5. Las interacciones alimento-medicamento interacciones farmacocinéticas.pdf

68 Mayo-Junio 2013

1. Introducción

A lo largo de estos temas estamos adquiriendo los conoci-

mientos necesarios para enfrentarnos en la práctica diaria a la

posibilidad de interacción entre medicamentos y alimentos.

Los cambios, cada vez más profundos, en ciertos hábitos de

alimentación y la inclusión de nuevos alimentos o alimentos

modificados para ir más allá de un efecto meramente nutricio-

nal, obliga al profesional farmacéutico a diseñar una es-

trategia activa en su práctica farmacéutica en la que incluya

la revisión de la posibilidad de la aparición de una o varias

interacciones. Teniendo en cuenta además que en muchas

ocasiones los alimentos que el paciente incorpora a su dieta

están influenciados por una agresiva, cuando no tendenciosa,

publicidad.

En el tema de hoy vamos a revisar el grupo de interacciones

más comunes y también de más impacto porque pueden

afectar gravemente al efecto del fármaco. No siempre es fácil

predecirlas y mucho menos aun ser conscientes de su origen.

2. Concepto de interacciones

farmacocinéticas

También denominadas como interacciones biocinéticas, son

aquellas que se producen por la afectación que los componen-

tes de un alimento producen sobre la evolución temporal del

fármaco en el organismo.

Por tanto su aparición está ligada a los diversos procesos que

un fármaco sufre desde su aplicación al paciente hasta su elimi-

nación del organismo.

Hemos de recordar que para que un principio activo, presente

en un medicamento, ejerza su efecto ha de llegar a su diana

farmacológica y/u órgano de acción. Lo que implica que desde

la forma farmacéutica que lo vehicula, el principio activo ha de

Las interacciones alimento-medicamento:interacciones farmacocinéticas

José María Esteban FernándezFarmacéutico del Cuerpo de Sanidad Nacional

INTERACCIONES

Figura 1. Procesos farmacocinéticos de un fármaco (F) en el organismo humano.

Absorción

LiberaciónDistribución en plasma y tejidos Biotransformación

EliminaciónF

TejidosFP

FPp

F

F+R

Efecto farmacológico terapéutico o tóxico

FM FEX

FM-EX

FM

FM+R

Plasma

F. fármaco. FEX: fármaco excretado. FM: metabolito de un fármaco. FM-EX: metabolismo eliminado. FPp: fármaco unido a proteinas plasmáticas. FPt: fármaco unido a proteinas tisulares.

INTERACCIONES_Maquetación 1 30/05/13 15:30 Página 68

liberarse, distribuirse y llegar a su lugar de acción. Y que ade-

más los principios activos medicamentosos en su gran mayoría

son sustancias exógenas, en muchos casos con una cierta,

cuando no patente toxicidad.

Me gusta utilizar una expresión adaptada de la filosofía de Para-

celso: los medicamentos son venenos útiles. Es decir son sus-

tancias peligrosas que cuando se prescriben correctamente, se

dispensan adecuadamente y se aplican como deben, se limitan

los riesgos de su uso y se aprovechan sus beneficios.

El organismo reconoce a los fármacos como tóxicos en la ma-

yoría de los casos y por eso procede a su eliminación. Elimina-

ción que se suele realizar en dos fases: el metabolismo y la

posterior excreción.

Todos recordamos que la cinética de un medicamento respon-

de a las fases recogidas en el acrónimo LADME (Liberación,

Absorción, Distribución, Metabolismo y Excreción) (Figura 1). En

cualquiera de estas fases nos podemos encontrar una interac-

ción con algún componente de alimentos con fármacos.

Vamos a repasar cada una de las fases de la evolución de un fárma-

co y las principales interacciones que pueden ocurrir a dicho nivel.

Como es obvio, por la extensión del módulo no se van a revisar

todas las interacciones farmacocinéticas, sino aquellas que por

su significación o interés permitirán al lector adquirir unos con-

ceptos claros sobre este tipo de interacciones, su posible de-

tección, prevención o la forma de minimizar sus efectos y, con

los conceptos adquiridos, ser capaz de tener la formación ne-

cesaria para procesar la información que por distintas vías pue-

dan llegarle sobre este importante tema.

3. Interacciones en la liberación

Por el tipo de formas farmacéuticas más habitualmente prescri-

tas en España (comprimidos, grageas y cápsulas) pudiera pen-

sarse que habría muchas interacciones a este nivel. Sin embar-

go el tiempo que el medicamento va a estar en esta fase es re-

lativamente pequeño, con la significativa excepción de las for-

mas de liberación sostenida o retardada. Por tanto estas inter-

acciones se producen principalmente en el consumo de medi-

camentos por vía oral y lo interesante es la interacción en la ab-

sorción que luego estudiaremos.

Lo más habitual es incluir la interacción en la liberación, junto

con la interacción en la absorción, para establecer las pautas

de consejo farmacéutico de administrar o no conjuntamente fár-

macos y alimentos.

