Angiogénesis y Cáncer de Ovario

Avanzado y Estadios Iniciales de Alto

Riesgo

(Estudios Fase III)

Angiogénesis y Cáncer de Ovario

Avanzado y Estadios Iniciales de Alto

Riesgo

(Estudios Fase III)

1. Estudio ICON7. N Engl J Med 2011; 365:2484-2496

2. Estudio GOG 218. N Engl J Med 2011; 365:2484-2496

3. Estudio OCEANS . J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2039-45

4. Estudio AURELIA. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA5002)

1. Estudio ICON7. N Engl J Med 2011; 365:2484-2496

2. Estudio GOG 218. N Engl J Med 2011; 365:2484-2496

3. Estudio OCEANS . J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2039-45

4. Estudio AURELIA. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr LBA5002)

Dr. Luis Miguel de Sande González

Oncología Médica

Complejo Asistencial Universitario de León

22 de junio de 2012

1978

Cis

pla

tin

Car

bo

pla

tin

Alt

reta

min

e

Pac

litax

elTo

po

teca

nLi

po

som

al d

oxo

rub

icin

(P

LD)

(acc

eler

ated

)Li

po

som

al d

oxo

rub

icin

(fu

ll)

Gem

cita

bin

e

(wit

h c

arb

op

lati

n)

20061989

19901992

19961999

20052009

Trab

ecte

din

; EU

on

ly

(wit

h P

LD)

1964

Mel

ph

alan

Do

xoru

bic

in

1974

FDA-Approved Drugs in Ovarian

Cancer

Primary

Treatment

End of

Frontline

Therapy

End of

Frontline

Therapy

0 Mos 6 Mos 12 Mos

Refractory Resistant Sensitive

Platinum Sensitivity

• Standard frontline chemotherapy is paclitaxel 175 mg/m2 plus

carboplatin AUC 6-7, every 21 days for 6 cycles

• Result of several studies over last decade

– GOG 111[1] and OV 10[2]: paclitaxel/cisplatin vs

cyclophosphamide/cisplatin

– GOG 158[3] and AGO OVAR-3[4]: carboplatin instead of

cisplatin

1. McGuire WP, et al. N Engl J Med. 1996;334:1-6. 2. Piccart MJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:699-708. 3. Ozols

RF, et al. J Clin Oncol. 2003;21:3194-3200. 4. du Bois AD, et al.

J Natl Cancer Inst. 2003;95:1320-1329.

Primera línea de quimioterapia

JGOG: Dose-Dense Wkly Paclitaxel

in Stage II-IV

Dose-dense paclitaxel associated with greater hematologic toxicity, and fewer patients

completed all protocol therapy

Accrual: 637 patients (631 intent to treat)

R

ICarboplatin AUC 6

Paclitaxel 180 mg/m2 wk x 3x 6-9

IICarboplatin AUC 6

Paclitaxel 80 mg/m2 wk x 3x 6-9

Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:1331-1338.

JGOG: Dose-Dense Wkly Paclitaxel

• OS at 3 yrs: wkly (72.1%) > 3 wkly (65.1%);

• HR: 0.75 (95% CI: 0.57-0.98; P = .03)

Treatment Arm n Median PFS

(mos)

P Value

Carboplatin AUC 6Paclitaxel 180 mg/m2 3 x wkly

319 17.2

.015 (HR: 0.714

(95% CI: 0.581-

0.879)Carboplatin AUC 6Paclitaxel 80 mg/m2/wk x 3

312 28.0

Katsumata N, et al. Lancet. 2009;374:1331-1338.

GOG0182: Pac/Carbo vs Triplet or

Sequential Doublet Combinations

• Paclitaxel/carboplatin x 8 (control)

• Paclitaxel/carboplatin/gemcitabine x 8

• Paclitaxel/carboplatin/PLD (4) x 8

• Topotecan/carboplatin x 4 → paclitaxel/carboplatin x 4

• Gemcitabine/carboplatin x 4 → paclitaxel/carboplatin x 4

Closed to accrual September 1, 2004

Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1419-1425.

GOG0182-ICON5: PFS

Bookman MA, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1419-1425.

