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Psiq Biol. 2009;16(4):141-7 141

ORIGINALES

Mecanismos celulares que son la base

de los efectos antidepresivos de la ketamina:

papel de los receptores del ácido alfa-amino-

3-hidroximetilisoxazol-4-propiónico

Sungho Maeng, Carlos A. Zarate Jr, Jing Du, Robert J. Schloesser, Joseph McCammon, Guang Chen

y Husseini K. Manji

Laboratory of Molecular Pathophysiology and Experimental Therapeutics. Mood and Anxiety Disorders Program. National Institute of Mental

Health. National Institutes of Health. Department of Health & Human Services. Bethesda. Maryland. Estados Unidos.

Fundamento: La ketamina tiene efectos antidepresivos potentes, rápidos y relativamente sostenidos en pacientes con depresión mayor. La comprensión de los mecanismos que son la base de los efectos fascinantes de los antagonistas de la N-metil-D-aspartato (NMDA) podría dar lugar a nuevos fármacos con un inicio rápido de acción.

Métodos: Para investigar los efectos conductuales de la ketamina en ratones se usaron los exámenes de indefensión aprendida, natación forzada y evitación pasiva. Se efectuaron experimentos bioquímicos y conductuales adicionales para determinar si en las propiedades de tipo antidepresivo de la ketamina y otros antagonistas de la NMDA participa la producción del receptor del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA).

Resultados: El tratamiento con dosis de ketamina inferiores a las anestésicas dio lugar a efectos agudos y sostenidos de tipo antidepresivo. En estas dosis, la ketamina no deterioró la retención de los recuerdos relacionados con el miedo. MK-801 (dizocilpina) y RO25-6981, un antagonista NR2B selectivo, también tuvieron efectos de tipo antidepresivo; sin embargo, éstos no fueron tan sostenidos como los de ketamina. El pretratamiento con NBQX, un antagonista del

receptor de AMPA, atenuó tanto la conducta de tipo antidepresivo inducida por la ketamina como la regulación de los receptores AMPA hipocámpicos Glu1R1 fosforilados.

Conclusiones: Los antagonistas de la NMDA pueden producir efectos rápidos de tipo antidepresivo aumentando el AMPA en relación con la producción de NMDA en circuitos neuronales decisivos.

Palabras clave:AMPA. Antidepresivo. Depresión. Glutamato. Ketamina. NMDA. Inicio rápido.

Cellular mechanisms forming the basis of the antidepressant effects of ketamine: role of alpha-amino-3-hydroxymethylisoxazol-4-propionic acid receptors

Background: Ketamine exerts a robust, rapid, and relatively sustained antidepressant effect in patients with major depression. Understanding the mechanisms underlying the intriguing effects of N-methyl d-aspartate (NMDA) antagonists could lead to novel treatments with a rapid onset of action.

Methods: The learned helplessness, forced swim, and passive avoidance tests were used to investigate ketamine’s behavioral effects in mice. Additional biochemical and behavioral experiments were undertaken to determine whether the antidepressant-like properties of ketamine and other NMDA antagonists involve alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) receptor throughput.

Results: Subanesthetic doses of ketamine treatment caused acute and sustained antidepressant-like effects. At these doses, ketamine did not impair fear memory retention. MK-801 (dizocilpine) and Ro25-6981, an NR2B selective antagonist, also exerted

La presente investigación se financió a través del Intramural Research Program del National Institute of Mental Heath, National Association for Research on Schizophrenia and Depression (Independent Investigator Award concedida a CAZ), y la Stanley Research Foundation (HKM). Los autores no han declarado conflictos de intereses, relaciones económicas o de otro tipo.

Publicado previamente en Biol Psychiatry 2008;63:349-352.

Correspondencia: H.K. Manji, MD, FRCPC.Mood and Anxiety Disorders Program, NIMH.Bldg 35, 1C-912, 35 Convent Drive. Bethesda, MD 20892. Estados Unidos.Correo electrónico: [email protected]

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Maeng S et al. Mecanismos celulares que son la base de los efectos antidepresivos de la ketamina: papel de los receptores del ácido alfa-amino-


142 Psiq Biol. 2009;16(4):141-7

antidepressant-like effects; these effects, however, were not sustained as long as those of ketamine. Pre-treatment with NBQX, an AMPA receptor antagonist, attenuated both ketamine-induced antidepressant-like behavior and regulation of hippocampal phosphorylated GluR1 AMPA receptors.