Dentro de las posibles interacciones en la liberación nos encontra-

mos con esta posibilidad cuando se administren alimentos cuya

composición pueda afectar a la galénica del medicamento. Por

tanto hay que prestar especial atención a aquellos alimentos que:

• Modifiquen el pH (zumos de frutas, vinagre, limón, encurti-

dos, vinagretas, etc.).

• Alimentos formadores de mucho bolo (pan y bollería).

• Alimentos que irritan la mucosa bucal y gástrica (por ejem-

plo, especias picantes).

• Alimentos con acción disolvente: aceites, ácidos grasos

(ahora muy en boga el consumo de omega-3), mantequillas,

que pueden favorecer la liberación anticipada de los princi-

pios activos, limitando su llegada al lugar de absorción.

De modo que, ante algún resultado anómalo en la eficacia de

algún medicamento, sobre todo de liberación retardada o en los

que sospechemos que se ha alterado su liberación de la forma

galénica, hemos de tener en cuenta estas posibles interacciones.

4. Interacciones en la absorción

Excepto en el caso de los medicamentos administrados por vía

parenteral, siempre existe una fase de absorción del principio

activo liberado de la forma farmacéutica.

Esta fase de absorción supone el paso a través de las membra-

nas y por tanto se rigen por los principios que regulan esta si-

tuación. Es decir, para que una sustancia atraviese una mem-

brana biológica (compuestas por estructuras fosfolipídicas prin-

cipalmente) lo hace principalmente merced a:

• Procesos físicoquímicos de existencia de una mayor concen-

tración de la sustancia a un lado de la membrana que a otro.

Es lo que se denomina absorción a favor de gradiente y en

el caso humano es el mecanismo habitual en sustancias de

pequeño tamaño molecular o gases.

• Solubilidad: en este caso las sustancias muy lipófilas pueden

“disolverse” en el entorno de la membrana, lo que facilita su

paso a través de ellas (por eso tanto sustancias muy lipófilas

como sustancias no ionizadas atraviesan la membrana,

siempre que su tamaño no sea muy grande).

• El tercer proceso es el denominado transporte activo por el

que determinadas sustancias poseen una serie de transpor-

tadores (más o menos específicos, según el caso) y que per-

miten incluso el paso de membrana aunque exista un gra-

diente de concentración en contra. Bastantes fármacos pue-

den aprovechar ciertos transportadores para así atravesar las

membranas y llegar a la circulación sanguínea o incluso a su

diana farmacológica.

Mayo-Junio 2013 69


Los citados mecanismos de interacciones en la liberación tam-

bién son aplicables al nivel de la absorción. Por ejemplo, existe

una reconocida interacción entre el pantoprazol y la leche (por

modificación del pH gástrico), lo que disminuye la absorción y

efecto del pantroprazol. O el caso de la levotiroxina que puede

quedar “recubierta” por el bolo alimenticio y afectar a su absor-

ción, por lo que reaparecen los síntomas del hipotiroidismo. Otro

caso bien conocido es el de la griseofulvina cuando se consume

concomitantemente con alimentos de alto contenido graso.

Cualquiera de las acciones de un componente del alimento que

afecte a estos mecanismos puede suponer la aparición de una

interacción que modifique la eficacia y/o toxicidad de un fárma-

co. En el tema anterior estudiamos las interacciones físico-quí-

micas y vimos cómo algunos autores las incluyen dentro de las

interacciones farmacocinéticas, precisamente porque ciertas va-

riaciones sobre la físico-química del sistema digestivo pueden

ser causa de interacciones a este nivel.

Otro motivo de interacciones en la absorción es la modificación

de los fenómenos fisiológicos que regulan estos procesos de

absorción, porque ciertos alimentos modifican el vaciado gástri-

co o sus secreciones (pensemos en alimentos conteniendo es-

pecias picantes o irritantes como el ajo), afectando también a la

motilidad intestinal.

Por ejemplo aquellos alimentos que incrementan el peristaltismo

como licores, las comidas ricas en grasas, las comidas calientes,

alimentos con cafeína, etc. favorecen el vaciamiento gástrico y

producen una absorción más rápida en el intestino (o disminuyen

la absorción gástrica) y en el caso de productos de liberación re-

tarda (por ejemplo los wax matrix) disminuyen su absorción.