1.00

0.75

0.50

0.25

00 12 24 36 48 60 72

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

en

ts A

chie

vin

g

PF

S

Mos Since Randomization

CP

CPG

CPD

CT → CP

CG → CP

Treatment

CP

CPG

CPD

CT → CP

CG → CP

Cancer

178

177

199

174

173

Prog

686

687

663

687

688

Total

864

864

862

861

861

HR

1.008

1.006

0.984

1.066

1.037

(95% CI)

Reference Arm

(0.924-1.143)

(0.884-1.095)

(0.958-1.186)

(0.932-1.253)

P

.610

.796

.239

.503

Events Adjusted HR

Patients at risk, n

864

864

862

861

861

565

579

574

547

563

284

275

277

259

255

174

153

162

154

153

80

68

63

67

78

27

27

32

27

23

GOG0182-ICON5: Overall Survival

1.00

0.75

0.50

0.25

00 12 24 36 48 60 72

Pro

po

rtio

n o

f P

ati

en

ts A

chie

vin

g

OS

Mos Since Randomization

CP

CPG

CPD

CT → CP

CG → CP

Treatment

CP

CPG

CPD

CT → CP

CG → CP

Alive

391

399

424

394

361

Dead

473

465

438

477

500

Total

864

864

862

861

861

HR

1.000

1.006

0.962

1.061

1.114

(95% CI)

Reference arm

(0.895-1.144)

(0.836-1.085)

(0.925-1.194)

(0.982-1.264)

P

.923

.462

.447

.093

Events Adjusted HR

Patients at Risk, n

864

864

862

861

861

780

780

762

778

773

625

622

592

593

589

426

424

425

423

395

203

214

209

200

203

72

70

80

73

66Reprinted with permission. © 2008 American Society of Clinical Oncology. All rights reserved. Bookman MA, et al. J Clin Oncol.

2009;27:1419-1425.

GOG 170 Series: Track Record

Response Rate (%)Response Rate (%)

PF

S

PF

S ≥≥

6 (

%)

6 (

%)

Bevacizumab

VorinostatVorinostat

LapatinibLapatinib

GefitinibGefitinibImatinibImatinib

SorafenibSorafenib TemsirolimusTemsirolimus

EnzastaurinEnzastaurinMifepristoneMifepristone

Platinum-Sensitivity and

Bevacizumab

Parameter P HR

(95% CI)

GOG PS

> 0 vs 00.25 1.49 (0.76-2.9)

Plat-S

Y vs N0.47 0.80 (0.44-1.46)

Age 0.91 1.0 (0.98-1.02)

Prior chemo

2 vs 10.12 0.62 (0.33-1.14)

0 6 12 24 30

Time Since Start of Bevacizumab +

Cyclophosphamide Treatment (months)

0

0.1

0.4

0.8

1.0

18

0.2

0.3

0.5

0.6

0.9

0.7

Est

ima

ted

Pro

ba

bil

ity

of

Pro

gre

ssio

n-F

ree

Su

rviv

al

Platinum-sensitive (n=42)

Platinum-resistant (n=28)

All patients (n=70)

Log-rank P=.004

Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171.

Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76--82. 82.

GOG-170D (Burger et al.) (Garcia, et al.)

Bevacizumab con quimioterapia :

Estudios fase II.

1. Micha, et al. Int J Gynecol Cancer 2007

2. Penson, et al. JCO 2010

n Study therapy OR (%)SD (%)

Median PFS (months)

Micha 20071 20 Bevacizumab + CP 80 5 NR

Penson 20102 62 Bevacizumab + CP with bevacizumab maintenance

75 25 29.8

CP = carboplatin/paclitaxel; NR = not reported

In these trials:1,2

� no new or unexpected toxicity

� incidence of grade 3/4 events in line with trials in other tumour types3

Phase II Studies of Bevacizumab in

Recurrent Ovarian Cancer

Measure, % Cannistra et al[1]

(N = 44)

Garcia et al[2]

(N = 70)

Burger et al[3]

(N = 62)

Previous regimens

� 1 100% 34%

� 2 52% 66%

� 3 48%

Response rate

� CR 0% 0% 3%

� PR 16% 24% 18%

Gastrointestinal perforations 11% 6% 0%

Arterial thrombosis 7% 4% 0%

Bevacizumab-related deaths 7% 4% 0%

1. Cannistra SA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5180-5186.

2. Garcia AA, et al. J Clin Oncol. 2008;26:76-82.

3. Burger RA, et al. J Clin Oncol. 2007;25:5165-5171.

Toxicidad Todos

grados

Grados 3-4

Anemia � �

Neutropenia � �

Trombopenia � �

Neutropenia

febril

� �

Riesgo de toxicidad comparado con placeboRiesgo de toxicidad comparado con placebo

Study Regimen Phase n

Front line

OCTAVIA Weekly pacl + carboplatin + Bev with

continued single-agent BevII

Fully

recruited

GOG 252IV vs IP chemotherapy (weekly paclitaxel + carboplatin)

