2Membranopatias Lilian Diaz

MembranopatíasMembranopatías

Servicio de Hematología- Oncología

Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan”

Buenos Aires, Argentina.

• Estructura que rodea a todas las células.• Es un filtro selectivo.• Actúa como sensor de señales externas

¿Qué es la Membrana Plasmática?¿Qué es la Membrana Plasmática?

Membrana PlasmáticaMembrana Plasmática

La membrana eritrocitaria es una estructura de La membrana eritrocitaria es una estructura de multicomponentes que es responsable de la multicomponentes que es responsable de la mayoría de las funciones fisiológicas y mayoría de las funciones fisiológicas y mécanicas de la célula. mécanicas de la célula.

La alteración en la interacción entre los La alteración en la interacción entre los componentes de la membrana eritrocitaria en componentes de la membrana eritrocitaria en cualquier punto de contacto se puede cualquier punto de contacto se puede manifestar clínicamente como anemia manifestar clínicamente como anemia hemolítica de severidad variable.hemolítica de severidad variable.

Estructura de la MembranaEstructura de la Membrana

• Lípidos: dispuestos en

una doble capa, relativamente impermeable al paso de moléculas hidrosolubles.

• Proteínas: disueltas en la membrana.

• Hidratos de carbono: forman los glucolípidos.

LípidosLípidos

• Fosfolípidos: los más abundantes

• Colesterol: regula la fluidez y estabilidad mecánica de la membrana.

• Glucolípidos

Bicapa LipídicaBicapa Lipídica

• Impermeable a iones (moléculas cargadas)

• Permeable a moléculas pequeñas no polares (O2)

• Permeable moléculas polares, sin carga, si son pequeñas (H2O, CO2, urea)

• La glucosa NONO la atraviesa.

Hidratos De CarbonoHidratos De Carbono

• Ubicados únicamente en la mitad exterior de la bicapa.

• Al descubierto en la superficie de la célula.

• Desempeñan función en la interacción de la célula con el medio.

Proteínas de MembranaProteínas de Membrana

Funciones proteícas:Funciones proteícas:

• Transporte de moléculas específicas.• Catálisis de reacciones asociadas a

membrana.• Unión a citoesqueleto.• Receptores que reciben y trasducen señales.

Proteínas de MembranaProteínas de Membrana

Periféricas: forman malla que recubre cara interior de

doble capa de fosfolipidos Responsables de estabilidad y propiedades viscoelasticas

Integrales: su libre desplazamiento a traves de

la bicapa mantiene la fluidez

Proteínas periféricasProteínas periféricas

• Espectrina (Sp): α y β. Ppal encargada del citoesqueleto• Ankirina (ANK): anclaje a traves banda 3. Union a Sp• Actina: Organizadora. Protofilamentos helicoidales• Banda 4.1: estabiliza union Sp-Actina• Banda 4.2: estabiliza union ANK-banda 3• Banda 4.9• Aducina protegen estabilidad de actina• Tropomiosina

Proteínas integralesProteínas integrales

• Banda 3:Banda 3: 25% del total de las proteinas. 25% del total de las proteinas.

Dominio citoplasmático: unión citoesqueleto.Dominio citoplasmático: unión citoesqueleto.

Dominio transmembranoso: canales de Dominio transmembranoso: canales de transporte.transporte.

• Glicoforinas A, B, C, D:Glicoforinas A, B, C, D: sustratos antigénicos sustratos antigénicos de los grupos sanguíneosde los grupos sanguíneos

• Glicoforina C:Glicoforina C: estabilizador de membrana por estabilizador de membrana por interacción con proteínas periféricasinteracción con proteínas periféricas

Interacciones proteicasInteracciones proteicas

VerticalesVerticales

Fijan el esqueleto a la Fijan el esqueleto a la bicapa lipidicabicapa lipidica

• Unión Sp – Banda 3Unión Sp – Banda 3

estabilizada por ANK estabilizada por ANK

y modulada por 4.2y modulada por 4.2

HorizontalesHorizontalesResponsables de Responsables de

estabilidadestabilidad global del esqueleto.global del esqueleto.

