II Jornadas Internacionales de Actualización en Psicofarmacología

PhD. Guillermo Rivera A.Médico PsiquiatraHospital Universitario Japonés

AgendaAgenda

IntroducciónIntroducción Hallazgos neurobiologicosHallazgos neurobiologicos Revision estudios sobre atomoxetinaRevision estudios sobre atomoxetina Evaluación diferentes terapias biologicasEvaluación diferentes terapias biologicas ResuménResumén

IntroducciónIntroducción

Reconocido desde hace más de un siglo, con diferentes nombresReconocido desde hace más de un siglo, con diferentes nombres Trastorno neurobiológico crónico.Trastorno neurobiológico crónico.

3 manifestaciones cardinales3 manifestaciones cardinales: : inatencion, inatencion, hiperactividad, impulsividad. hiperactividad, impulsividad.

Prevalencia 3-7% promedio mundialPrevalencia 3-7% promedio mundial Altamente comórbido (70%)Altamente comórbido (70%) Repercusiones, consecuencias en múltiples áreasRepercusiones, consecuencias en múltiples áreas

Rendimiento Académico de niños y Rendimiento Académico de niños y adolescentesadolescentes c/ TDAH c/ TDAH

Repiten al menos 1 año

1010

2020

3030

4040

00

5050

Son suspendidos

No completan la secundaria

% d

e ni

ños

con

TDA

H

Barkley RA. In Murphy KR, et al. 1998:197.

46.3% 29.3

%

10.6%

Riesgo de lesiones en niños con TDAH no tratadosRiesgo de lesiones en niños con TDAH no tratados

DiScala C, et al. Pediatrics 1998; 102:1415-1421.

Admitido en UCI

% d

e ni

ños

lesi

onad

os

adm

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s en

el h

ospi

tal

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re 1

988

y A

bril

1996

† p<.001‡ p=.05

TDAH n=240No TDAH n=21,902

0

20

40

60

Lesiones siendo Peatón o montando en Bicicleta

Trauma en La cabeza

Múltiples lesiones

‡

††

†

Violaciones de tránsito y accidentes en Violaciones de tránsito y accidentes en adultosadultos con TDAH con TDAH que nunca han recibido tratamientoque nunca han recibido tratamiento

Barkley RA, et al. Pediatrics 1996;98:1089-1095.

* p=.004† p=.07

‡ p=.01

El conductor

% o

f Suj

ecto

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cibi

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m

ulta

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tran

sito

0102030405060708090

Infracciones detránsito

Exceso deVelocidad

Conducir embriagado

Suspensión de licencia

Accidentes Causados por

TDAH n=25Control n=23

*

†

‡

†

Biederman J, et al. Biol Psychiatry 1998;44:269-273.

0

10

20

30

40

50

60

Control n=268 TDAH n=239

Tasa

s (%

) de

Adu

ltos

con

Abu

so d

e su

bsta

cias

p=.00155%

27%

Drogadicción en Drogadicción en adultosadultos con TDAH que con TDAH que nuncanunca han han recibido tratamiento recibido tratamiento

• Disfunción Neuroquímica.

• Alteración Metabolismo Catecolaminas• DOPAMINA• NORADRENALINA

LECC

Hallazgos NeurobiológicosHallazgos Neurobiológicos

Neurotransmisores involucrados en el TDAH

• Las regiones ricas en noradrenalina y dopamina estan consistentemente implicadas

SistemasAtencionales

NeurotransmisorImplicado Actividad

Posterior Noradrenalina Desconexión con el estímulo

Cambio de foco a un nuevo estímulo

Prestar atención al nuevo estímulo

Posterior

Pliszka SR, McCracken IT, Maas JW. Catecholamines in Attention Deficit Hyperactivity Disorder: Current Perspectives. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1996;35(3):264-272; Mefford and Potter et. al Medical Hypotheses, 1989; Robbins & Everitt, 2000