+ Bev with continued BevIII Recruiting

GOG 262 Conventional vs dose-dense paclitaxel + carboplatin + Bev III Recruiting

mEOC Carboplatin + paclitaxel ± Bev ± XELOX ± Bev III Recruiting

ROSiA Standard chemotherapy + Bev with continued single-agent Bev IVFully

recruited

Second line

OCEANS (platinum

sensitive)Carboplatin + gemcitabine ± Bev to PD III

Fully

recruited

GOG 213 (platinum

sensitive)Carboplatin + paclitaxel ± Bev to PD III Recruiting

AURELIA (platinum

resistant)

Chemotherapy (weekly paclitaxel, topotecan,

or doxorubicin) ± BevIII

Fully

recruited

Estudios con Bevacizumab en

Cáncer de ovario

Objetivo Primario: PFS y OSObjetivo Primario: PFS y OS

Objetivo Primario: PFSObjetivo Primario: PFS

Supervivencia Libre de Progresión

(PFS)

Supervivencia Global

(OS)

GOG-0218: Bvz mejora la media

del PFS en 4 meses

0 6 12 18 24 30 36 42 48Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

PF

S e

stim

ate

*p value boundary = 0.0116

+ Bev (Arm II)

Chemo (Arm I)

+ Bev ���� continued Bev (Arm III)

I

CP+Pl����Pl

II

CP+Bv����Pl

III

CP+Bv���� Bv

MedianPFS

(m)

10.8 11.6 14.7

HR 0.89 0.70

P (log rank( 0.0457 <0.0001

Primary

Treatment

End of

Frontline

Therapy

End of

Frontline

Therapy

0 Mos 6 Mos 12 Mos

Refractory Resistant Sensitive

Segundas líneas

Our patient

Recurrent Ovarian Cancer: Effect of Platinum-

Free Interval and Survival

0-3 Prog 0-3 Non-PD 3-12 Mos 12-18 Mos 18+ Mos

PFS, days 90 176 174 275 339

OS, days 217 375 375 657 957

Response, % 9 24 35 52 62

Da

ys

Pe

rcen

tag

e

Pujade-Lauraine E, et al. ASCO 2002. Abstract 829.

1000

900

800

700

600

500

400

300

200

100

0

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Mejoría de la media de PFS en 3.3

meses.

Aghajanian C et al. JCO 2012;30:2039-2045

Primary

Treatment

End of

Frontline

Therapy

End of

Frontline

Therapy

0 Mos 6 Mos 12 Mos

Refractory Resistant Sensitive

Segundas líneas

AURELIA

Conclusiones

• Bevacizumab Primera línea

�Mejora PFS en pacientes con cáncer de ovario en

primera línea (ICON7 y GOG 218)

�Ausencia de biomarcadores

• Bevacizumab Segunda línea

�Mejora el PFS en platinosensibles (OCEANS)

�Mejora el PFS en platinoresistentes (AURELIA)

Estudios Fase III con Bvz en cáncer no ováricos

Autor Estudio Localización n Brazo experimental Dosis/esquema de Bvz

Allegra 2009 NSABP C08 mCRC 2710 FOLFOX/Bvz 5 mg/Kg q/2w

Reck 2009 AVAiL NSCLC 1043 Cis/Gem/Bvz. Dosis 1

Gis/Gem/Bvz. Dosis 2

7.5mg/kg q3w

15mg/kg q3/w

Saltz 2008 XELOX-

1/N016996

mCRC 1401 XELOX o FOLFOX/Bvz 7.5mg/kg q3/w

Escudier 2008 AVOREN mRCC 649 IFN-alpha-2a/Bvz 10mg/kg q2w

Miller 2007 E2100 MBC 722 Wkly taxol/Bvz 10mg/kg q2w

Giantonio 2007 E3200 mCRC 829 FOLFOX/Bvz 10mg/kg q2w

Sandler 2006 E4599 NSCLC 878 Cabo/taxol/Bvz 15mg/kg q3w

Hurwitz 2004 mCRC 923 IFL/Bvz 5mg/kg q2w

Miller 2005 MBC 463 Capecitabina/Bvz 15mg/kg q3w

Gynecol Oncol 2010. 117: 497-504

Efectos adversos asociados al bevacizumab

Efecto adverso

Cefalea Rinitis Hemorragia rectal

Epistaxis Alteración del gusto Alteraciones de la lagrimación

Hipertensión Piel seca

Proteinuria Dermatitis exfoliativa

Advertencias y precauciones

Formación de fístulas no gastrointestinales

Eventos arteriales tromboembólicos (infarto de

miocardio, accidentes cerebrovasculares)

Hipertensión (crisis o encefalopatia)

Síndrome de leucoencefalopatía posterior

reversible

Síndrome nefrótico

Trombosis arterial

Reacciones durante la infusión

Advertencias por el riesgo Perforaciones GI

Hemorragia

Complicaciones de cicatrización

de la herida quirúrgica.