• Unión Sp - SpUnión Sp - Sp• Unión Sp- actina - 4.1, Unión Sp- actina - 4.1,

estabilizada por 4.9estabilizada por 4.9

Interacción Horizontal

Inte

racció

n V

ert

ical

Banda 3

Banda 3

Banda 3

Banda 3

Glicoforina A

Ankirina

p55

4.1

4.9

4.2

Espectrina β Espectrina α

Tropomiosina

Tropomodulina

Actina

Adducina

Glicoforina C

Esferocitosis hereditariaEsferocitosis hereditaria

Anemia hemolítica de severidad variable,Anemia hemolítica de severidad variable,

Presencia de esferocitos en sangre periférica Presencia de esferocitos en sangre periférica

y aumento de la fragilidad osmótica. y aumento de la fragilidad osmótica.

Respuesta favorable a la esplenectomía.Respuesta favorable a la esplenectomía.

Genética y prevalenciaGenética y prevalencia

• Prevalencia 1:2000 en países europeos del Prevalencia 1:2000 en países europeos del norte.norte.

• Mas frecuente en raza blanca.Mas frecuente en raza blanca.

• 75% patrón autosomico dominante.75% patrón autosomico dominante.

• 25% patrón autosomico recesivo, nuevas 25% patrón autosomico recesivo, nuevas mutaciones o EH dominante con penetrancia mutaciones o EH dominante con penetrancia incompleta.incompleta.

Antecedentes históricosAntecedentes históricos

• 1871: Vanlair y Masius:ictericia,esplenomegalia 1871: Vanlair y Masius:ictericia,esplenomegalia

asociada a GR esfericos y pequeñosasociada a GR esfericos y pequeños””microcitemiamicrocitemia””• 1890: Wilson y Minkowsky: 8 casos 1890: Wilson y Minkowsky: 8 casos

en 3 generaciones de una familia.en 3 generaciones de una familia.• Chauffard: Confirmo aumento de fragilidad Chauffard: Confirmo aumento de fragilidad

osmótica.”osmótica.”Enfermedad de Minkowsky Chauffard”Enfermedad de Minkowsky Chauffard”• Se encuentra disminución Na intracelular y perdida de Se encuentra disminución Na intracelular y perdida de

lípidos de membrana = disminución área superf. lípidos de membrana = disminución área superf. celularcelular

• 1970: Alteraciones proteínas de membrana1970: Alteraciones proteínas de membrana• 1985: Alteraciones moleculares.1985: Alteraciones moleculares.

FisiopatologíaFisiopatología

• Deficiencia de espectrina. Pérdida de áreas de la Deficiencia de espectrina. Pérdida de áreas de la

bicapa, por alteración del “esqueleto”. bicapa, por alteración del “esqueleto”.

• Niveles de ATP ; falla bomba NaNiveles de ATP ; falla bomba Na++ y K y K++, , penetra Napenetra Na++ falla bomba Ca falla bomba Ca++, se pierde K, se pierde K++, y hay , y hay deshidratación.deshidratación.


• La disminución área superficie/volumen e La disminución área superficie/volumen e incremento en la viscosidad interna vuelven a los incremento en la viscosidad interna vuelven a los esferocitos menos deformables e incapaces de esferocitos menos deformables e incapaces de penetrar entre cordones y senos esplénicos.penetrar entre cordones y senos esplénicos.

• Los eritrocitos, mientras están retenidos en el bazo, Los eritrocitos, mientras están retenidos en el bazo, pasan por un llamado pasan por un llamado “efecto de condicionamiento”“efecto de condicionamiento”,, que los vuelve osmóticamente más frágiles y más que los vuelve osmóticamente más frágiles y más esféricos.esféricos.


Defecto 1°Defecto 1°citoesqueletocitoesqueleto

PerdidaPerdida membranamembrana

AumentoAumentoinestabilidad inestabilidad de membranade membrana

Ataque porAtaque pormacrófagosmacrófagos

Disminución ÁreaDisminución Área superficie/volumensuperficie/volumen

DisminuciónDisminucióndeformabilidadeformabilida

ddcelularcelular

DisminuciónDisminuciónATPATP EritrostasisEritrostasis

Disminución ATPDisminución ATPDisminución phDisminución ph

> Contacto > Contacto Con macrófagosCon macrófagos

Daño Daño por acidosispor acidosis

Retención Retención en bazoen bazo

HemólisisHemólisisfagocitosifagocitosi

sslisis lisis

osmóticaosmótica

liberación de líp idos

Los diversos defectos m oleculares subyacentesson heterogéneos

y se dividen en cuatro grupos:

m enor área de superfi cie form ación de esferocitos

H em olisis aceleradaconsecuencia de defi ciencia o anorm alidad

de las proteínas de m em brana

Defectos molecularesDefectos moleculares

1.1. Deficiencia parcial Deficiencia parcial de espectrina (Sp)de espectrina (Sp)

• EH dominante EH dominante mutaciones en Sp mutaciones en Sp : : unión anormal a unión anormal a proteína 4.1 y a la proteína 4.1 y a la actina actina

• EH recesiva los EH recesiva los

defectos incluyen la defectos incluyen la

Sp Sp ..

2.2. Deficiencia combinada Deficiencia combinada de Sp/ANK.de Sp/ANK.

• Pérdida o menor Pérdida o menor expresión del gen de expresión del gen de ANK. sitio primario de ANK. sitio primario de unión de Sp, a la unión de Sp, a la membranamembrana

• En consecuencia hay En consecuencia hay disminución disminución proporcional de la proporcional de la espectrinaespectrina..

Defectos molecularesDefectos moleculares

3. Deficiencia parcial 3. Deficiencia parcial de Banda 3:de Banda 3:

• EH dominante: EH dominante: cuadro inicial GR “en cuadro inicial GR “en pinza”.pinza”.

Con el tiempo aumenta Con el tiempo aumenta la deficiencia.la deficiencia.

4. Deficiencia de 4.24. Deficiencia de 4.2• Se han identificado Se han identificado

varias mutaciones varias mutaciones como la causa de como la causa de dicha deficiencia, dicha deficiencia, pero no se ha pero no se ha esclarecido en esclarecido en detalle su detalle su fisiopatología.fisiopatología.

Laboratorio inicial :Laboratorio inicial :• HemogramaHemograma

• ReticulocitosReticulocitos

• LDHLDH

• haptoglobinahaptoglobina

• Bilirrubina total y directaBilirrubina total y directa

LaboratorioLaboratorio

Morfología e índices Morfología e índices hematimétricoshematimétricos

Esferocitosis hereditaria:Esferocitosis hereditaria:• anemia normocítica anemia normocítica

normocrómicanormocrómica

• esferocitosesferocitos

• policromatofiliapolicromatofilia

• anisocitosisanisocitosis

• CHCM y ADE aumentadaCHCM y ADE aumentada

LaboratorioLaboratorio

Laboratorio

• Curva de fragilidad osmóticaCurva de fragilidad osmótica• Prueba de autohemólisisPrueba de autohemólisis• CriohemólisisCriohemólisis• Tiempo de lisis en glicerol acidificado(TLGA)Tiempo de lisis en glicerol acidificado(TLGA)• Ectacitometría osmóticaEctacitometría osmótica• Prueba de estabilidad térmicaPrueba de estabilidad térmica• Electroforesis de proteínas en SDS-PAGEElectroforesis de proteínas en SDS-PAGE• Citometría de flujoCitometría de flujo• Estudio molecularEstudio molecular

Formas clínicasFormas clínicas

ClasificaciónClasificación

Depende de:Depende de:• Severidad del cuadro clínico.Severidad del cuadro clínico.• Cifras de hemoglobina.Cifras de hemoglobina.• Niveles de bilirrubina.Niveles de bilirrubina.• Conteo de reticulocitosConteo de reticulocitos


Portador asintomático:Portador asintomático:

• Padres del paciente afectado no presentan Padres del paciente afectado no presentan ninguna alteración.ninguna alteración.

• Afectación leve: escasos esferocitos, Afectación leve: escasos esferocitos, incremento en la cifra de reticulocitos o incremento en la cifra de reticulocitos o fragilidad osmótica incubada alteradafragilidad osmótica incubada alterada


EH leve :EH leve :

• 20-30% de todos los pacientes.20-30% de todos los pacientes.• Frecuentemente asintomático.Frecuentemente asintomático.• Anemia y esplenomegalia ligera.Anemia y esplenomegalia ligera.• Etapa adulta: ictericia/esplenomegalia.Etapa adulta: ictericia/esplenomegalia.• Crisis hemolíticas: infecciones, embarazo, Crisis hemolíticas: infecciones, embarazo,

esfuerzos físicos, hemorragias.esfuerzos físicos, hemorragias.


