4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus
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Patogénesis del Lupus Eritematoso Sistémico
Carlos Alberto Cañas Dávila, MDFundación Valle del Lili - Cali
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Patogénesis
• Factores genéticos• Factores ambientales• Factores hormonales • Factores inmunológicos
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Factores genéticos
• Agregación Familiar: 5-13%
• Concordancia en gemelos monocigóticos: 25-58%
• Concordancia en gemelos dicigóticos y hermanos no gemelos: 2-5%.
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• Rara vez asociación con deficiencia de un solo gen• Deficiencia hereditaria de C1q • Mutación homocigótica del gen TRAP• Mutación en el gen TREX-1• Deficiencias de otros componentes del sistema del complemento (C4)
• Más común es la combinación de variantes de varios genes
Factores genéticos – enfermedad monogénica
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Deficiencia hereditaria C1q (OMIM 613652)• Enfermedad recesiva – características de LES + autoanticuerpos• Riesgo de infección por gérmenes encapsulados Streptococcus pneumoniae.• Mutaciones en C1qA, C1qB o C1qC - Cromosoma 1p – 12 descritas• Deficiencia en depuración de detritus celulares • No hay inhibición en la producción de IFN-α por pDC• Aumento de células B B1 auto-reactivas
Sellar et al. Biochem. J 1991; 274:481–490Lood et al. Arthritis Rheum 2009; 60:3081–3090
Santer et al. J. Immunol. 2010; 185:4738–4749
Factores genéticos – enfermedad monogénica
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Mutación homocigótica del gen TRAP • Espondiloencondrodisplasia con disregulación inmune (SPENCDI)• OMIM 607944: Es una displasia esquelética rara asociada con
malformaciones del SNC y manifestaciones autoinmunes • 24 casos reportados muestran mutación homocigótica del gen
TRAP (Fosfatasa ácida tartrato resistente)- de alta expresión en osteoclastos y CD.
Briggs et al. Nat Genet 2011; 43:127–131Lausch et al. Nat Genet 2011; 43:132–137
Factores genéticos – enfermedad monogénica
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Síndrome de Aicardi-Goutiere• OMIM 225750: atrofia cerebral severa con calcificaciones ganglio basales y
presencia de signos inflamatorios de linfocitosis crónica en el LCR con elevación de IFN-α.
• Mutaciones homocigóticas o heterocigóticas en el gen TREX1 (Three prime repair exonuclease 1)
• Mutaciones de TREX1 raras se encuentran hasta en el 2% de pacientes con LES. Lee-Kirsch et al. Nat Genet 2007;39:1065–1067
Namjou et al.Genes Immun 2011; 12:270–79Crow et al. Nat Genet 2006; 38:910–916
Factores genéticos – enfermedad monogénica
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Factores genéticos – enfermedad monogénica
Deficiencia de C4• C4
• lo codifican dos loci A y B• Polimórfico• Raro: C4A *QO,C4B*QO haplotipo doble
nulo
• ↓ eliminación de LB auto-reactivos• ↓ depuración de complejos inmunes• Asociación de desequilibrio con genes
HLA
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Tsokos GC. N Engl J Med 2011: 365:2110-2121
Factores genéticos – enfermedad poligénica
• Condición más probable• Genes asociados:
• Función de CD – firma de interferón• Función de LT y señalización • Función de LB y señalización• Procesamiento de CI e inmunidad
innata• Apoptosis, ciclo celular• Regulación transcripcional• Otros, algunos no codificantes
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Susceptibilidad genética1. Genes HLA II – Autoanticuerpos • HLA – DR3 · HLA – DQB1 · HLA – DR4
• HLA – DR2 · HLA – DQ6 · HLA – DPB1
• HLA – DR4 · HLA – DR7
• HLA – DR3 · HLA – DR2 · HLA – B8
Acs Anti DNA
Anti Ro(SSA) – Anti La(SSB)
Acs Anti Sm – RNP
Factores genéticos HLA-DR
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Factores genéticos - Complemento
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Factores genéticos – Fc gamma R
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Factores genéticos – C3biR (CR3 - CD11b/CD18)
• Se encuentra en PMN, NKC, monocitos/macrófagos
• Reconoce ICAM-1 como moléulca de adhesión
• Reconoce C3bi unido a detritus celulares, induciendo fagocitosis
• Gen ITGAM lo codifica (16p)• Variaciones del gen ITGAM asociadas a
lES (Ej. Rs1143679): resulta en disfunción de CR3