National Cancer Institute Common Toxicity

Criteria

Efecto adverso Grado1 Grado 2 Grado3 Grado4

Hipertensión Pre hipertensión

Sistólica 120-139

Diastólica 80-89

Estadio I

S 140-159

D 90-99

Recurrente o persistente

(>=24h)

Incremento de 20 en D

Intervención

monoterapia

Estadio II

S >= 160

D >=100

Intervención

Más de una droga

Amenaza la vida

Hipertensión

maligna transitoria

o persistente

Déficit neurológico

Crisis hipertensiva

Intervención

Urgente

Proteinuria < 1.0g/24h

UPCR <1

1.0-3.5 g/24h

UPCR 1-3.5

>3.5/24h

UPCR>3.5

Síndrome nefrótico

UPCR = Urine protein to creatinine ratio

Gynecol Oncol 2010. 117: 497-504

Recomendaciones para el manejo de Bvz (I)

Hipertensión Grado1

Grado2

Grado3

Grado4

Monitorizar semanalmente. Seguir con Bvz

Iniciar tratamiento; mantener Bvz sin HTA es sintomática

Escalar tratamiento antihipertensivo. Incrementar dosis de un agente o añadir

dos. Mantener Bvz hasta que HTA se asintomática Grado2

Suspender permanentemente el Bvz

Proteinuria Grado1

Grado2

Grado3

Grado4

Monitorizar cada 3 semanas y mantener Bvz

Mantener Bvz hasta que se resuelva a proteinuria G2. Considerar el uso de

convertidores de angiotensina y consultar a Nefrologia, Med Int

Suspender permanentemente el Bvz

Perforaciones

Gastrointestinales

Mantener el índice de sospecha cuando aparezca dolor abdominal o síntomas

obstructivos. Reposo digestivo y valorar realizar estudio baritado. En función

del pronóstico oncológico y PS considerar reparación quirúrgica. Manejo de

abcesos/drenajes (abiertos o percutáneos) y tratamiento antibiótico

Suspender permanentemente el Bvz

Recomendaciones para el manejo de Bvz (II)

Tromboembolismo arterial (Isquemia

cerebral transitoria, infarto

cerebrovascular, angina inestable,

elevación de troponina, infarto de

miocardio)

Administrar Bvz con precaución en pacientes >65 añosy/o historia

personal de trmoboemboismo arterial. Educar al paciente y

advertirle de los signos y que acuda a urgencias. Interconsultas a

especialistas en cardiología, neruología para evaluación y manejo

guiados. Cuidados de soporte

Suspender permanentemente el Bvz

Tromboembolismos venosaos

(Trombosis venosa profunda y

tromboembolismo pulmonar)

Mantener el Bvz hasta que se establezca el tratamiento

anticoagulante

Considerar retirar el Bvz en tromboembolismos complicados (fallo

en la adecuada anticoagulación, compromiso respiratorio)

Leucoencefalopatía posterior

progresiva

Control de la hipertensión. Medidas de soporte

Suspender permanentemente el Bvz

Recomendaciones para el manejo de Bvz (II)

Complicaciones de la cicatrización Retrasar el inicio del Bvz hasta 28 días después de la cirugía mayor o

hasta que se completa la ciatrización.

Retrasar una cirugía mayor, si es posible hasta 4-6 semanas desde la

última dosis de Bvz

La colocación o retirada de catéteres intraperitoneales vía endoscópica,

la toracocentesis o paracentesis no se consideran cirugía mayor

Descontinuar permanentemente el Bvz en caso de dehiscencia de

fascias.

Sangrado/hemorragias Usar el Bvz con precaución en pacientes con metastásis vaginal/rectal

Evitar el uso de Bvz en pacientes con epistaxis

Monitorizar el sangrado (epistaxis, sangrado vaginal) con exámen físico

y monitorización de la hemoglobina

Descontinuar permanentemente Bvz en pacientes con sangrado que

requieran transfusión aguda y/o medidas para control de la hemostasis

(embilización)