Dentro de estos mecanismos fisiológicos que pueden verse al-

terados por alimentos, quizá el que más interés tiene por su

significación es el referido a la acción de ciertos componentes

de los alimentos en la Glicoproteína-P (P-gp en inglés). Después

de la absorción y la entrada al enterocito, muchos fármacos

son parcialmente devueltos a la luz intestinal por la acción de la

Glicoproteína P (Gp-P). De una forma muy simplista (y con per-

dón de los farmacólogos) esta glucoproteína actúa como una

especie de “portero de discoteca” y, cuando alguna sustancia

“no le gusta”, impide su entrada a través del lumen intestinal,

regresándola al intestino para su excreción fecal. Por tanto, si

algún componente de los alimentos inhibe su acción, se favore-

ce la entrada de sustancias o de más cantidad de sustancias

que serían eliminadas en situaciones normales, o si se estimula

su actividad, se conseguiría el efecto contrario, limitando el ac-

ceso de sustancias al organismo. Existen medicamentos induc-

tores e inhibidores de esta bomba, lo que se estudia en las

interacciones medicamentosas. Así mismo existe una serie de

fármacos que son sustratos preferentes de esta bomba y que

son susceptibles por tanto de una interacción significativa a

este nivel con los componentes de alimentos que afecten a

esta bomba (Tabla 1).

Este grupo de glucoproteínas son objeto de un gran estudio en

estos momentos, desde que científicos de la Universidad de

Washington han demostrado la implicación de este mecanismo

de acción en una de las interacciones farmacocinéticas más

conocidas: la del zumo de pomelo, que estudiaremos a fondo

en la revisión de interacciones en el metabolismo.

Existen otros polipétidos que parece ser están relacionados con

interacciones a este nivel, como el caso de los Polipéptidos de

Transporte de Aniones Orgánicos (OATP). Este grupo de trans-

portadores se encuentra en múltiples tejidos y órganos, espe-

cialmente en colon, riñón, hígado y plexos coroideos. Los que

se hallan en los enterocitos, captan los fármacos desde la luz

intestinal y las transportan hacia el enterocito. La inhibición de

estos transportadores lleva a la disminución de la absorción de

la droga. Algunos de los substratos de estos transportadores

son los AINE, pravastatina, metotrexato, digoxina, hormonas ti-

roideas, esteroides conjugados y sales biliares. Por ello se está

estudiando la posible y grave interacción del cada vez más ma-

sivo empleo de esteroles vegetales que inhiben la absorción de

parte del colesterol de origen alimenticio y que parece ser fuen-

te de interacción a este nivel de los OATP, con ciertos medica-

mentos de los citados en la tabla 1. Habrá que estar muy aten-

INTERACCIONES

70 Mayo-Junio 2013

Tabla 1 Algunos substratos significativos transportados porla Glicoproteína-P

Amitriptilina

Amprenavir

Celiprolol

Clorambucilo

Cimetidina

Cisplatino

Colchicina

Ciclosporina

Citarabina

Daunorubicina

Dexametasona

Digoxina

Diltiazem

Docetaxel

Domperidona

Doxorrubicina

Eritromicina

Etopósido

Fentanilo

Fexofenadina

Fluorouracilo

Hidroxiurea

Indinavir

Itraconazol

Loperamida

Losartán

Metadona

Metotrexato

Nelfinavir

Nortriptilina

Octerotide

Ondansetrón

Paclitaxel

Fenitoína

Ranitidina

Ritonavir

Saquinavir

Sparfloxacina

Tacrolimus

Tamoxifeno

Topotecan

Verapamilo

Vinblastina

Vincristina


tos a este aspecto y a la confirmación de estas interacciones.

Esto de nuevo demuestra el peligro que supone la inclusión

descontrolada, y sin conocimiento farmacológico y farmacog-

nóstico suficiente, de sustancias de marcado efecto fisiológico

en los alimentos, unido a una publicidad agresiva para fomentar

su consumo.

4.1. Recomendaciones sobre consumo de medicamentos con o sin

alimentos

Dentro de la práctica farmacéutica diaria, ésta es la consulta

más habitualmente planteada dentro de los aspectos relaciona-

dos con las interacciones en la liberación/absorción.

Lo primero que hemos de definir es lo que se considera consu-

mo de medicamentos con alimentos. Existe una cierta contro-

versia al respecto, pero desde el punto de vista farmacéutico-

asistencial el criterio más correcto es considerar:

• “Lejos de las comidas o no tomar con las comidas”: una

hora antes de la ingestión alimentaria o dos horas después

de la ingestión. De esta forma se minimizan los riesgos de

uso de medicamentos que no deban administrarse cerca del

consumo de alimento.

• “Tomar en ayunas”: nos referimos a esperar como mínimo 30

minutos tras tomar el medicamento y antes de la ingestión

de algún alimento.

• “Tomar los medicamentos con las comidas”: significa que los

medicamentos deben tomarse durante las comidas o inme-

diatamente después de ellas. Lo importante es no tomarlos

con el estómago vacío.

El tipo de medicamentos que se pueden tomar o no con las

comidas, siempre viene referido a las posibles interacciones con

los alimentos, no siendo objeto de este módulo la descripción

exhaustiva de los fármacos afectados, sino el establecer pautas

de formación para el lector. En la tabla 2 se recogen algunos

ejemplos.

Por ello hemos considerado de interés dedicar un módulo es-

pecíficamente a este aspecto, centrado en las interacciones far-

macodinámicas más clásicas, con una revisión de las interac-

ciones con derivados vegetales.

