28/09/09 II PARTEClase de Farma IIIDra Gabriela SalazarTranscribe Eduviges B. A.

FARMACOLOGIA DE LAS HORMONAS SEXUALES MASCULINASSIGUE…

Síntesis hipofisiaria de precursores esteroideos

… Sin embargo en hipófisis por orden del hipotálamo lo que tenemos son los factores liberadores FSH y LH, que empiezan a producirse en la adolescencia, que regulan el crecimiento testicular, la espermatogénesis y la producción de masa, propiamente las hormanas sexuales (andrógenos).

La síntesis de estas sustancias parten del colesterol, entonces una persona con trastornos del colesterol a largo plazo puede tener trastornos endocrinos, hemos citado antes que uno de los trastornos del hipotiroidismo podrían ser los trastornos menstruales, porque tiroides tiene que ver con la mediación de todo lo que es metabolismo y entre ellos el de lípidos, si yo trastorno metabolismo de lípidos tanto en una hipotiroidea, una mujer en edad perimenopáusica, un hombre con un desorden de alimentación o mujer que tenga un trastorno lipídico también, tarde o temprano repercute en lo que es su ciclo sexual.

Colesterol produce Prednenolona, un esteroide que a través de una deshidrogenación en 3β OH, produce la progesterona, en esta parte hay hidroxilaciones en carbonos 17, hay una participación importante en la estructura de estos esteroides de lo que es la posición 17.Tenemos prednolona que me puede dar origen a las progesteronas, típicamente asociada a la parte femenina pero que los hombres también tienen porque tienen colesterol e igual todo el ciclo. Tenemos una hidroxilación en el 17, que produce el DHEA (dehydroepiandrosterona) que está incluido en muchos productos alimenticios, también denominados productos naturales, la venden para desarrolla masa muscular.

Veamos el paso intermedio: la DHEA tiene una hidroxilación, que me produce la androstendiona, esta produce Estrona y ésta me va a producir Estradiol el papá de todos los estrógenos. Por el otro lado: colesterol por la misma Prednenolona produce Progesterona la hidroxilada y que por procesos de deshidrogenación en el C-17, de la Androstendiona tengo Testosterona, donde se ve una flecha que va y viene, lo que indica un equilibrio de producción y finalmente LA TESTOSTERONA PRODUCIENDO ESTRÓGENOS. Un exceso de testosterona en la mujer androgeniza pero también le va a causar trastornos menstruales, que tiene que ver con cambios de estrógenos y progestágenos a conforme avanza el ciclo de 28 días.

Desde el punto de vista bioquímico estamos totalmente relacionados hombres y mujeres, partimos de un pinche colesterolucho. Véanlo desde por un lado la dehydroepiandrosteron altamente anabólica que el cuerpo rápidamente la convierte en androstendiona, la cual forma las estronas y estas últimas estas cuando yo lo necesito liberando (vean las flechas de equilibrio) estradiol o testosterona, una típicamente hormona femenina otra típicamente hormona masculina. Todos tenemos de todo.

Síntesis Autocrina de andrógenos

Esta es una síntesis autocrina a través de ciertos órganos: testículos, suprarrenales y ovario. Me pone desde donde se origina el asunto, en la glándula que libero en sangre y es lo que se va a tejidos periféricos. En la anterior vimos todo muy autotocrino en el sitio, aquí le estamos dando ya en óvulo, estamos en las secciones testículo, suprarrenal y ovario.

En testículo nuestra androstendiona típicamente es productora de tetosterona. En suprarrenales el DHEA produce androstendiona y esta produciendo testosterona y a la vez se libera DHEA al torrente sanguíneo. En ovario nuestra androstendiona ya la partimos y la sección que nos interesa produce estradiol.

Estas hormonas van al torrente, es decir libera a sangre DHEA, testosterona, estradiol. Pero a nivel de tejido periférico puede ocasionar reducciones o producir aromatizaciones. La misma testosterona a nivel de tejidos periféricos suple de estrógenos. El DHEA produce sustrato para la androstendiona, produce estrógenos.

Esto es más paracrino, primero en el propio órgano y luego a distancia en el órgano X.

A nivel cortical, veamos 2 estructuras, lo importante es el punto álgido de esa sustitución en el carbono 17. La que tienen aquí es la típica cortisona, yo lo que quería enseñarles es que en las suprarrenales hay producción hormonal, hay producción en medula y hay producción en cortesa.En la parte de corteza están los corticoesteroides. Vean que parecidos son estructuralmente y las otras son hormonas sexuales. Una alteración de mi metabolismo cortical, de tipo mineralocorticoides a largo plazo tiene repercusión sobre las hormonas sexuales.