Conclusions: NMDA antagonists might exert rapid antidepressant-like effects by enhancing AMPA relative to NMDA throughput in critical neuronal circuits.

Key words:AMPA. Antidepressant. Depression. Glutamate. Ketamine. NMDA. Rapid-onset.

INTRODUCCIÓN

Una limitación importante de los fármacos antidepresivos

monoaminérgicos disponibles es el intervalo de tiempo que

transcurre antes de que produzcan efectos terapéuticos que,

con frecuencia, se acerca a varias semanas. Junto con otras

limitaciones, esto ha suscitado un interés por la terapia po-

tencial glutamatérgica1-3. Los estudios clínicos han revelado

que la ketamina, un antagonista de N-metil-D-aspartato

(NMDA) tiene efectos antidepresivos rápidos4. Además, re-

cientemente, se ha demostrado que administrada en infusión

intravenosa produjo efectos antidepresivos rápidos y relati-

vamente prolongados5. La ketamina aumenta rápidamente

la liberación de glutamato, un proceso que podría estar me-

diado por los autorreceptores presinápticos de NMDA y/o

las interneuronas6-9. Además, la administración crónica de

fármacos antidepresivos tradicionales aumenta la produc-

ción de ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-pro-

piónico (AMPA)10. Por lo tanto, formulamos la hipótesis de

que la ketamina también podría inducir su efecto antidepre-

sivo rápido aumentando la producción de AMPA en relación

con NMDA en los circuitos neuronales decisivos. Además,

es importante determinar si esos efectos son exclusivos de la

ketamina o son compartidos por otros antagonistas. La com-

prensión de los mecanismos por los que este anestésico y,

posiblemente, otros antagonistas de la NMDA producen es-

tos efectos fascinantes tiene la posibilidad de traducirse en

nuevos tratamientos.

MATERIAL Y MÉTODO

Animales y tratamientosLos ratones (machos, de 20-25 g de peso, Jackson Labs,

Bar Harbor, Maine) se alojaron en un estabulario estándar de

los National Institute of Health (NIH) y se sometieron a los

experimentos después de un período de adaptación de una se-

mana. En los estudios, tanto conductuales como bioquímicos,

se usaron ketamina (0,5, 2,5 y 10 mg/kg, Sigma, St. Louis,

Missouri), MK-801 (también conocido como dizocilpina; 0,5,

0,1 y 0,2 mg/kg, Sigma), Ro25-6981 (1, 3 y 10 mg/kg, Sig-

ma), imipramina (20 mg/kg, Sigma) y 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-

sulfoamoilbenzo(f)-quinozalina (NBQX; 10 mg/kg, Toronto

Research Chemicals, Ontario, Canadá), solos o en combina-

ción. Todos los procedimientos fueron aprobados por el Ani-

mal Care and Use Committee del National Institute of Mental

Health y se realizaron de acuerdo con sus directrices.

Paradigma de la indefensión aprendidaEl paradigma de la indefensión aprendida (learned helplessness

[LH]) se determinó con el Gemini Avoidance System (San Diego

Instruments, San Diego, California). Previamente, se han descrito

los procedimientos para la inducción de la indefensión (120 des-

cargas ineludibles; 0,45 mA, 15 s de duración, a intervalos aleato-

rios, con una media de 45 s), ensayos de cribado de los ratones in-

defensos (30 ensayos; 0,45 mA; 3 s de duración; a intervalos alea-

torios con una media de 30 s) y el examen del efecto del

tratamiento (30 ensayos; 0,45 mA, duración de 24 s, a intervalos

aleatorios con una media de 30 s). Los ratones que desarrollaron

indefensión (< 20 fracasos de la huida) se trataron con ketamina o

suero salino. Para determinar si ésta produjo efectos agudos de tipo

antidepresivo en ratones, éstos se examinaron en busca de indefen-

sión 24 h después del tratamiento. Para cada ratón, se registraron

tanto el número de fracasos como la latencia hasta la huida.