5. Interacciones en la distribución

Los fármacos, una vez absorbidos, entran en la circulación san-

guínea y según su solubilidad en agua pueden diluirse en la

misma y acceder a su órgano o célula diana y también pueden

quedar unidos a algunos de los componentes sanguíneos (que

favorecen o limitan su transporte). En esto consiste la distribu-

ción de los fármacos.

El paso de los principios activos desde la sangre a las estructu-

ras tisulares está regido por tres factores fundamentales: el flujo

sanguíneo que llega al tejido, la masa del tejido y la afinidad

que éste presente por el fármaco. Así, en estructuras altamente

perfundidas como cerebro, hígado o riñón, el equilibrio tisular

del fármaco se alcanza antes que en aquellos tejidos escasa-

mente perfundidos, incluso aunque éstos presenten una mayor

afinidad por el agente terapéutico.

Dentro de los componentes de la sangre implicados en la distri-

bución de sustancias, tenemos principalmente las proteínas plas-

máticas, que son macromoléculas proteicas que presentan una

serie de puntos o lugares donde pueden fijarse los fármacos

(merced a la composición en aminoácidos). Dentro de las proteí-

nas plasmáticas, solamente un número reducido de ellas pueden

ser consideradas proteínas de transporte. Algunas, aunque pre-

sentan una especificidad muy elevada, como por ejemplo la pro-

Mayo-Junio 2013 71

Tabla 2 Ejemplos de efectos de consumo de medicamentoscon alimentos

Aumento de laabsorción oral demedicamentos porlos alimentos

Carbamazepina

Clorotiazida

Diazepam

Dicumarol

Eritromicina estearato

Eritromicina

etilsuccnato

Espiromicina

Fenitoína

Griseofulvina

Hidralazina

Labetalol

Litio

Metoprolol

Nitrofurantoina

Propoxifeno

Propranolol

Disminución de laabsorción oral demedicamentos porlos alimentos

Amoxiciclina

Ampicilina

Aspirina

Captopril

Doxiciclina

Eritromicina base

Fluorouracilo

Hidroclorotiazida

Isoniazida

Ketokonazol

Levodopa

Penicilina V

Pirampicilina

Propantelina

Rifampicina

Sotalol

Teofilina

Tetraciclina

Retraso de laabsorción oral demedicamentos porlos alimentos

Amoxiciclina

Aspirina

Bumetanida

Cefaclor

Cefalexina

Cefradina

Cimetidina

Cinoxacino

Diflunisal

Digoxina

Eritromicina

Furosemida

Indoprofeno

Nitrofurantoina

Paracetamol

Potasio

Sulfadiazina

Sulfisoxazol

Teofilina

Valproato


teína de unión a la vitamina D, la globulina de unión al cortisol, la

proteína de unión a hormonas sexuales o la globulina de unión a

la tiroxina, poseen la característica de saturarse con gran rapidez.

Existen otras proteínas de transporte, como son la albúmina, la

1-glicoproteína ácida, las lipoproteínas y las diversas globulinas,

que presentan menor afinidad de unión a determinados ligandos

y, además, son mucho menos específicas, por lo que puede

haber competición de dichos ligandos por los mismos puntos de

unión. Estas proteínas transportadoras son las más interesantes

a efectos de posibles interacciones.

La unión a proteínas plasmáticas es reversible y se lleva a cabo

mediante la formación de puentes de hidrógeno o por fuerzas

débiles del tipo de Van der Waals, que unen los restos carboxi-

lo, hidroxilo, etc., que poseen los aminoácidos de las proteínas.

La albúmina sérica es, con diferencia, la proteína portadora más

abundante e importante como responsable de la unión reversi-

ble de fármacos.

Aunque esta fijación a proteínas plasmáticas supone una forma

de transporte de los fármacos, también hay que tener en cuen-

ta que los fármacos fijados a dichas proteínas no pueden ejer-

cer su efecto en la diana farmacológica, siendo activas sólo las

fases libres.

Por ello todo lo que modifique la proporción de fármaco ligado

a proteínas plasmáticas puede modificar la concentración de

fármaco libre y por tanto de efecto farmacológico o tóxico.

Por supuesto, existe una competencia entre fármacos y otras

sustancias (incluyendo componentes de alimentos) por los luga-

res de fijación (que tienen un límite) y además es posible el des-

plazamiento de un fármaco de su unión por otro fármaco o

sustancia contenida en alimentos, lo que motiva las diversas

interacciones a este nivel.

Así mismo dietas inadecuadas que modifiquen los niveles proteicos

sanguíneos (como las aberrantes dietas hiperproteícas) o alteracio-

nes fisiológicas o alimentarias que modifiquen la viscosidad sanguí-

nea (dietas que producen cetosis, exceso o defecto en la cantidad

de líquidos ingeridos, etc.) pueden modificar las proporciones de

proteínas séricas y modificar los efectos de los fármacos.