Veamos las estructuras: por este lado, las cortisonas típicamente pro-diabéticas, todas las cortisonas aumentan la diabetes, por otro lado tenemos la testosterona muy parecida, el carbono 17 con sus hidroxilaciones es uno de los puntos más importantes, donde la industria pega ésteres o metila con tal de conseguir formulaciones de vía oral que casi no hay o conseguir inyectables de depósito o de liberación rápida, conseguir ésteres con más propiedades anabólicas y menos efectos secundarios.

Mecanismo de acción.

Antes en la clasificación, hablamos de hormonas hidrosolubles y liposolubles. Esta es liposolubles, ella no puede unirse directamente a un receptor de superficie, sino que su unión puede ser en una proteína transportadora, en el caso de la testosterona se une a un receptor que se encuentra en una proteína citoplasmática y deriva a dihidrotestosterona que es más potente que ella.En el caso de la testosterona su mecanismo no solo es llegar al núcleo unida a un receptor y derivar todo lo que hemos dicho DNA mensajero, mayor síntesis proteica en el sitio X, paracrino o a larga distancia y provocar ese defecto

anabólico o ese efecto metabólico, sino que también tenemos otro mecanismo: ella misma puede entrar a núcleo como una sustancia más activa que es la dihidrotestosterona, esa transformación se da en citoplasma y también va a núcleo y etc, etc.

H que se une a receptor (testosterona) y en citoplasma pasa a DHT

Aquí viene un poquito más de explicación en: El receptor de andrógenos

→ DISTRIBUCIÓN DE RECEPTORES: - En tejidos derivados del conducto de Wolff ( R - testosterona): el conducto de Wolff no tiene que ver con

nada cardiaco. El conducto de Wolff: Estructura embrionaria en la que se transforma el mesonefros (uno de los tres órganos de excreción que surgen durante el período embrionario de los vertebrados), identificable a partir de la cuarta semana de desarrollo, con forma de tubo, y del que se deriva el uréter, la pelvis, los cálices, los conductos colectores, el deferente y las vesículas seminales. http://www.diagnosticomedico.es/descripcion/Conducto_De_Wolff--5311.html

- En folículo piloso (prof: un pelero) y tejidos derivados del seno urogenital ( R - DHT) (prof: otro pelero) - Hipotálamo: aromatiza los andrógenos, los cual es necesario para los mecanismos de retroalimentación.

→ ACCIÓN INTRACELULAR POR MEDIO DE 3 FORMAS DIFERENTES:1. Transformado: Conversión de testosterona a DHT. La DHT, es uno de los fármacos más buscados de abuso.2. Por sí solo: Acción de la propia testosterona 3. Mecanismo terciario: Aromatización a estradiol. Porque en los mecanismos anteriores vimos que la

testosterona es aromatizada y pasa a estradiol y produce un efecto estrogénico.

En general estos son los tres mecanismos por los que actúa la testosterona y en general los estrógenos derivados de ella misma.

→ ESTRUCTURA DEL DOMINIO:

- Se nos habla de una Secuencia de aminoácidos en unión a DNA (muy parecido a los glucocorticoides) es similar al de otros receptores, especialmente al de progesterona; por ello ambos pueden interactuar con el mismo receptor. Una particularidad es que la testosterona, la progesterona y los estrógenos pueden actuar en los mismos receptores, o sea no hay uno exclusivo para cada uno, pueden compartir receptores.

- Expresión de los genes que responden a andrógenos puede ser modificada por los estrógenos. Estos hallazgos son a largo plazo y pueden ser motivo de la generación de un tumor dependiente de alguno de ellos 2. Yo genéticamente puedo ser modificada por una sustancia que estoy consumiendo, puede ser progestágenos, estrógenos o como los atarantados que consumen testosterona que me producen modificaciones genéticas en el receptor mío de las otras hormonas. Por eso es muy peculiar ver que ciertos tumores de próstata que uno piensa que son dependiente de andrógenos se administren estrógenos y viceversa los de ovario, mama o útero.

Si un hombre consume estrógenos lo que produce es nada más una feminización o al revés, la que es mujer y quiere ser hombre, se opera allá abajo y hormonan, así como el primer hombre embarazado, no era un hombre sino una mujer. Hay personas que estructuralmente tienen los 2 miembros son hemafroditas, pero el que prevalece en ellas es el masculino o femenino. Puede predominar uno o el otro.