EH Típica:EH Típica:

• 50-60% de los pacientes herencia autosomica 50-60% de los pacientes herencia autosomica dominantedominante

• Hemólisis compensada incompleta y anemia de Hemólisis compensada incompleta y anemia de ligera a moderadaligera a moderada

• Ictericia: asociada a infeccionesIctericia: asociada a infecciones• Requerimiento transfusional esporádicoRequerimiento transfusional esporádico• Esplenomegalia: 50% niños / 75% adultosEsplenomegalia: 50% niños / 75% adultos


EH severa:EH severa:

• 5-10% de los pacientes5-10% de los pacientes• Hemólisis severaHemólisis severa• Frecuente requerimiento transfusionalFrecuente requerimiento transfusional• Mayoría herencia autosomica recesivaMayoría herencia autosomica recesiva• Debut al nacimiento: ictericia hemólisis Debut al nacimiento: ictericia hemólisis

exanguinotransfusion.exanguinotransfusion.


EH leve:EH leve:• Hb: Hb: >> 11 gr/dl. 11 gr/dl. • ReticulocitosReticulocitos: : 3 – 8% 3 – 8%

EH moderada:EH moderada:• Hb: 8 –11 gr/dlHb: 8 –11 gr/dl• Reticulocitos: > 8%Reticulocitos: > 8%

EH mod/ severa:EH mod/ severa: • Hb: 6 – 8 gr/dlHb: 6 – 8 gr/dl• ReticulocitosReticulocitos: > 10%: > 10%

EH severa:EH severa:• Hb: < 6 gr/dlHb: < 6 gr/dl• Reticulocitos : > 10%Reticulocitos : > 10%

ComplicacionesComplicaciones

• Crisis hemolíticas, muy frecuentes durante Crisis hemolíticas, muy frecuentes durante las infecciones virales, rara vez son graves.las infecciones virales, rara vez son graves.

• Crisis aplásticas por infección de parvovirus Crisis aplásticas por infección de parvovirus B19.B19.

• Crisis megaloblásticas resultan de la Crisis megaloblásticas resultan de la deficiencia de ácido fólico, en particular en deficiencia de ácido fólico, en particular en los embarazos.los embarazos.

ComplicacionesComplicaciones

• Entre 55% y 85% de los pacientes, presentan Entre 55% y 85% de los pacientes, presentan litiasislitiasis vesicularvesicular, y la mitad tienen síntomas de , y la mitad tienen síntomas de colelitiasis u obstrucción biliar. colelitiasis u obstrucción biliar.

Muy poco frecuentes:Muy poco frecuentes:• Ulceras recurrentes o dermatitis en miembros Ulceras recurrentes o dermatitis en miembros

inferiores, hemopoyesis extramedular, gota, inferiores, hemopoyesis extramedular, gota, retraso en crecimiento y desarrollo sexual.retraso en crecimiento y desarrollo sexual.

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

EH debe considerarse en :EH debe considerarse en :

• Esplenomegalia de detección aleatoria,Esplenomegalia de detección aleatoria,• Cálculos vesiculares, especialmente en niños, Cálculos vesiculares, especialmente en niños, • Anemia durante el embarazo (déficit de fólico) Anemia durante el embarazo (déficit de fólico) • Por infecciones por parvovirus o EBV.Por infecciones por parvovirus o EBV.• En hemólisis por AC y hemoglobinas inestables En hemólisis por AC y hemoglobinas inestables

pueden formarse esferocitos; éstos a veces se pueden formarse esferocitos; éstos a veces se advierten en individuos con esplenomegalia o advierten en individuos con esplenomegalia o anemia hemolítica microangiopática.anemia hemolítica microangiopática.

Tratamiento, pronósticoTratamiento, pronóstico

• Suplementar con ácido fólico. Suplementar con ácido fólico. • Crisis aplásicas o hemólisis intensa pueden Crisis aplásicas o hemólisis intensa pueden

necesitar transfusiones.necesitar transfusiones.• La esplenectomía por lo común corrige la La esplenectomía por lo común corrige la

anemia, pero en algunos pacientes la vida de anemia, pero en algunos pacientes la vida de los eritrocitos sigue siendo más breve; la los eritrocitos sigue siendo más breve; la esferocitosis es menos notable y aminora la esferocitosis es menos notable y aminora la fragilidad osmótica.fragilidad osmótica.