Anterior Noradrenalina y Dopamina

Análisis de datosPreparación para la

respuesta

Anterior

TRANSMISION DE MENSAJES EN UNA NEURONA NORMAL

RR

R

EE

Neurotrasmisor

Neurotrasmisor inactivo

R Receptor

E Enzima

Impulso

LECC

TRANSMISION DE MENSAJES TRANSMISION DE MENSAJES EN NIÑOS CON TDAHEN NIÑOS CON TDAH

RR

R

EEE

E

Neurotrasmisor

Neurotrasmisor inactivo

R Receptor

E Enzima

Impulso

LECC

Areas cerebrales involucradas en TDAH y sus funcionesAreas cerebrales involucradas en TDAH y sus funciones

ORGANOS SENSORIALES Y LOBULO PARIETALPercepción y localización

LOCUS COERULEUS, SARAAtenciónEstado de alerta

SISTEMA LIMBICOMotivación y emoción

NUCLEO ACCUMBENS Y ESTRIADONUCLEO ACCUMBENS Y ESTRIADOIntegración sentimientos, pensamientos y Integración sentimientos, pensamientos y movimientos.movimientos.Función motoraFunción motora

CORTEZA PREFRONTALFunción ejecutiva, analiza, planea Manejo del tiempo, controla impulsosJuicio y pensamiento crítico

HIPOCAMPOAsociación, reconocimiento

Sistema atencional anterior y posteriorSistema atencional anterior y posteriorSistema Atencional Anterior Mediado por DA y NE

•Analiza los datos•Prepara respuestas

Corteza Frontal Dorsolateral

Sistema Atencional Posterior Mediado por NE

•Libera de estímulos antiguos•Cambia el foco a nuevos est.•Se conecta con nuevos est..

Frontal Derecho

Parietal Posterior

Regiones Prefrontal (A), premotora (B) y motora (C); TDAH (n=12) vs controles (n=12)

Volumen Cerebral y Lobar en Controles y pacientes con TDAHVolumen Cerebral y Lobar en Controles y pacientes con TDAH

Mostofsky et al. Biol Psychiatry 2002;52: 785–794

240

220

200

180

160

140

TDAH Control

Tejid

o Pr

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ntal

105

95

85

75

65

55TDAH Control

Tejid

o Pr

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Reducción Anterior de la Actividad de Circunvolución Cingulada Reducción Anterior de la Actividad de Circunvolución Cingulada en TDAHen TDAH

MGH-NIMR Center & Harvard-MIT CITP

Controles NormalesControles Normales TDAHTDAH

Fallas del cerebro en TDAH para utilizar una vía normal en el procesamiento de la información

TERAPIA COGNITIVA - COMPORTAMENTALTERAPIA COGNITIVA - COMPORTAMENTAL. T. Comportamiento Enseñanza correctivad T. del habla y del lenguaje T. Ocupacionali Control dietetico

METODOS DE INTERVENCIONMETODOS DE INTERVENCION

FARMACOTERAPIAFARMACOTERAPIA Psicoestimulantes No estimulantes ATC Otros

LECC

Sergio HalsbandFDA, 2002

IndicaciónIndicación

ATOMOXETINA esta indicada en el tratamiento del Trastorno de Déficit de

Atención / Hiperactividad en Niños mayores de 6 años, Adolescentes y Adultos

King, S et al, Health Technology Assesment, 2006.Banachewski, et al, European Child and Adolescent Psychiatry, 2006.Biutelaar JK, et al, Biol Psychiatry, 2007.