Examen de natación forzadaEl examen de natación forzada (forced swim test [FST]) se

efectuó de acuerdo con los procedimientos utilizados amplia-

mente. Se puntuó la duración de la inmovilidad durante los úl-

timos 4 min de una prueba de 6 min; 30 min antes de la prime-

ra FST, se administraron ketamina, MK-801, Ro25-6981 (res-

pectivamente, 2,5 mg/kg, 0,5 mg/kg y 3 mg/kg), imipramina

(20 mg/kg) y suero salino. Para investigar los mecanismos que

son la base de los efectos de tipo antidepresivo de los antago-

nistas de NMDA, 10 min antes de su administración los ani-

males recibieron una inyección de suero salino o NBQX, un

antagonista del receptor AMPA. Para determinar si se mante-

nían los efectos de tipo antidepresivo en el examen, se sometió

a los animales a una segunda FST días después de la inicial.

Durante este intervalo no se administró tratamiento adicional.

Condicionamiento de evitación pasivaEl condicionamiento de evitación pasiva se condujo de acuerdo

con los métodos descritos préviamente14 con modificaciones me-

nores del Gemini Avoidance System. En pocas palabras, se condi-

cionó a los animales con dos descargas consecutivas de 3 s (inelu-

dibles) aplicadas en las patas (0,45 mA) y las latencias de cruce se

determinaron 24 y 48 h más tarde. Acto seguido, se administró a

los animales una inyección de ketamina o de suero salino y se de-

terminó de nuevo la latencia de cruce tras 24 h y a las 2 semanas.

InmunoelectrotransferenciaLa inmunoelectrotransferencia del homogeneizado total del

hipocampo de los animales tratados con suero salino, ketamina,

imipramina, NBQX, NBQX con ketamina y NBQX con imi-

pramina se preparó según lo descrito previamente15. Las inten-

sidades de señal de quimioluminiscencia realzada se cuantifica-

ron con el Kodak IS-4400CF Image Analysis System (Roches-

ter, Nueva York). Los datos se normalizaron contra una muestra

cerebral efectuada en cada prueba de inmunotransferencia para

reducir a un mínimo la variabilidad interinmunotransferencia.





Psiq Biol. 2009;16(4):141-7 143

RESULTADOS

La ketamina en administración aguda es efectiva en un modelo que requiere la administración repetida de fármacos antidepresivos monoaminérgicos

El efecto agudo de tipo antidepresivo de la ketamina

se examinó con el paradigma de la LH. En general, los

ratones sometidos a este paradigma sólo son sensibles a

los fármacos antidepresivos monoaminérgicos después

de la administración repetida durante varios días16. Se

observaron diferencias significativas entre grupos nunca

expuestos (sin inducción previa de indefensión), tratados

con suero salino, y tratados con ketamina en cuanto a

los fracasos de la huida (fig. 1A) y en la latencia hasta la

huida (fig. 1B). En los ratones que desarrollaron inde-

fensión, una inyección de ketamina redujo significativa-

mente tanto el número de fracasos de la huida (fig. 1A)

como la latencia hasta la huida (fig. 1B). Estos resulta-

dos implican que, en ratones, al igual que en el ser hu-

mano, la administración aguda produce efectos rápidos

de tipo antidepresivo.

25

20

15

10

5

0Núm

ero

de f

racaso

s d

e la h

uid

a(/

30 e

nsayo

s)

No expuestos Suero salino Ketamina

a

A180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Inm

ovili

dad

(s)

ImipraminaSuero salino Ketamina

b

C

a

Primera FST

25

20

15

10

5

0

Late

ncia

hasta

la h

uid

a(/

27 s

)

No expuestos Suero salino Ketamina

a

B180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Inm

ovili

dad

(s)