• En personas muy afectadas, la esplenectomía En personas muy afectadas, la esplenectomía sólo mejora la hemólisis en parte.sólo mejora la hemólisis en parte.

Esplenectomia-IndicacionesEsplenectomia-Indicaciones

Absoluta: Moderadamente

severa y severa transfusión dependiente

Moderada sintomática.

Moderada severa con litiasis sintomática y/o asintomática.

Controvertido:Leve y litiasis asintomática

esplenectomía con colecistectomía vs.

Colecistectomía?

Diferida:Esferocitosis leve.

Prevención de infecciones en Prevención de infecciones en pacientes eplenectomizadospacientes eplenectomizados

Educar al paciente y a la familia

ELECCION DEL ATBPenicilinaAmoxicilina

DURACION DEL TTO.

InmunizaciónPPRREEVVEENNCCIIOONN

Profilaxis ATB:

Pautas de alarma

InmunizacionesInmunizaciones

PneumococoPneumococo

HaemophilusHaemophilus

MeningococoMeningococo

InfluenzaInfluenza

PCV7PCV7PrevenarPrevenarPCV7PCV7PrevenarPrevenar

• Conjugada• 7 Serotipos

• Dosis = 2

• Conjugada• 7 Serotipos

• Dosis = 2

Sd. Drepanocíticos, HIV, Tto inmunosupresor

> 24- 59 m

Sano < 23 m

HuéspedEdad

P.P.V 23 (Pneumovax Pneumo23)P.P.V 23 (Pneumovax Pneumo23)

• Polisacárido• 23 serotipos• Polisacárido• 23 serotipos

Conjugada. H influenza tipo BConjugada. H influenza tipo B

A.C.A.C.

Revacunación Haemophilus? Pneumococo Revacunación Haemophilus? Pneumococo

•Edad > 2 años• Dosis única•Edad > 2 años• Dosis única

Hepatitis A y BHepatitis A y B

Eliptocitosis hereditaria y Eliptocitosis hereditaria y cuadros similarescuadros similares

Eliptocitosis hereditaria

Grupo heterogéneo de trastornos

Signo común elíptocitos;

Se divide en tres grupos principales:

1. Común con eliptocitos discoides.

2. Esferocítica u ovalocítica.

3. Estomatocítica u ovalocitosis de del Sudeste Asiático

Defectos MolecularesDefectos Moleculares

Interacción HorizontalInteracción Horizontal• Mutaciones en las espectrinaslas espectrinas alfa o beta.70-

80%

• Proteína 4.1Proteína 4.1 : 20-40%. Heterocigota: no refuerza unión Sp-actina=eliptocitosis común

• Homocigota=severa anemia poiquilocitica

• Glicoforina C y DGlicoforina C y D : los homocigotos por lo común tienen eliptocitosis, pero no anemia.

• También falta p55p55 que une GPC con 4.1.


Los GR se vuelven elípticos en la circulación. Quedan estabilizados en su forma anormal por

reorganización del esqueleto, nuevos contactos proteínicos impiden recuperar contornos normales.

Afectan la intensidad de la hemólisis:- Contenido de espectrina - Porcentaje de espectrina dimérica (>40-50% =

hemólisis severa)

Cuadro clínicoCuadro clínico• Asintomáticos :mutaciones de la espectrina alfa;

• son padres o hermanos de enfermos con las formas hereditaria de piropoiquilocitosis (HPP), o a veces esferocitosis hereditaria.

• Los eliptocitos pueden identificarse en casos de HE mínima o leve.

• La hemólisis transitoria: Infecciones por virus, bacterias o protozoos; rechazo de un riñón en

trasplante; deficiencia de vitamina B12, o embarazo

Cuadro clínicoCuadro clínico

• Los lactantes pueden sufrir anemia hemolítica grave durante el primer año de vida. La desestabilización de la membrana anormal se debe al incremento de 2,3-difosfoglicerato libre que se liga muy poco a la hemoglobina fetal. Al disminuir esta última en su concentración, el cuadro cambia a la forma leve de la esferocitosis hereditaria.