Todo esto ha de ser tenido en cuenta en la anamnesis cuando

se detecta un fallo terapéutico o una toxicidad aumentada,

sobre todo en el caso de aquellos medicamentos con un alto

porcentaje de unión a proteínas plasmáticas: dicumarol (99%),

clorotiazida (95%), eritromicina (93%), dexametasona (77%),

fenilbutazona (98%), warfarina (99%), furosemida (98%), clorpro-

mazina (90%), naproxeno (99%), rifampicina (89%), propranolol

(93%), imipramina (96%), nortriptilina (95%), etc.

En el campo de las interacciones con alimentos quizá la más

conocida y significativa sea la de los anticoagulantes orales cu-

marínicos y alimentos ricos en vitamina K (coliflor, coles de bru-

selas, espinacas, etc.). Aparte de la ya conocida interacción far-

macodinámica, presentan interacción en la distribución al utilizar

la vitamina K los mismos sitios de fijación que estos anticoagu-

lantes, afectando su eficacia y toxicidad.

También es importante la interacción ante el consumo de bebi-

das de soja, cuyos flavonoides (ipriflavona y relacionados) pueden

afectar al transporte de las hormonas tiroideas por su competen-

cia con los puntos de fijación en las proteínas séricas. Y más aun

en el caso de tratamientos para trastornos tiroideos (que recor-

demos requieren un ajuste de dosis muy fino).

6. Interacciones en el metabolismo

El metabolismo o biotransformación es el sistema por el que

nuestro organismo modifica las moléculas endógenas, sustan-

cias exógenas o sustancias tóxicas, para utilizarlas en los siste-

mas fisiológicos o favorecer su excreción.

Desde el punto de vista que tratamos en este tema nos interesan

los aspectos del metabolismo relacionados con la eliminación de

los fármacos, puesto que la mayoría de los fármacos se transfor-

man en el hígado antes de ser excretados y normalmente sus

metabolitos suelen ser más polares que ellos mismos para favo-

recer su excreción (o congujación para excreción) posterior.

Este metabolismo se puede producir en otros órganos, por

ejemplo a nivel intestinal.

Existen dos fases principales: una la denominada funcionaliza-

ción o fase I o modificación redox y otra llamada fase de conju-

gación o fase II.

No todos los fármacos sufren estas dos fases, pero sí la mayo-

ría. Y no podemos olvidar que en algunos casos los metabolitos

de un fármaco son más activos y/o más tóxicos que el propio

fármaco (alopurinol/oxipurinol; diazepam/desmetildiazepam; imi-

pramina/desmetilimipramina; codeína/morfina) o incluso que al-

gunos fármacos en realidad son profármacos que han de meta-

bolizarse para ejercer su efecto.

6.1. Interacciones en la fase I

La fase I de modificación de los fármacos se realiza merced a la

actuación del sistema enzimático Citocromo P450 (así denomi-

nado por ser la longitud de onda de absorción de los primeros

citocromos descubiertos) que oxida o reduce químicamente a

INTERACCIONES

72 Mayo-Junio 2013


Mayo-Junio 2013 73

las drogas mediante procesos de hidroxilación, epoxidación,

desalquilación, desaminación, S y N-oxidación. Este sistema

está presente en el hígado, pero también en el lumen intestinal

y en menor medida en otros órganos.

Este sistema está compuesto por una serie de isoenzimas (iso-

formas o isozimas) que merced a reacciones redox por ellas ca-

talizadas, permite modificar los fármacos incrementando su hi-

drofilia normalmente.

Aunque no existe una especificidad completa entre los grupos

de isozimas y determinadas estructuras moleculares (por lo

menos que se haya podido aun correlacionar completamente),

sí es cierto que determinadas isozimas actúan sobre determina-

dos sustratos (ver tabla 3), lo que en cierta manera permite co-

nocer la posibilidad de existencia de interacciones a este nivel.