ImipraminaSuero salino Ketamina

D

a

Segunda FST

Figura 1. Efecto de tipo antidepresivo agudo y sostenido de la ketamina. Estos efectos se examinaron mediante el paradigma de la indefensión aprendida (LH) (A y B) según lo descrito en “Métodos”. Entre los grupos no expues-tos (sin inducción de indefensión), tratados con suero salino y tratados con ketamina, se detectaron diferencias significativas en los fracasos de la huida (A) –F(2,19) = 5,2; p = 0,016– y en la latencia hasta la huida (B) –F(2,19) = 6,3; p = 0,008–. Para la ketamina también se identificaron efectos significativos de disminución de los fracasos de la huida (A) (p = 0,02) y en la latencia hasta la huida (B) (p = 0,01). Según lo descrito en “Métodos”, tras la inyección de ketamina, imipramina o suero salino se examinaron los efectos sostenidos de tipo antidepresivo de la ketamina mediante la prueba de natación forzada (FST) a los 30 min (C) o a las 2 semanas (D). La inyec-ción de ketamina o imipramina redujo significativamente los tiempos de inmovilidad en el primer examen (C) –F(2,27) = 4,8; p = 0,016–; suero salino frente a ketamina (p = 0,022); suero salino frente a imipramina (p = 0,015–. La inyección de ketamina, pero no de imipramina, redujo el tiempo de inmovilidad en el segundo examen (C) –F(2,27) = 4,1; p = 0,028; suero salino frente a ketamina (p = 0,015); suero salino frente a imipramina (p = 0,74)–. Los datos representan la media ± EEM. ap < 0,05. bp < 0,01 frente a tratados con suero salino, análisis de la varian-cia, pruebas post hoc de Tukey.





144 Psiq Biol. 2009;16(4):141-7

Efectos de tipo antidepresivo de la ketamina sostenidos durante 2 semanas

Para determinar si los efectos de tipo antidepresivo de

la ketamina eran de larga duración en ratones al igual

que en el ser humano, se utilizó la prueba FST17. Los ra-

tones recibieron suero salino, ketamina (2,5 mg/kg) o

imipramina (20 mg/kg) 30 min antes del examen. Como

se esperaba, tanto la ketamina como la imipramina redu-

jeron el tiempo de inmovilidad; sin embargo, cuando se

examinó de nuevo a los animales 2 semanas más tarde

sin un tratamiento adicional, sólo los tratados con keta-

mina continuaban manifestando una inmovilidad reduci-

da (fig. 1C y D). Estos resultados demuestran que el

efecto de tipo antidepresivo de la ketamina puede pro-

longarse hasta 2 semanas, aunque no el de la imipra-

mina.

La ketamina en las dosis usadas no interfiere con la retención del recuerdo del miedo

En la prueba de evitación pasiva, todos los animales

se introdujeron en el compartimento oscuro antes de su

adiestramiento con las descargas en las patas; sin embar-

go, después de éste, los mismos animales evitaron la en-

trada en el compartimento (fig. 2A). Después recibieron

una inyección de ketamina o suero salino tras la prueba

de retención del recuerdo y se los examinó de nuevo 24

h y 2 semanas más tarde en busca de los efectos del tra-

tamiento. El tratamiento con ketamina no alteró signifi-

cativamente la retención del recuerdo del miedo (fig.

2A), lo que indica que el deterioro de la memoria no

contribuye a los efectos de tipo antidepresivo de la keta-

mina.

Antes

del

adiestra

miento

Después

del

adiestra

miento

Después

de 24 h

de la in

yecció

n

Después

de 2 s

emanas

de la in

yecció

n

400

300

200

100

0

Late

ncia

de c

ruce (/3

60 s

)

Suero salino

Ketamina

A

Vehículo d

e suero

salin

o

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Inm

ovili

dad

(s)

B

Vehículo d

e keta

min

a

NBQX + k

etam

ina

NBQX + s

uero s

alino

p = 0,013 p = 0,037 p = 0,806

p = 0,874

Vehículo d

e suero

salin

o

180

160

140

120

100

80

60

40

20

0

Inm

ovili

dad

(s)

