la evaluación de Multímeros del FvW; – Si se prolonga el PT o PTT, debe realizarse una prueba de mezcla para
distinguir entre una deficiencia de factor o un inhibidor como causa de la prolongación.
McPhee S.J. Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical MedicineEd. McGraw-Hill Interamericana. 6ta ed. 2009