II Jornada Farmacogentica: hacia la aplicacin clnica

II Jornada de Farmacogentica

La aplicacin clnica de la Farmacogentica, una realidad que aumenta la eficacia y seguridad de los tratamientosDespus de casi un siglo desde que se formulase la primera definicin de Farmacogentica, con la consolidacin de los avances en este campo comienzan a cumplirse las expectativas sobre su aplicacin clnica. As se ha puesto de manifiesto en la II Jornada de Farmacogentica, celebrada el pasado 6 de junio en Madrid organizada por el Hospital Universitario 12 de Octubre en colaboracin con el Instituto Roche.

El objetivo de este encuentro, como resalta el Dr. Alberto Herreros de Tejada, jefe del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, ha sido el de sensibilizar a los farmacuticos de hospital sobre el impacto de la Farmacogentica en su prctica clnica diaria. Y es que los conocimientos farmacogenticos estn modificando la forma de prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades. Como indica el Director General del Instituto Roche, Jaime del Barrio, la Farmacogentica est repercutiendo ya significativamente en el abordaje de las enfermedades, posibilitando un manejo individualizado de los enfermos, con una mayor eficacia y seguridad.Durante esta jornada se ha efectuado una exhaustiva revisin de las principales aplicaciones clnicas actuales y futuras de la Farmacogentica. Adems de resumir los principales avances registrados en este campo en los ltimos aos, tarea de la que se ha ocupado el profesor Julio Bentez, del Departamento de Psiquiatra y Farmacologa del Hospital Infanta Cristina de Badajoz, se han expuesto las aplicaciones clnicas actuales de la farmacogentica en Oncologa, por parte de la Dra. Laia Par del Servicio de Gentica del Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona. La Dra. Anna Gonzlez Neira, del Centro Nacional de Investigaciones Oncolgicas, se ha centrado en la aplicacin de la farmacogentica en leucemias y otras neoplasias. Finalmente, Icar Alfonso, del Comit tico de Investigacin Clnica del Pas Vasco, dar una visin de conjunto sobre la evaluacin de estudios genticos por parte de un Comit tico.

Superando los retos

A principios de 2007 la EMEA (Agencia Europea del Medicamento) defini Farmacogenmica como la investigacin de las variaciones del ADN y ARN en relacin con la respuesta a los frmacos y la Farmacogentica como una parte de la Farmacogenmica que estudia la influencia que tienen las variaciones en la secuencia del ADN sobre la respuesta a los frmacos.

Segn el profesor Julio Bentez, del Departamento de Psiquiatra y Farmacologa del Hospital Infanta Cristina de Badajoz, la Farmacogentica est ya madura para su utilizacin en clnica, siempre y cuando cada anlisis farmacogentico se acompae de un informe realizado por personas con amplia experiencia en este campo, que sean capaces de traducir los datos farmacogenticos a recomendaciones clnicas comprensibles y aplicables por los distintos especialistas clnicos. A su juicio, en los prximos aos es previsible un crecimiento exponencial de la relevancia clnica de la Farmacogentica, aunque para ello es necesario el desarrollo de estudios clnicos de correlacin geno-fenotipo-respuesta clnica a medicamentos.

A pesar de la escasa presencia de grupos de trabajo en este mbito y de la falta de medios econmicos, Espaa ocupa un lugar relevante en el contexto global de la Farmacogentica, tanto en la investigacin como (sobre todo) en sus aplicaciones clnicas. Como destaca el Dr. Alberto Herreros de Tejada, los conocimientos farmacogenmicos no se estn aplicando de una forma rutinaria, pero si se van acotando grupos de pacientes en orden a una mejor seleccin de su terapia. Adems, avisa, en el marco de los ensayos clnicos (que constituyen un parte de la asistencia hospitalaria actual)se est dando una gran importancia a los aspectos farmacogenticos en cada uno de los diferentes estudios.

Como principal beneficio asociado a la aplicacin clnica de la Farmacogentica, los expertos coinciden en sealar que esto posibilitar una mayor individualizacin de la teraputica del paciente en beneficio de la seguridad y eficacia de su tratamiento. Todo ello se traduce, segn el Dr. Herreros de Tejada, en una mejora en la asistencia sanitaria .

En la medida en que la interpretacin de los datos farmacogenticos sea la correcta, y sta sea adecuadamente valorada en el contexto global de los datos clnicos de cada paciente por los distintos especialistas clnicos ayudados por farmacogenetistas con experiencia, las decisiones teraputicas darn lugar a una mayor eficacia y seguridad de los tratamientos farmacolgicos, afirma el profesor Julio Bentez.

Avances en cncer

A partir de los avances en Farmacogentica se han podido poner las bases para la denominada Medicina Individualizada. Esta nueva concepcin de la Medicina, como la describe la Dra. Laia Par, del Servicio de Gentica del Hospital Santa Creu i Sant Pau de Barcelona, pretende generar una unin consistente entre el perfil molecular del individuo y el perfil clnico de la enfermedad, ayudando a los profesionales de la Medicina a personalizar el tratamiento de cada paciente, para administrar el medicamento adecuado, a las dosis correctas, y salvaguardar la eficacia y seguridad del mismo.

En el mbito de la Oncologa ya son patentes los progresos en Medicina Individualizada. Por ejemplo, como destaca la Dra. Par, el conocimiento de polimorfismos capaces de predecir el resultado de un tratamiento a ttulo individual puede suponer una revolucin en la utilizacin de frmacos citotxicos; con todo, advierte que hasta ahora el beneficio observado en la aplicacin clnica es modesto y se necesitan estudios prospectivos con un nmero importante de pacientes para validar estos polimorfismos y trasladar su aplicacin a la prctica clnica.