Anécdota: una mujer en el primer embarazo se da cuenta que tiene testículos, no se nota físicamente, en ella prevaleció el lado femenino. La que ganó las olimpiadas es hemafrodita. Lo que da pie el hamafroditismo es cuestionar qué va a pasar con el cromosoma Y? porque el X está siendo dominante, ¿qué nos está pasando como especie?. Podría ser en millones de años seamos hemafroditas… (falta mucho para eso…)

CLASIFICACIÓN

Tenemos problemas de formulación y absorción de estos productos Mayoría son formas parenterales, transdérmicas (costosos) por internet los venden son carísimos y en nuestro

país no hay, en vehículos oleosos. Siempre la inyección de testosterona es un dolor, se dura un montón poniéndola y entre más oleosa más duele,

al que tranquilizar al paciente.

El problema es el efecto del primer paso y se dieron cuenta con 2 sustancias (Metiltestosterona y Fluoximestrona) altamente potentes y una ya está fluorada. Toda sustancia con algún tipo de halógeno son altamente hepatotóxicos, si ven algo bromo.. no se qué o algo así piensen en hígado y riñón.

Agregar la parte flourada de la Fluoximestrona (escogí los más importante porque aquí hay hasta para tirar para arriba) y al metilar la Metiltestosterona en el C-17 consiguieron aumento de la potencia, sin embargo siguió el problema de la administración porque son altamente degradados desde el punto de vista GI, entonces fue cuando se formularon los preparados IM, que tienen particularidades en el carbono 17, unas esterificaciones

Administración intramuscular (17-ésteres) y mayor t1/2: En la calle se van a encontrar típicos: Ciprionato y enantato de testosterona, son los más baratos. Uso cada 2-4 semanas, ritmo normal de utilización es semana de por medio o una vez al mes. Algunos

loco se los ponen cada semana El Aumento de actividad anabólica: se consiguió también con otro tipo de esterifición que es la

Nandrolona decanoato (17) que también es un éster y aumentó exageradamente su capacidad anabólica, y también la Oximetolona.

Otras sustancias:- Testolactona:

No es en sí un andrógeno sino un Inhibidor irreversible de aromatasa. La testosterona para pasar a estrógenos usaba aromatasas, si inhibe la aromatasa aumenta endógenamente la testosterona. Este producto es investigado por estos locos, es lo más potente con menos efectos adversos, esto porque seguro más de alguno quedó inutilito (infertilidad).

Esta testolactona se las pongo para que sepan que existe, en nuestro país no está en el arsenal terapéutico y tiene un uso en Tx primario de Ca mama que es estrógeno dependiente, por lo tanto si yo inhibo la aromatasa tengo menos estrógenos.

- Danazol: No es exactamente un andrógeno pero si es un pariente de ellos, está hace siglos en la CCSS.Vía oral Suprime eje hipófisis – ovario.Tiene un Efecto antiestrogénico: a nivel central reduce secreción de FSH y LH. El efecto de este viene desde vías superiores hacia abajo.Tiene muy poca (débil) actividad androgénica y progestacional.Este es el que pueden usar en Tx de endometriosis, Angioedema hereditario y enfermedad fibrocística del seno.

¿PARA QUÉ USO YO LOS ANDRÓGENOS? Porque los necesito porque tengo una deficiencia.

INDICACIONES

Efectos androgénicos - Terapia reemplazo androgénico: uno piensa un reemplazo androgénico en un hombre y no, estamos

reponiendo andrógenos en mujeres.Por ejemplo en sangrado endometrial postmenopáusico cuando está sólo con un estrógeno.

- Cáncer de mama- Endometriosis:

Producida por atrofia de tejido endometrial ectópico: ocupo un andrógeno porque se me transforma en estrógenos y los estrógenos que vimos son los mantienen la secreción en vagina. Una mujer con perimenopausia se da cuenta porque se empieza a secar, le duelen las relaciones sexuales porque hay irritación por falta de humectación que junto con la proliferación de moco es producto de los estrógenos.