Fagerholm SC, et al. Lupus 2013;22:657-663
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– Identificados inicialmente en Drosophila
– Dominio intracitoplasmático similar a IL-1R
– 13 miembros:– TLR1 a TLR9 conservados en
humanos y ratones– TLR10 expresado en humanos – TLR11 a TLR13 expresado en ratones
Factores genéticos – TLR
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Expresados en:• células del sistema inmune
• Monocitos• Macrófagos• Células dendríticas• Células B
• células no inmunes • Células epiteliales• Células endoteliales• Fibroblastos
Factores genéticos – TLR
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• Reconoce LPS de:• Cadida albicans• Trypanosoma• Mouse mammary tumor virus (MMTV) • Virus sincital respiratorio
• Se activa por moléculas endógenas• HSP60, HSP70, y HSP gp96• Fibrinógeno• Acido hialurónico• Heparan sulfato• LDL oxidado• Amiloide-β• Niquel
Factores genéticos – TLR 4
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• TLR2 reconoce peptidoglicanos, lipoproteínas y ácido lipoteicoico de bacterias Gram negativas, lipoarabinomannan de micobacterias
• TLR5 reconoce flagelinas de bacterias móviles• TLR11 reconoce profilinas de Toxoplasma gondii
TLR 2, TLR 5, TLR 11
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• TLR3 reconoce dsRNA de West Nile virus y del virus de la encefalomiocarditis, elementos de la síntesis de los interferones tipo I
• TLR7 y TLR8 detectan ssRNA viral, activan IRF3 y IRF7• TLR9 reconoce:
• Motivos CpG (citocina-fosfato- guanina) de bacterias y virus: induce producción de citoquinas inflamatorias
• Trampas extracelulares de neutrófilos (NET)
TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 (endosomales)
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• In vitro• CpG: de acción de linfocitos B• CPG: acción de linfocitos B de ptes con LES
• Modelos animales con susceptibilidad a LUPUS • CpG: producción de Anti-DNA
• En pacientes• Hay aumento de la expresión de TLR-9 en monocitos
Leadbetter EA et al. Nature 2002;416:603-607Marshak-Rothstein A et al. J Endotoxin Res 2004;10: 247-251
CpG-TLR-9 en LES
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Patogénesis
• Factores genéticos• Factores ambientales• Factores hormonales • Factores inmunológicos
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Factores ambientales
• Infecciones (EBV)• Carga viral alta• Similitud con Antígeno nuclear 1 y autoantígeno Ro• Inabilidad de LT CD8+ para control de la infección
Tsokos GC, et al. J Immunol 1983; 131:1797-1801• Factores dietarios• Medicamentos• Luz UV• Stress
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• Dietas• Obesidad• Malnutrición:
• Anorexia• Cx. bariátrica
• Nutrición selectiva
Oeser A, et al. Arthritis Rheum 2005; 52: 3651–3659.Bach JF.N Engl J Med 2002;347:911-20.
![Page 28: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/28.jpg)
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• Luz ultravioleta• Poca exposición: deficiencia de vitamina D
– Exceso de exposición: apoptosis de queratinocitos
Cutolo M, Otsa K. Review: vitamin D, immunity and lupus.
Lupus 2008 17:6-10.
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• Síndrome ASIA: autoimmune (autoinflammatory) syndrome induced by adjuvant (ASIA).• Piercing – trauma del cartílago
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• Factores raciales - Efectos de migraciones
Cañas CA, Cañas F. Autoimmune Dis 2012;2012:784315.
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• La epigenética es el estudio de los cambios inducidos en la expresión génica ocasionados principalmente por:
• Metilación del DNA
• Modificación de las histonas
• RNA de interferencia
Feinberg AP. Nature 2007; 447:433-440
Epigenética
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Epigenética
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Epigenética – metilación del DNA
• El estado de hipometilación esta relacionada con una cromatina “abierta”, con mayor accesibilidad a los factores de transcripción (Ej. AP-2, c-MYC, E2F, y NF-κB)
• Cambios podrían ser reversibles
• La metilación del DNA es catalizada por DNA metiltransferasas (DNMTs)
• La LUV produce demetilación del DNA con incremento de la producción de Interferon I.
• La hidralacina y la procainamida inhiben la DNMT1.