La inducción enzimática de estos isoenzimas incrementa el

ritmo metabólico y, por tanto, si el metabolito del fármaco es

menos efectivo o inactivo, se producirá una reducción en la efi-

cacia del fármaco. Pero si el metabolito es más activo o más

Tabla 3 Ejemplos de inductores / inhibidores de algunas isoenzimas Cit.P450

CYP450

3A4

1A2

2A6

2C9

SUBSTRATO

Astemizol

Alodipino

Atorvastatina

Carbamazepina

Ciclosporina

Cisaprida

Claritromicina

Dapsona

Digitoxina

Diazepam

Eritromicina

Esteroides

Felodipina

Fluoxetina

Inhibidores de la proteasa

Nifedipina

Paracetamol

Quinidina

Sertralina

Simvastatina

Terfenadina

Triazolam

Verapamil

Warfarina

Aminas aromáticas

Cafeína

Fenacetina

Teofilina

Paracetamol

Cumarina

Nicotina

AINE

Fenitoína

Tolbutamida

S-warfarina

INHIBIDOR

Amioradona

Cotrimazol

Cimetidina

Claritromicina

Diltiazem

Efavirenz

Eritromicina

Fluconazol

Fluoxetina

Itraconazol

Ketoconazol

Nelfinavir

Ritonavir

Saquinavir

Troleandomicina

Zumo de uva

Fluvoxamina

Furafilina

Paroxetina

Eritromicina

Claritromicina

Dietilditiocarbamato

8-metoxipsoraleno

trancilpromina

Sulfafenazona

Sufinpirazona

INDUCTOR

Carbamazepina

Dexametasona

Efavirenz

Fenitoína

Fenobarbital

Nevirapina

Rifampicina

Rifabutina

Ritonavir

Troglitazona

Troleandomicina

Carne a la brasa

Tabaco

Vegetales

Ritonavir

Carbamazepina

Fenitoína

Barbituratos

Rifampicina

Barbituratos

MARCADOR

Dapsona

Eritromicina

Ketoconazol

Lidocaína

Cumarina

S-warfarina

Tolbutamida

El zumo de pomelo (toronja -Citrus paradisi-) es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4 (más de un 40% de inhibición) y en menor medida de las CYP 1A2 y 2A6. La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) esun inductor enzimático de los isoenzimas CYP3A4, CYP1A2 y CYP2C9.


INTERACCIONES

74 Mayo-Junio 2013

tóxico, entonces se producirá un incremento del efecto y/o de

la toxicidad.

Los inductores son sustancias que incrementan la concentra-

ción de enzimas mediante el incremento de la transcripción del

gen que codifica la isoenzima. Su efecto persiste varios días

después de retirado la sustancia inductora y un inductor puede

afectar a más de un grupo de isoenzimas.

Por el contrario, si se produce la inhibición enzimatica de las iso-

enzimas se reducirá el ritmo metabólico, lo que se traduce en un

menor metabolismo del fármaco, lo que causa una mayor perma-

nencia en el organismo e incremento de sus efectos y toxicidad, a

no ser que el metabolito fuera el responsable del efecto y/o toxici-

dad, en cuyo caso esta inhibición enzimática lo reduciría.

Los inhibidores pueden actuar por mecanismos competitivos

con el sustrato, bien de manera reversible o irreversible. Hay in-

hibidores potentes, moderados y débiles. Y si el inhibidor es re-

versible en su efecto, cuando desaparece rápidamente se recu-

pera el metabolismo a su situación basal. Por supuesto el inhi-

bidor no siempre tiene que ser sustrato del isoenzima.

De modo que, disponiendo de la información necesaria sobre el

isoenzima afectado (inducido o inhibido) y su sustrato, podre-

mos prevenir o detectar una interacción alimento-medicamento.

Como hemos indicado, la significación clínica dependerá de los

aspectos citados del efecto del metabolito.

6.2. Interacciones en la fase II

En la fase II los mecanismos de biotransformación se producen

mediante reacciones con sustratos que producen glucuronida-

ción, glucosilación, metilación, acetilación, conjugación con sul-

fato, conjugación con aminoácidos, etc.

Por tanto los compuestos obtenidos en la mayoría de los casos

son inactivos. A este nivel las interacciones con componentes

de alimentos se producen cuando en la alimentación hay déficit

de sustancias que favorezcan la producción de los compuestos

necesarios para la conjugación (principalmente aparecen en die-

tas descontroladas o deficitarias).

6.3. Algunos ejemplos de interés de interacciones en el

metabolismo

Zumo de pomelo:

La historia moderna del estudio de interacciones entre alimen-

tos y fármacos comienza con lo ocurrido con este zumo consu-

mido habitualmente en los desayunos de ciertos países anglo-

sajones. Se encontró que fue el responsable de la aparición de

graves efectos tóxicos en el caso de ciertos medicamentos. La

causa es que es un potente inhibidor de la vía del Citocromo

P450, principalmente de la isoenzima CYP 3A4, aunque tam-

bién de las CYP 1A2 y 2A6.

Esto origina que el consumo de zumo de pomelo mientras se

están administrando medicamentos que sean metabolizados

por esta vía, causa un incremento en la concentración de los

mismos en el organismo, lo que incrementa su toxicidad.

El zumo de pomelo inhibe el metabolismo de ansiolíticos, anti-

depresivos, antiepilépticos, antihipertensivos (nifedipino) y muy

significativamente de las estatinas. Aumenta el riesgo de toxici-

dad, por ejemplo de antagonistas de los canales del calcio

como felodipina, nifedipina, nitrendipina, nisoldipina y amlodipi-

na; también en otros como diltiazem y verapamilo. La terfenadi-

na es otro fármaco afectado. La administración conjunta provo-

ca un aumento en el intervalo QT, siendo susceptible de provo-

car arritmia ventricular. Algunas benzodiazepinas como el mida-

zolam y el triazolam se metabolizan mediante el CYP3A4. Varios

estudios demuestran que para estos dos fármacos el zumo de

pomelo incrementa significativamente la biodisponibilidad, ob-

servándose un aumento del efecto farmacológico y, en algunos

pacientes, sobredosificación con somnolencia. Los inhibidores

de la HMG Coa reductasa como la atorvastatina también se

ven afectados y se aumenta en gran manera sus niveles en

sangre.