ATOMOXETINA: Sitio de AcciónATOMOXETINA: Sitio de Acción

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

Placebo ATMX 0.5 ATMX 1.2 ATMX 1.8

Mea

n R

educ

tion

from

Bas

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e to

End

poin

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* Pairwise test vs pbo p<.001; Test for linear dose response p<.001

Relación entre dosaje y modificación síntomatica durante el tratamiento

ADHD Rating Scale Total Score

* *

Michelson et al. PEDIATRICS Vol. 108 No. 5 November 2001, p. e83

-10

-8

-6

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ndpo

int

ADHD Rating Scale: Puntajes de subescalas

Test for linear dose response p<.001 for both measures* Pairwise comparison vs placebo p<.001

Subescala Desatención Subescala Imp/Hiperact

* * * *

PlaceboATMX 0.5ATMX 1.2ATMX 1.8

Michelson et al. PEDIATRICS Vol. 108 No. 5 November 2001, p. e83

Impresion General de los Padres: Impresion General de los Padres: Alivio Continuo de los SíntomasAlivio Continuo de los Síntomas

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0Ca

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n la

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CGI

-1.4

Kelsey D et al. Pediatrics 2004; 114: e1-8.

*p<.001Placebo (n=58)Atomoxetina (n=126)

Promedio BasalDiario PM AM

4.3 4.6 4.2 4.3 4.4 4.5

Efectividad clínicaEfectividad clínica

No existe evidencia de superioridad en relación a No existe evidencia de superioridad en relación a MTFMTF

Menor efectividad que MTF Menor efectividad que MTF (Faraone, 2006)(Faraone, 2006) Una revisión sistemática de 5 estudios, encontró 2 Una revisión sistemática de 5 estudios, encontró 2

en los que la eficacia era similar a MTF en los que la eficacia era similar a MTF (Gibson, 2008)(Gibson, 2008) NICE 2008: segunda líneaNICE 2008: segunda línea Eficacia similar Eficacia similar (Wang, 2007)(Wang, 2007) MTF levemente superior MTF levemente superior (Newcorn, 2008)(Newcorn, 2008)

Comorbilidad en el estudio MTAMTA, Multimodal Treatment Study of Children with ADHD

ODDODD

ADHDADHDalonealone

TicsTics

ConductConductDisorderDisorder

AnxietyAnxietyDisordersDisorders

31%31%

4%4%

14%14%

40%40%11%11%

34%34%MoodMoodDisordersDisorders

(n=579)(n=579)

Jensen et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2001 Feb;40(2):147-58.

Atomoxetina y comorbilidadAtomoxetina y comorbilidad

Primera elección para pacientes con trastornos por Primera elección para pacientes con trastornos por tics, porque no sólo no los provoca o empeora, sino tics, porque no sólo no los provoca o empeora, sino que los disminuye que los disminuye (Kratochvil, 2007)(Kratochvil, 2007)

Bien tolerada y eficaz en niños c/TDAH y ansiedad Bien tolerada y eficaz en niños c/TDAH y ansiedad frente a placebo frente a placebo (Geller, 2007)(Geller, 2007)

También se ha recomendado su elección en casos También se ha recomendado su elección en casos de potencial abuso de fármacos, ya que no tiene de potencial abuso de fármacos, ya que no tiene riesgo en este sentido.riesgo en este sentido.

Útil en comorbilidad con trastornos del sueño Útil en comorbilidad con trastornos del sueño (Kratochvil, 2006)(Kratochvil, 2006)

Datos de archivo, Lilly Research Laboratories

Tolerabilidad en Estudios Combinadosen Niños y Adolescentes

Evento*↓ ApetitoCansancioDispepsiaDermatitisConstipaciónCambios del ánimoInfluenza

No ha habido evidencia de rebote de síntomas ni Sindrome de retiro de la medicación

Eventos reportados en los estudios de dosis diarias pero no en los de 2 dosis diarias incluyen: vómitos, náuseas, dispepsia y fatiga ( p< 0.05 vs Placebo )*Eventos reportados por al menos 2% de los pacientes tratados con Strattera y que al menos duplican la incidencia con placebo en estudios de

Registro. Los siguientes eventos fueron reportados por al menos el 2% de los pacientes tratados con Strattera y en la misma proporcion o menor que con placebo: Artralgia, gastroenteritis vira, insomnio, dolor de garganta, congestion nasal, nasofaringitis, prurito, congestion sinusal, infeccion del tracto respiratorio superior.