Una de las principales aplicaciones clnicas de la Farmacogentica al cncer pasa por la prediccin de los resultados que se pueden obtener con los tratamientos utilizados clsicamente para hacer frente a los tumores slidos. Por ejemplo, el 5-fluorouracilo (5-FU) acta como citosttico inhibiendo la timidilato sintasa (TS), lo que impide la replicacin del ADN y, por tanto, el crecimiento tumoral. Ahora, el estudio de los polimorfismos del gen de la TS ha permitido identificar el genotipo de la regin promotora de dicho gen que se asocia con la toxicidad y con la supervivencia de los pacientes tratados con 5-FU.

Por otra parte, se han identificado determinados genotipos que interfieren en el perfil de seguridad del irinotecan, un frmaco con actividad antineoplsica debido a su capacidad de inhibicin de la topoisomeras. El uridin difosfato glucuroniltransferasa 1A1 (UGT1A1) constituye la va ms importante de la metabolizacin del irinotecan a travs de la glucuronizacin de su forma activa, SN-38; en la regin promotora de este gen se ha descrito un polimorfismo que afecta a los niveles de expresin del enzima. Se ha demostrado la asociacin entre determinados genotipos de UGT1A1 y la aparicin de efectos adversos graves durante la terapia con irinotecan (diarrea y neutropenia).

Igualmente, ahora se conocen tambin algunos de los principales mecanismos de resistencia a otros frmacos antineoplsicos de referencia, como son los derivados del platino (oxaliplatino y cisplatino). Estos frmacos actan produciendo daos sobre el ADN e interfiriendo en la reparacin del mismo. Entre los mecanismos de resistencia a los derivados de platino, uno de los ms importantes es la reparacin del ADN a travs de las vas NER y BER. Se ha observado, segn inform la Dra. Par, que los genes del grupo D xeroderma pigmentoso y de escisin-reparacin forman parte de la va NER, mientras que el gen XRCC1 acta en la va VER; algunos de los polimorfismos identificados en estos genes se han postulado como buenos marcadores farmacogenticos.

Progresos en el abordaje de la leucemia

En los ltimos treinta aos se han realizado notables progresos en el diagnstico y tratamiento de la leucemia aguda infantil, alcanzando en la actualidad una probabilidad de curacin del 75-80% en el caso de la leucemia aguda linfoblstica (LLA) y del 40-50% en la leucemia aguda mieloblstica (LMA). Por eso ahora, adems de aumentar la supervivencia, tambin se trabaja intensamente por evitar secuelas y mejorar la calidad de vida del paciente.En estos momentos, los criterios para la estratificacin de los pacientes en distintos grupos de riesgo no slo son clnicos (edad, nmero de leucocitos, infiltracin del sistema nervioso central y respuesta inicial al tratamiento, entre otros), sino tambin inmunofenotpicos y genticos. En este foro, la Dra. Anna Neira, del CNIO, present diferentes estudios que ponen de manifiesto la posibilidad de minimizar los efectos secundarios y optimizar la eficacia de terapias de referencia para el tratamiento de las leucemias. As mismo, destac los beneficios que se estn obteniendo con la realizacin de anlisis farmacogenticos en osteosarcomas. A su juicio, las variaciones genticas en enzimas metabolizadoras y transportadoras de frmacos y en dianas teraputicas explican en buena parte estas diferencias interindividuales en la toxicidad y respuesta farmacolgica. As, se est profundizando en el conocimiento de los mecanismos implicados en la respuesta a tiopurinametiltransferasa y en las variantes del gen MTHFR involucrados en el metabolismo del metotrexato.

Para la Dra. Gonzlez Neira, la Farmacogentica es especialmente til en la clnica: puede servir para la eleccin de un frmaco adecuado, para predecir el riesgo de toxicidades, para racionalizar las dosis y para prevenir el fracaso teraputico, entre otros beneficios. Sin embargo, como aadi, estos nuevos conocimientos tan slo son tiles si se aplican, de ah la importancia de fomentar la investigacin traslacional.

Evaluacin tica de los estudios genticos

Pero, a pesar de que la investigacin gentica abre grandes perspectivas en la prevencin y el tratamiento de las enfermedades, es necesario garantizar el respeto por la dignidad, la libertad y los derechos de las personas. De ese cometido se ocupan, en gran parte, los comit ticos de investigacin clnica. Sin embargo, como reconoci Icar Alfonso, Secretaria del Comit tico de Investigacin Clnica de Euskadi, en estos momentos no se dispone de una normativa especfica que regule los aspectos ticos de los estudios genticos, una situacin que cambiar con la prxima entrada en vigor del Proyecto de Ley de Investigacin Biomdica.

Adems de confirmar el notable incremento de estudios genticos que se inician en estos momentos en Espaa bajo la tutela de comits ticos, Icar Alfonso subray que los datos genticos y las muestras biolgicas para investigacin cientfica no deberan ser identificados. Adems, resalt la importancia particular que tienen en este tipo de investigaciones los consentimientos informados; segn sus palabras, en la investigacin con material biolgico humano debera obtenerse el consentimiento informado independiente del de os procedimientos clnicos.

La animada discusin final que se plante entre los asistentes a esta jornada profundiz especialmente en un aspecto crucial para el presente y futuro de la aplicacin clnica de la investigacin en farmacogentica. La mayor parte de los asistentes avisaron sobre la urgente necesidad de incorporar los datos farmacogenticos disponibles en las fichas tcnicas de los frmacos comercializados y tambin en aquellos que estn en vas de aprobacin. Incluso, se inform que ya en Estados Unidos se estn produciendo condenas a instituciones sanitarias y a determinados profesionales por no utilizar estudios farmacogenticos que han demostrado su utilidad en determinados casos.