C

Vehículo d

e imip

ram

ina

NBQX + im

ipra

min

a

NBQX + s

uero s

alino

p = 0,003 p = 0,284 p = 0,009

p = 0,039

Figura 2. Los efectos antidepresivos de la ketamina requieren la producción del receptor del ácido alfa-amino-3-hi-droxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y no se deben al deterioro de la memoria. Se usó la prueba de evitación pa-siva para monitorizar los efectos de la ketamina en el recuerdo según lo descrito en “Métodos”. No se detectaron efectos significativos (A). El papel de la producción del receptor de AMPA en los efectos de tipo antidepresivo inducidos por la ketamina se examinó con la prueba de natación forzada (B y C) según lo descrito en “Métodos”. Los ratones fueron tra-tados con suero salino o NBQX, un antagonista del receptor de AMPA, 40 min antes y, acto seguido, 30 min antes con suero salino (B-C), ketamina (B) o imipramina (C). El análisis de la variancia de dos vías (ANOVA) en el que la ketami-na y el NBQX fueron los factores principales en el tiempo medio de inmovilidad reveló un efecto principal significativo del anestésico –F(1,74) = 5,4; p = 0,023– y NBQX –F(1,47) = 4; p = 0,048–, con una interacción entre factores –F(1,74) = 4; p = 0,028–. El NBQX solo no produjo efectos significativos en los tiempos de inmovilidad (B y C); sin embargo, el pre-tratamiento con NBQX inhibió los efectos de tipo antidepresivo de la ketamina (B). El NBQX no alteró los efectos agu-dos de la imipramina –F(1,36) = 517,8; p = 0,0002; NBQX, F(1,36) = 1,45; p = 0,237; interacción, F(1,36) = 0,08; p = 0,77–. Los datos representan la media ± EEM, ANOVA de dos vías, pruebas post hoc de Tukey.





Psiq Biol. 2009;16(4):141-7 145

La producción del receptor de AMPA es necesaria para el efecto de tipo antidepresivo de la ketamina

Para determinar si, según lo postulado, la ketamina

realiza acciones de tipo antidepresivo facilitando la pro-

ducción del receptor de AMPA durante la prueba FST,

utilizamos NBQX (un antagonista del receptor de AM-

PA) (fig. 2B y C). El NBQX solo no alteró significativa-

mente los tiempos de inmovilidad (fig. 2B y C). Ade-

más, el tratamiento con NBQX no afectó a la disminu-

ción del tiempo de inmovilidad inducida por imipramina

(fig. 2C); no obstante, atenuó significativamente la dis-

minución del tiempo de inmovilidad inducida por keta-

mina (fig. 2B).

Los efectos de tipo antidepresivo de MK-801 y de Ro25-6981 también requieren la producción del receptor de AMPA

Para determinar si los efectos de tipo antidepresivo de

los antagonistas NMDA fueron específicos de la ketami-

na, se efectuaron experimentos con MK-801 (fig. 3A-C) y

con Ro25-6981 (fig. 3D-F) en límites de dosis de altera-

ción mínima de la inhibición prepulso18,19. Se eligió el

MK-801 como el otro antagonista no selectivo de NMDA.

Se seleccionó el Ro25-6981, un antagonista selectivo

NR2B, debido al desarrollo clínico de preparados selec-

tivos NR2B para la depresión. Tanto MK-801 como

Ro25-6981 indujeron significativamente reducciones,

dependientes de la dosis, de los tiempos de inmovilidad

MK-801

b

b

b

0 0,05 0,1 0,2

200

150

100

50

0

Inm

ovili

dad

(s)

200

150

100

50

0

Inm

ovili

dad

(s)

p = 0,009 p = 0,01

MK-801NBQX

––

+–

++

MK-801

0 0,05 0,1 0,2

200

150

100

50

0

Inm

ovili

dad

(s)

Ro25-6981

a

b

0 1 3 10

200

150

100

50

0

Inm

ovili

dad

(s)

200

150

100

50

0

Inm

ovili

dad

(s)

p = 0,002 p = 0,01

Ro25-6981NBQX

––

+–

++

Ro25-6981

0 1 3 10

200

150

100

50

0

Inm

ovili

dad

(s)