Manejo de los efectos adversosManejo de los efectos adversos

Efectos colaterales Opciones de manejoNáuseas, epigastralgia e hiporexia.

Esperar, reducir la dosis, administrar después de la comida, incrementar las calorías, controlar peso-talla

Obstrucción hepática o biliar Suspender y derivar

Autoagresión o ideación suicida Monitorear y/o suspender

Somnolencia Administrar en la noche o dividir la dosis

Disforia, agitación Reducir dosis y monitorear

Taquicardia, hiperrtensión Investigar y/o reducir o suspender

PosologíaPosología

Dosis única con o sin alimentos, según peso:Dosis única con o sin alimentos, según peso:– – En pacientes de menos de 70 kg de peso: la dosis es En pacientes de menos de 70 kg de peso: la dosis es

de de 0,5 0,5 mg/kg/24 h; mg/kg/24 h; la dosis aumenta progresivamente la dosis aumenta progresivamente en una semana hasta 1,2 mg/kg/24 h.en una semana hasta 1,2 mg/kg/24 h.

– – En pacientes de más de 70 kg de peso: la dosis inicial En pacientes de más de 70 kg de peso: la dosis inicial es de es de 40 mg/24 h, y puede aumentarse en una 40 mg/24 h, y puede aumentarse en una semana hasta 80 mg/semana hasta 80 mg/

24 h, hasta un máximo de 100 mg.24 h, hasta un máximo de 100 mg.

Kelsey DK, et al. Pediatrics 2004; 114: e1-8.

VentajasVentajas

Eficacia las 24 horasEficacia las 24 horas sobre los síntomas principales (Inatención, sobre los síntomas principales (Inatención, Impulsividad e HiperactividadImpulsividad e Hiperactividad))

No es estimulanteNo es estimulante ni está controlado (fácil acceso)ni está controlado (fácil acceso) Se toma una vez al díaSe toma una vez al día No hay necesidad de administrarlo en horas de escuela No hay necesidad de administrarlo en horas de escuela No exacerba ticsNo exacerba tics Aumenta la calidad de sueño Aumenta la calidad de sueño No efecto sobre peso y tallaNo efecto sobre peso y talla No requiere de suspensiones temporalesNo requiere de suspensiones temporales

DesventajasDesventajas

Menor cantidad de estudios y experiencia en relación Menor cantidad de estudios y experiencia en relación a los psicoestimulantes.a los psicoestimulantes.

Menor eficacia clínica.Menor eficacia clínica. Inicio de acción no tan inmediato: mejoría Inicio de acción no tan inmediato: mejoría

significativa entre 3 a 4 semanassignificativa entre 3 a 4 semanas

BupropionBupropion

Dos estudios antiguos compararon BP c/ placebo y Dos estudios antiguos compararon BP c/ placebo y MTF. Se observo una reducción síntomática MTF. Se observo una reducción síntomática comparable a MTF.comparable a MTF.

No existe evidencia contemporaneaNo existe evidencia contemporanea

Barrickman, J Am Adolesc Child Psych, 1995Conners, J Am Adolesc Child Psych, 1996

ModafiniloModafinilo

Una revisión sistemática mostro resultados positivos Una revisión sistemática mostro resultados positivos en población adulta, no así en niños. en población adulta, no así en niños.

Tres estudios aleatorizados posteriores confirmaron Tres estudios aleatorizados posteriores confirmaron su eficacia en el manejo de los síntomas del TDAHsu eficacia en el manejo de los síntomas del TDAH

Entre los efectos adversos, se reporto Stevens Entre los efectos adversos, se reporto Stevens Jhonson como una reacción rara e idiosincrática, Jhonson como una reacción rara e idiosincrática, razón por la que la FDA negó su aprobaciónrazón por la que la FDA negó su aprobación

Lindsay, Annals of Pharmacotherapy, 2006.Greenhill, J Am Adolesc Child Psych, 2006FDA, 2006

Omega 3 y Omega 6Omega 3 y Omega 6

Tres revisiones sistemáticas reportaron fallas Tres revisiones sistemáticas reportaron fallas metodológicas en los estudios revisados metodológicas en los estudios revisados (Rojas, 2005; (Rojas, 2005; Mc Cann, 2007; Clayton, 2007).Mc Cann, 2007; Clayton, 2007).