Lillycrop KA, et al. Br J Nutr 2008; 100: 278–282
![Page 35: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/35.jpg)
Epigenética – metilación del DNA
![Page 36: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/36.jpg)
• Hay cerca de 60 diferentes residuos de histonas• La modificationes son dinámicas• Hay al menos ocho tipos de modificación: acetilación, metilación,
fosforilación, ubiquitinación, sumolización, ADP-ribosilación, deiminación y prolin-isomerización
• Cambios inducen producción de autoanticuerpos (ej. Deiminación de histonas induce anticuerpos en LES)
• La histonas de los cuerpos apoptóticos y de las trampas NET son hiperacetiladas
• Anticuerpos anti-histonas, por modificaciones de histonas (antigénicas)
Epigenética – Modificación de histonas
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miRNA Función Enfermedad
miR-101 Requerido para degradación del mRNA de ICOS (inducible T-cell co-stimulator)
Enfermedad “Lupus-like”
miRNA específico aún no determinado
Estabilidad y función de células T regulatorias
Enfermedad autoinmune sistémica fatal
miR-146a Regulación del TRAF6/IRAK-1, adaptadores requeridos para la acción del TNF-alfa y la interleuquina-1
Artritis reumatoide
miR-155 Targets MMP-3, regulates inflammatoryresponse
Artritis reumatoide
miR-132 Aún no determinada Artritis reumatoide
miR-16 Aún no determinada Artritis reumatoide
Numerosos miRNAs Aún no determinada Lupus eritematoso sistémico
Epigenética – RNA de interferencia
Cañas CA, et al. Autoimmunity 2016;49:1-11.
![Page 38: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/38.jpg)
Metagenómica
Papel del microbioma intestinal en el LES• Simbiosis - co-evolución - homeostasis• Bacterias del intestino
• Un kilogramo• Muchas especies – genoma diverso - órgano vital• Funciones digestivas, metabólicas, inmunológicas
(estímulo y regulación de respuesta inmune a través de LT reg) y neurológicas
• Biodiversidad bacteriana• Control biológico de gérmenes patógenos• Un millón de genes (genoma humano: 25.000) -
“nuestro otro genoma”• Deben tener proporciones estables como
Firmicutes/BacterioidetesBlazer, Martin J. Missing Microbes: How the Overuse of Antibiotics Is Fueling Our Modern Plagues.
Henry Holt & Co Editors, 2014 Dunn, RobeThe Wild Life of Our Bodies: Predators, Parasites, and Partners That Shape Who We Are
Today. Harpen Collins Publishers, 2011Cañas CA. Carta de la salud 2016:236
![Page 39: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/39.jpg)
• La reducción de la biodiversidad lleva a lo patológico• Obesidad• Diabetes mellitus• Asma• Dermatitis atópica• Rinitis alérgica• AR - LES
Metagenómica
![Page 40: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/40.jpg)
LES • ↓ No. de colonias y ↓ en la
relación Firmicutes/Bacterioidetes
• ↑ activación linfocitaria y diferenciación a Th17
• Alteración del balance Treg/Th17/Th1
• ↑ crecimiento de gérmenes con estructuras que tienen receptores celulares sobreexpresados (Ej. LPS)
• ↑ INF-alfa• Causas: higiene – antibióticos• H. pylori: regulador. Su
ausencia: ↑riesgo de LES?
Metagenómica
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Patogénesis
• Factores genéticos• Factores ambientales• Factores hormonales • Factores inmunológicos
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Factores hormonales
• ♀>♂10:1• En murinos, la administración de andrógenos o antiestrógenos:
protección contra la enfermedad • Hombres con LES:
• Metabolizan la testosterona más rápido• Los metabolitos de estrógenos persisten durante más tiempo
• La hiperprolactinemia favorece el desarrollo de autoinmunidad • “Dosis de cromosoma X”
• Liu K1, et al. X Chromosome Dose and Sex Bias in Autoimmune Diseases: Increased Prevalence of 47,XXX in Systemic Lupus Erythematosus and Sjögren's Syndrome. Arthritis Rheumatol. 2016 May;68(5):1290-30
![Page 43: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/43.jpg)
Patogénesis
• Factores genéticos• Factores ambientales• Factores hormonales • Factores inmunológicos
![Page 44: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/44.jpg)
Factores inmunológicos
![Page 45: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/45.jpg)
Factores inmunológicos – TCR/complejo CD3
• TCR/complejo CD3 reconoce antígenos y envía señal IC
• En LES se reemplaza 70-KD CD-ζ y ZAP-70 (ζ associated protein) por FcRγ y Syc (spleen tyrosine Kinase)
• Señal de activación más activa
• ↑Calcio intracelular• Se promueve la translocación