Hoy en día sabemos que esta inhibición enzimática del zumo

de pomelo no sólo se produce a nivel hepático, sino que tam-

bién se inhibe el isoenzima presente en el lumen intestinal. Ade-

más, también resulta ser un inhibidor de la Glicoproteína-P, lo

que se traduce en que al inhibir este mecanismo de restricción

de absorción intestinal del fármaco, se incrementen los niveles

plasmáticos.

No está aun totalmente claro qué compuesto del zumo de po-

melo es el responsable principal de esta interacción. Se ha en-

contrado que ciertos flavonoides (como la naringina o la 6,7-di-

hidroxi-bergamotina) podrían estar implicados. Sin embargo, el

pomelo comparte ciertos compuestos flavonoides con otros cí-

tricos, como la lima, limón, naranja y mandarina, que no pre-

sentan tan alto poder inhibitorio sobre el metabolismo. Debe

profundizarse aun mucho el estudio sobre estos aspectos.

Otros zumos:

El zumo de granada también es un inhibidor a este nivel, princi-

palmente afectando al isoenzima CYP3A4, habiéndose demos-


trado una acción inhibitoria equivalente al zumo de pomelo.

Aunque en este caso el efecto inhibitorio se concentra sobre el

isoenzima entérico, no el hepático, habiendo demostrado ya un

efecto de incremento de toxicidad por ejemplo de carbamazepi-

na. Esto obliga a estudiar su posible significación clínica y tener

cuidado en el consumo de este tipo de productos sin la ade-

cuada supervisión médico-farmacéutica.

El zumo de uva interacciona con una serie de fármacos debido

a que los flavonoides presentes en la uva inhiben de manera

potente el isoenzima CYP3A4 hepático. Debe estudiarse muy a

fondo el posible efecto de sustancias como el resveratrol cuan-

do se consumen en grandes cantidades (como en los alimentos

que ahora tan alegremente se ofertan).

Otros ejemplos:

Antioxidantes: la moda del consumo indiscriminado de sustan-

cias de elevado poder antioxidante (caso del resveratrol, bayas

de goji, etc.) o la suplementación de alimentos con ellos (p.ej.

con vitamina E) son una posible causa de interacciones, ya que

estas sustancias tienen efectos muy marcados sobre los siste-

mas microsomales hepáticos y también mitocondriales, pudien-

do afectar al metabolismo de muchos fármacos.

El consumo de ciertos compuestos indólicos que están presen-

tes en las crucíferas (brócoli, repollo, coliflor, coles de bruselas)

produce inducción enzimática de isoenzimas CYP 1A2 y 2A6

que afectan a compuestos como son los anticoagulantes ora-

les, disminuyendo su eficacia.

Los hidrocarburos policíclicos presentes en los ahumados (car-

nes y pescados) son inductores enzimáticos. Se han detectado

fallos terapéuticos, por ejemplo de la teofilina, en personas que

consumían muchos ahumados.

Los derivados y bebidas de soja (no la lecitina de soja) contie-

nen fitoestrógenos flavonoides (derivados de ipriflavona -isopro-

pil-flavona) que, además de interaccionar en la distribución, son

inhibidores de las isoformas CYP1A2 y CYP2C9. La inhibición

de la CYP1A2 provoca incremento de las concentraciones séri-

cas de cafeína, clozapina, haloperidol, olanzapina y tacrina,

entre otros. La inhibición de las CYP2C9 provoca incremento

de las concentraciones séricas de celecoxib y relacionados, fe-

nitoína, warfarina y zafirlukast.

No podemos olvidar que no sólo las mal llamadas “leches de

soja” (son bebidas de soja) se consumen cada día más. Tam-

bién ciertos productos alimenticios se venden suplementados

con soja o incluso para tratar estados de peri y menopausia,

sin presentarlos, ni registrarse como lo que en realidad deberían

ser considerados, medicamentos y así poder contar con el

preceptivo consejo farmacéutico que, como vemos en el caso

de las posibles interacciones, sería fundamental.

Como vamos a dedicar un módulo específicamente a las plan-

tas medicinales presentadas como alimentos o cuyos derivados

se han incluido en ciertos alimentos, allí revisaremos más a

fondo graves interacciones que se producen a este nivel.

7. Interacciones en la excreción

La fase final de la eliminación de los compuestos exógenos que

entran en nuestro organismo es la excreción.

Las vías de excreción son muy variadas y, contrariamente a lo

que se piensa, la principal vía de excreción es la respiratoria,

pues el resultado final de un catabolismo completo sería el CO2

expirado.