Cuadro clínicoCuadro clínico

Hemólisis severa en:Hemólisis severa en:• Heterocigotos mutación de espectrina alfa

fuertemente disfuncional • homocigotos mutaciones de espectrina beta o

deficiencia de proteína 4.1. • Pueden presentar clínica de esferocitosis

hereditaria: cálculos vesiculares, úlceras en piernas, ictericia intermitente, crisis aplasticas, abombamiento del hueso frontal. Buena respuesta a la esplenectomia.

Diagnóstico diferencialDiagnóstico diferencial

• Los eliptocitos y los poiquilocitos suelen identificarse en muchos trastornos, que incluyen anemia megaloblástica, síndromes mielodisplásticos y deficiencia de piruvato kinasa. Pueden ser numerosos los eliptocitos, pero rara vez exceden de 60% en los cuadros mencionados.

TratamientoTratamiento

• Las formas leves o benignas no necesitan intervención terapéutica.

• Los casos afectados con mayor intensidad, la esplenectomía aminorará o ahorrará al paciente la necesidad de transfusiones.

Anemias hemolíticas por Anemias hemolíticas por defecto de membranadefecto de membrana

Feliu Aurora; Eandi Eberle, Silvia; Feliu Aurora; Eandi Eberle, Silvia; Sciuccati, Gabriela; Bonduel, Mariana; Sciuccati, Gabriela; Bonduel, Mariana;

Díaz, Lilian. Díaz, Lilian.

Servicio de Hematología – Oncología. Servicio de Hematología – Oncología. Hospital dHospital d

Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”. Pediatría “Prof. Dr. Juan P. Garrahan”. Buenos Aires, Argentina.Buenos Aires, Argentina.

PoblaciónPoblaciónPeríodo:Período: Agosto 1988- mayo 2003

NN⁰⁰Total de pacientes:Total de pacientes: 111

Sexo:Sexo:

Masculino: Masculino: 52 pac.

Femenino: Femenino: 59 pac.

Edad Edad (mediana): (mediana): 5.3 años (0.1-31)

Procedencia:Procedencia:

Ciudad Bs As: Ciudad Bs As: 16 pac.

Pcia. Bs. As:Pcia. Bs. As: 62 pac.

Otras Pcias:Otras Pcias:30 pac.

Países limítrofes:Países limítrofes:3 pac.

Motivos de consultaMotivos de consulta

AnemiaAnemia::

Esplenomegalia:Esplenomegalia:

IctericiaIctericia::

Litiasis vesicular:Litiasis vesicular:

Consejo terapeútico:Consejo terapeútico:

8181 %%

3 3 %%

3 3 %%

22 %%

11 %11 %

Diagnósticos:

• Esferocitosis: 102 pac.• ES + ferropenia: 1 pac.• ES + β talasemia: 1 pac.• Es + Hb S: 1 pac.• Eliptocitosis: 3 pac.• EL + β talasemia: 1 pac.• El + Hb S: 1 pac.• Piropoiquilocitosis: 1 pac.

Severidad de anemia al Severidad de anemia al diagnósticodiagnóstico

15,3%

52,2%

34,2%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Leve

Moderada

Grave

10.8% con requerimiento 10.8% con requerimiento transfusionaltransfusional

Evolución

crisis hemolíticas: crisis hemolíticas: 58.5% 58.5%

crisis aplásticas: 11%crisis aplásticas: 11%

Herencia

PATRON DE HERENCIA

53%

2%

31%

14%

Esferocitosis Dominante

Esferocitosis Recesiva

Esferocitosis Recesiva /Mutación de Novo

Indeterminada

TratamientoTratamiento

• Esplenectomizados: 32% Esplenectomizados: 32%

• Recuperación hematológica completa: 100 %Recuperación hematológica completa: 100 %

• No se registraron muertes posterioresNo se registraron muertes posteriores a la a la

esplenectomíaesplenectomía

• Colecistectomizados: 17%Colecistectomizados: 17%

Conclusión

• Las características de la población son similares a las reportadas por otros grupos.

• Destacamos la importancia de realizar un estudio hematológico completo para detectar otras patologías asociadas y brindar un adecuado consejo genético.

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