de CaMK4 al núcleo
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• ↓ IL-2• ↓ actividad de LT citotóxico• ↑ riesgo de infecciones• ↓ apoptosis - ↑ longevidad de LT
auto-reactivo
• ↑IL-17• Producida principalmente por LT
CD4+ TH17• IL proinflamatoria• Producido por células CD4+ T, CD8+ T,
CD3+CD4−CD8−T cells• Reclutamiento de LT en tejidos por
inducción de quemoquinas (IL-8, MCP-1)
• Induce NETosis
![Page 47: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/47.jpg)
Factores inmunológicos – IL-17
Ohl K, Tenbrock K. J Biomed Biotech 2011, Article ID 432595
![Page 48: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/48.jpg)
Nalbandiana. Clin Exp Immunol 2009; 157: 209–215
Factores inmunológicos – IL-17
![Page 49: 4. Carlos Cañas. Patogénesis del lupus](https://reader033.fdocuments.co/reader033/viewer/2022042723/5875e7b11a28ab7d5a8b6805/html5/thumbnails/49.jpg)
Factores inmunológicos - exceso de IFN de tipo I
• CDp • ↑ síntesis de IFN-I – hasta mil veces• TLR-7, TLR-9 e IRF-5 son constitutivas
• Se une a IFN-1R en el neutrófilo y lo estimula
• LL-37 (péptido antimicrobial de la familia de las catelicidinas) se expresa en la membrana, estimula la producción de autoanticuerpos
• ↑ apoptosis de PMN – NETosis• ↑ producción de trampas NET (Neutrophil
extracellular traps) reconocidas por TLR-9• Modificación de histonas en trampas NET
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Visibles al sistema inmune
Criptogénicos
Información genética presente pero no la proteína (Retrovirus endógenos)
Proteína ancestral que se vuelve visible al sistema inmune (Teoría atavística)
Factores inmunológicos - autoantígenos
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Factores inmunológicos – autoanticuerpos patogénicos
Rahman A, Isenberg DA. NEJM 2008; 358:929-93
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Factores inmunológicos – deficiencia en depuración detritus/CI
• DNAsa I• ↓ síntesis• Deficiente• Acs. Anti DNAasa
• FcƳR de baja afinidad• Deficiencia componentes del
complemento• C1q, C3b, C4 y receptores
• PCR, Pentraxina 3 (opsoninas)
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Factores inmunológicos – deficiencia en depuración detritus/CI
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Alteraciones de otras citoquinas en LES
• TNF-α• ↓ apoptosis de LT• ↑localmente en lesiones cutáneas• ↑ expresión de Ro
• LI-10• ↑ suero de pacientes con LES• En algunas circunstancias in vitro induce STAT-1 en la via del INF
• IL-6• Incremento en LES activo (renal, cerebral, piel)• Diferenciación de los LB – ↑ producción de anticuerpos• Anticuerpos contra IL-6R, inhibe autoinmunidad en NZB/W F1
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• IL- 21• Producidos por LT CD4+• Papel en la activación de LB y diferenciación a célula plasmática• IL-21 puede ser antiinflamatorio e inhibe CD y estimula la producción de IL-10• Pacientes con LES tiene niveles altos de IL-21• Polimorfismos de IL-21R asociados a LES
• BAFF – APRIL• Citocinas de la familia TNF• Activación y proliferación de células B - Producción de anticuerpos• Niveles séricos anormales han sido observados en pacientes con LES• Valores séricos elevados de BAFF y APRIL se correlacionan con anti–ds DNA y actividad de la
enfermedad .• Además, polimorfismo genético de APRIL ha sido asociado a LES
Ohl K, Tenbrock K. J Biomed Biotech 2011, Article ID 432595Stohl W, et al. Arthritis Rheum 2003;48:3475-3486
Alteraciones de citoquinas en LES
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Patogénesis
• Etapa clínica final: lesiones irreversible en los diferentes sistemas y órganos – causas de mortalidad
• Insuficiencia renal• Daño neuronal: secuelas diversas• Compromiso cardiaco-pulmonar• Compromiso de tubo digestivo• Compromiso de piel• Inmunoparálisis
• Inmunodeficiencia• Alteraciones en la reparación tisular.
• Cambios en el bioma intestinal – reversible en el futuro?
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Conclusiones
LES• Enfermedad poligénica• Factores epigenéticos y metagenómicos la condicionan• Se desencadena una cadena compleja de eventos inmunológicos
aberrantes contra lo propio• Tiene una fase clínica reflejo de las alteraciones funcionales y
anatómicas dadas por la inflamación y la cicatrización• El conocimiento de su patogenia nos da herramientas para manejar
nuestro pacientes
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Gracias