- Hipopituitarismo en mujer + tratamiento estrogénico.- Hipogonadismo 1rio o 2rio por hipopituitarismo (en este si es un señor): es decir a nivel central tengo

una deficiencia que me trastorna toda la producción hacia abajo. Acordarnos de los chiquillos:La pituitaria segrega la LH y FSH. La gente cree por supuesto que en un hombre no hay fase luteinizante, porque la espermatogénesis tiene otro mecanismo. La fase luteínica es para el ovario, entonces en la niña tenemos liberación de LH y FSH y en el niño solo de la FSH. Efectos anabólicos de estos productos:

Aumento de masa muscular, resistencia y rendimiento físico en pacientes con balance nitrogenado negativo. El balance nitrogenado puede ser positivo o negativo, es diferente al BUN, el negativo quiere decir que estoy

perdiendo proteínas, estoy perdiendo masa muscular. Paciente hecho pedazos después de una enfermedad larguísima encamado, sin músculo, raquítico tiene balance nitrogenado negativo. Entonces está indicado en pacientes con balance nitrogenado negativo. Cuando es positivo es porque se produce proteínas, hay un valor normal para ese balance, cuando es positivísimo se recarga el riñón de proteínas y a la fuerza le saco proteínas, van directo a producir una insuficiencia renal porque va a filtrar lo que no debe al igual que cuando se lava trastos y se satura el huequito de salida del agua con comida, ese orificio tiene una capacidad determinada para filtrar cosa. También en balance positivo positivísimo se da acumulación de líquido y la persona empieza a hincharse. Los “bichos” que consumen esto al producir más anabolismo a través de los andrógenos que se están poniendo (esteroides anabólicos), hay una sobrecarga proteica circular y tarde o temprano llegan a un daño renal irreversible. En el enfermo renal el riñón se recarga de toda la porquería que hay en el organismo, pero entre eso y su enfermedad puede haber un balance nitrogenado negativo y la persona puede perder peso, etc. El valor del BUN es un marcador especial para ver la función renal también.

Estimulación de eritropoyesis: al ser anabólico me provoca mayor producción de cuerpos sanguíneos, transporto más oxígeno, hay más hemoglobina, de ahí el aumento del rendimiento físico

Uso ilícito a dosis altas por largo tiempo, expone a efectos adversos reversibles e irreversibles.

Efectos secundarios

EDEMA (~ daño renal, ICC): por retención de líquido, a largo plazo un edema sostenido recarga corazón y soy candidato a una ICC, porque corazón y riñón van de la mano

Aumento de lipoproteínas de baja densidad (LDL) que son las malas y colesterol, baja de HDL: aumento de riesgo de arterioesclerosis y enfermedad coronaria. En otras palabras si estimulo anabolismo y hago un

transtorno de lipoproteínas aumento mi riesgo de enfermedad coronaria o cardiaca o cardiovascular como se quiera decir.

Fracturas (Mujer): el uso de andrógenos puede producir osteoporosis, el anabolismo produce un trastorno en el aprovechamiento y el metabolismo del calcio. Una mujer con un sobre exceso de andrógenos tiene un trastorno del Calcio que le produce osteoporosis.

De las peores que pueden existir, Alteraciones hepáticas: CIRROSIS y/o falla hepática. Alto con los andrógenos V.O. Alteración de las enzimas hepáticas, primero se vio con las orales pero luego se vio que es con todos. O sea estas personas que abusan del DHEA, uno de los primeros signos que van a tener es alteración de las enzimas hepáticas y puede llegar a un punto que le produce daño hepático.

CARCINOMA HEPATICO: aparece asociado al uso prolongado de derivados alquilados (metiltestosterona y fluoximesterona). Sin embargo el uso prolongado en general aumenta el riesgo de carcinoma hepático.

ICTERICIA colestática: inflamación del colédoco. IMPOTENCIA - Infertilidad (Hombre) con

reducción de testículos y azoospermia. Esos hombres parecen no se que y de abajo no sirven para nada.

Cambios de personalidad: psicosis, agresividad. La testosterona es la que vuelve más agresivo al mundo, de hecho Hitler utilizó testosterona en sus soldados para volverlos más agresivos pero al final terminó con un montón de gente impotente o enferma del hígado o corazón. En casos de estrés o defensa de un hombre aumenta la testosterona.

Acné (crecimiento y secreción de glándulas sebáceas)

MASCULINIZACION en mujeres, niños (feto) con hirsutismo, voz gruesa, irregularidades menstruales. Efectos anabólicos.

Un desequilibrio androgénico en mujeres provoca hirsutismo, pelitos más engrosados, aumento de pelitos en la aureola del pezón, en la cara, aumento del acné, trastornos menstruales. El clítoris se va pareciendo cada vez a un pene, se vuelve más grande.Yo quiero que piensen en las distintas escalas del eje hipotálamo hipófisis.

En SNC: efecto inhibitorio de las gonadotropinas, la típica down regulation, si tengo muy estrógeno arriba me dicen ya no libere mas gonadotropina ni factores liberadores porque abajo hay un montón.

Hábito corporal: en estos señores se puede ver el efecto de la ginecomastia.

Hematológicos: eritrocitosisMetabólicos: Dislipidemias.