No existe evidencia disponibleNo existe evidencia disponible

Suplementación de FeSuplementación de Fe

En un pequeño estudio bien diseñado se encontró En un pequeño estudio bien diseñado se encontró buena respuesta entre niños con bajos niveles de Fe buena respuesta entre niños con bajos niveles de Fe y sin síntomas de anemia y sin síntomas de anemia (Konofal, 2008)(Konofal, 2008)

Se recomienda determinar el hierro sérico y la Se recomienda determinar el hierro sérico y la ferritina y tratar, si es el caso.ferritina y tratar, si es el caso.

Suplementación de ZincSuplementación de Zinc

Un par de pequeños estudios reportan resultados Un par de pequeños estudios reportan resultados positivos positivos (Bilici, 2004; Akhonzadek, 2004)(Bilici, 2004; Akhonzadek, 2004)

Sin embargo no existe evidencia suficiente.Sin embargo no existe evidencia suficiente.

AntioxidantesAntioxidantes

Resultados positivos de tipo anecdótico, utilizando Resultados positivos de tipo anecdótico, utilizando un producto de origen marino llamado Pycnogenol un producto de origen marino llamado Pycnogenol (Trebaticka, 2006).(Trebaticka, 2006).

No se han realizado estudios controlados.No se han realizado estudios controlados.

Flores de BachFlores de Bach

Un ensayo pequeño obtuvo resultados negativos Un ensayo pequeño obtuvo resultados negativos (Pintov, 2005)(Pintov, 2005)

HomeopatíaHomeopatía

Un metaanálisis COCHRANE identifico cuatro Un metaanálisis COCHRANE identifico cuatro estudios aleatorizados, encontró una pequeña estudios aleatorizados, encontró una pequeña evidencia de eficacia. evidencia de eficacia. (Coulter, 2007)(Coulter, 2007)

Terapia de masajesTerapia de masajes

Un pequeño estudio aleatorizado, concluyo que una Un pequeño estudio aleatorizado, concluyo que una par de sesiones semanales mejoraron el estado de par de sesiones semanales mejoraron el estado de humor y el comportamiento en clase por corto tiempo humor y el comportamiento en clase por corto tiempo (Khilnani, 2003)(Khilnani, 2003)

NeurofeedbackNeurofeedback

El Neurofeedback es considerado como un método El Neurofeedback es considerado como un método experimental, no existen intervenciones experimental, no existen intervenciones estandarizadas estandarizadas (Baydala, 2001; Ghuman, 2008(Baydala, 2001; Ghuman, 2008))

La eficacia del neurofeedback no se ha demostrado La eficacia del neurofeedback no se ha demostrado de forma concluyente, a través de estudios clínicos de forma concluyente, a través de estudios clínicos controlados cuidados.amente controlados cuidados.amente (Fuchs, 2003)(Fuchs, 2003)

En resuménEn resumén

La atomoxetina es un fármaco seguro y eficaz para elLa atomoxetina es un fármaco seguro y eficaz para eltratamiento del TDAH, especialmente indicado entratamiento del TDAH, especialmente indicado en

pacientes con riesgo de abuso, tics, ansiedadpacientes con riesgo de abuso, tics, ansiedadcomórbida o trastornos del sueño, con la ventaja,comórbida o trastornos del sueño, con la ventaja,

además, de presentar un efecto continuo en el tiempo,además, de presentar un efecto continuo en el tiempo,a diferencia de los psicoestimulantes.a diferencia de los psicoestimulantes.

Otros productos no han logrado evidencia concluyente Otros productos no han logrado evidencia concluyente como para ser recomendados en la práctica diaria y como para ser recomendados en la práctica diaria y

deben ser objeto de mas investigación.deben ser objeto de mas investigación.