A B C

D E F

Figura 3. Efectos de tipo antidepresivo de MK-801 y Ro25-6981, un antagonista de NR2B, y papeles de la producción del receptor del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) en estos efectos. Los efectos antidepresivos de MK-801 y Ro25-6981 se examinaron con la prueba de natación forzada según lo descrito en “Métodos”. La inyección de MK-801 30 min antes de la prueba redujo significativamente el tiempo de inmovilidad de forma dependiente de la do-sis (A) –F(3,16) = 43,8; p < 0,0001–. El pretratamiento con NBQX (un antagonista del receptor de AMPA) (10 mg/kg) blo-queó el efecto de MK-801 (0,05 mg/kg) (B) –F(2,27) = 5,1; p = 0,013; MK-801 frente a MK-801 más NBQX (p = 0,0801)–. El efecto de MK-801 en la inmovilidad no se mantuvo, como mínimo, una semana después de la inyección (C). La inyec-ción de Ro25-6981 30 min antes de la prueba redujo el tiempo de inmovilidad de forma dependiente de la dosis (D) –F(3,12) = 7,74; p = 0,004–. El pretratamiento con NBQX (10 mg/kg) inhibió los efectos de tipo antidepresivo de Ro25-6981 (3 mg/kg) (E) –F(2,23) = 6,8; p = 0,005; Ro25-6981 frente a Ro25-6981 más NBQX (p = 0,001)–. Este efecto de reducción de la inmovilidad no se mantuvo como mínimo 3 días después de la inyección (F).





146 Psiq Biol. 2009;16(4):141-7

en el examen FST (fig. 3A y D). El pretratamiento con

NBQX, un antagonista del receptor de AMPA, inhibió

notablemente los efectos (fig. 3B y E). Es interesante

destacar que los efectos antidepresivos de MK-801 o

Ro25-6981 (en las dosis utilizadas) no fueron tan pro-

longados como los de ketamina (fig. 3D y F).

La ketamina regula la fosforilación de los receptores GluR1

Se sabe que los receptores de AMPA experimentan

una desensibilización en presencia de glutamato, y el es-

tado de fosforilación del residuo 845 de GluR1 desem-

peña un importante papel en el proceso15. Para obtener

pruebas biológicas del papel de la producción de AMPA

en los efectos conductuales inducidos por ketamina, se

monitorizaron los estados de fosforilación hipocámpica

del residuo 845 de GluR1 en los animales tratados según

lo descrito en la figura 2B y C. La inyección de ketami-

na, imipramina o NBQX no modificó significativamente

los valores de proteínas totales de GluR1 (fig. 4). Sin

embargo, la inyección de ketamina se tradujo en una

disminución significativa de GluR1 fosforilado con

S845 (fig. 4).

DISCUSIÓN

En conclusión, los hallazgos identificados en este es-

tudio indican que tanto los antagonistas NMDA no se-

lectivos como los antagonistas NR2B selectivos tienen

efectos antidepresivos regulando la interacción funcional

entre la producción de AMPA y NMDA. Los resultados

también suscitan la posibilidad de que la combinación

de fármacos que potencian el AMPA con dosis incluso

más bajas de antagonistas NMDA podría ser útil en el

tratamiento de la depresión y consideramos que merece

un estudio adicional.

AGRADECIMIENTOS

Deseamos expresar nuestro agradecimiento a David

A. Luckenbaugh, bioestadística, National Institute of

Mental Health Mood and Anxiety Disorders Program,

por su ayuda estadística y a Ioline Henter por su valiosa

ayuda editorial.

BIBLIOGRAFÍA

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p = 0,004 p = 0,02120

100

80

60

40

20

0

p-G

luR

1 S

845

(po

rcenta

je d

el b

asal)

KetaminaImipraminaNBQX

–––

+––

–+–

––+

+–+

–++

P-GluR1

GluR1

Figura 4. Efectos de la ketamina en las fosforilaciones hipocámpicas del receptor GluR1 del ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA). Se deter-minó el efecto de ketamina, imipramina y NBQX (un an-tagonista del receptor de AMPA), solos o combinados, en las concentraciones hipocámpicas de fosfo-GluR1 (S845) mediante inmunotransferencia, según lo descrito en “Mé-todos”. No se detectaron efectos significativos de los tra-tamientos en los valores totales de GluR1. La inyección de ketamina redujo significativamente las concentracio-nes hipocámpicas de fosfo-GluR1 (S845) –F(5,48) = 2,78; p = 0,028; grupo de control comparado con ketamina (p = 0,004); grupo ketamina comparado con ketamina más NBQX (p = 0,022)–. Los valores mostrados son la media ± EEM. Análisis de la variancia, prueba post hoc de Tukey.





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