También existe excreción por el sudor, por la fijación en estruc-

turas dérmicas como cabello, vello o uñas, y las dos de mayor

volumen: por la orina y las heces.

Finalmente otro mecanismo de excreción sería por la leche ma-

terna, objeto de estudio en las denominadas “primeras interac-

ciones”.

Desde el punto de vista de interacciones en la excreción, ya

hemos visto cómo en interacciones físico-químicas y en las que

se modifica la absorción tenemos presentes interacciones rela-

cionadas con la excreción fecal-biliar. Por eso nos vamos a

centrar en la excreción urinaria.

Como hemos visto, algunos fármacos son hidrosolubles y por

tanto son factibles de ser filtrados a nivel renal y salir por la

orina casi inalterados. Otros sufren un metabolismo para hacer-

los más hidrosolubles o conjugados con sustancias que facilitan

su solubilidad en agua, consiguiendo así facilitar su excreción

renal.

Sin embargo la orina es una sustancia compleja que sufre en su

composición muchas variaciones, dependiendo de múltiples

factores.

Desde el punto de vista de las interacciones con alimentos, a

nosotros nos interesa prestar atención al pH urinario.

Según sea una orina ácida o alcalina los fármacos o sus meta-

bolitos presentes en la orina estarán más o menos ionizados.

En una orina ácida los fármacos ácidos débiles estarán poco

ionizados (y los alcalinos débiles estarán en forma más iónica -

salina-) y al revés.

Esto tiene una significación fisiológica porque durante la excreción

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INTERACCIONES

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renal a lo largo de la nefrona existen muchas fases de reabsorción

y secreción tubular activa, para mantener la homeostasis corporal,

en la que precisamente intervienen proteínas transportadoras.

Fruto de esos mecanismos, cuando los fármacos están poco o

no ionizados es posible su reabsorción y por tanto su regreso al

torrente sanguíneo; así mismo existen sustancias que pueden

bloquear estos fenómenos de secreción y reabsorción, con la

significación clínica que esto pueda tener (en algunos casos

esto es utilizado delictivamente para enmascarar el dopaje).

En lo que nos concierne en este módulo, que la alimentación de

una persona modifique su pH urinario puede suponer que un fár-

maco regrese al torrente sanguíneo y mantenga sus efectos farma-

cológicos o tóxicos (cuando no se esperaba). Incluso podemos uti-

lizar esta interacción para disminuir las dosis ingeridas del fármaco.

En este caso no es difícil llevar a cabo esta modificación. Y yo

ilustrativamente utilizo un símil de una aseveración del gran La-

voissier y es que los seres humanos somos “estufas con piernas”.

Esto quiere decir que todos los alimentos que ingerimos lo meta-

bolizamos y el resultado final pueden ser: estructuras orgánicas,

actividad biológico-fisiológica, CO2 y sales minerales (estas sales

son las que son excretadas por la orina, modificando su pH).

De forma que una persona cuya dieta sea principalmente ve-

getariana tendrá un pH urinario alcalino, mientras que los más

carnívoros tendrán un pH urinario más ácido. Esto es debido

a que el resultado del metabolismo de verduras, frutas y

zumos en general son sales alcalinas (sí, porque aunque un

zumo sea ácido, sus ácidos orgánicos como el cítrico son

metabolizados y lo que se excreta en orina son las sales po-

tásicas, entre otras, que alcalinizan la orina).

Por tanto podemos predecir fácilmente a este nivel una interac-

ción entre el consumo de ciertos alimentos y medicamentos.

Conociendo si es un fármaco hidrófilo básico o alcalino (a partir

de su pKa) y se excreta inalterado, podremos modificar el pH

urinario para favorecer su reabsorción o incrementar su excre-

ción. O conociendo los hábitos alimentarios del paciente o con

una simple valoración del pH urinario podremos saber si pudie-

ra estar ocurriendo una interacción que justifique un efecto in-

deseado de un fármaco.

En la tabla 4 tenemos ejemplos de la afectación sobre el pH

urinario de ciertos alimentos.

Teniendo en cuenta que en España se suele tener un pH urinario

ácido en la orina, es importante prestar atención sobre todo en tra-

tamientos con sustancias muy potentes o que necesitan unos nive-

les plasmáticos mantenidos en el tiempo (caso de antipsicóticos o

antidepresivos) y que pueden ser sustrato de esta interacción.

Tabla 4 Efecto de alimentos sobre pH urinario

Alimentos alcalinizantes

Leche

Mantequilla

Frutas (incluyendo naranjas ylimones)

Verduras y legumbres (menosmaíz y lentejas)

Almendras, castañas, cocos

Alimentos acidificantes

Carnes

Pescado y marisco

Huevos

Quesos

Cereales y derivados

Pan, galletas y pasteles

Pastas

Lentejas y maíz

Nueces, cacahuetes y avellanas

Algunas frutas: ciruelas


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