5º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos

Sevilla, 15-18 mayo 2007

Evaluación de la Evaluación de la Equivalencia TerapéuticaEquivalencia Terapéutica

Dr. Manel Pinteño

Hospital Comarcal d’Inca (Mallorca)

16 de mayo de 2007

Equivalencia terapéutica

Equivalencia NO ES igualdad

Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico

Equivalencia NO ES Bioequivalencia

Equivalencia Terapéutica:

La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento

Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad

Eficacia similar

y mejor en otros aspectos

Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar

Ensayos Superioridad Superioridad Equivalencia/

No-inferioridad

¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia / no-inferioridad?

1. Se espera eficacia equivalente pero mejor perfil de seguridad

2. Eficacia difícil superar, se busca demostrar mejora de otros aspectos: mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste

3. Tratamientos alternativos o segundas líneas

De la superioridad a la equivalencia terapéutica

Comparación gráfica de tipos estudios

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior

No-Superior

-% +%

Equivalencia

Superior

Inferior No-Inferior

Superioridad

Equivalencia

No-inferioridad

0

Equivalencia, No-inferioridad

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia

Hipótesis estadística

Objetivo

Delta

IC 95%

p

Tamaño muestral

Análisis de variables

Eficacia (sensibilidad del ensayo)

Calidad

Aspectos éticos

Hipótesis estadística ¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia?

Estadística clásica Test Hipótesis:

No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula.

HIPÓTESIS NULA H(o)

HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a)

SUPERIORIDAD C=ESon iguales

E<>CSon diferentes

Ensayos de equivalencia

Ensayos no inferioridad

EQUIVALENCIA C<>ESon diferentes

C~E Son equivalentes

x

x

Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602.

Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Objetivo

• Se define en base a su finalidad, al inicio del diseño

• Debe constar en el estudio explícitamente.

• Objetivos mixtos: conjugar objetivos de equivalencia/no-inferioridad y superioridad en el mismo ensayo

Full Text=L|S.sh.15 Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians

Volume 125(3)             March 2004             pp 811-813

No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please

[Editorials]Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP

• La utilización exclusiva de estos ensayos permite poner en el mercado medicamentos que no presentan ninguna ventaja adicional

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

El valor delta

Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante

Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2

Se establece al inicio del estudio.

Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras

La directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Delta no deriva de una regla matemática,

se basa en el razonamiento clínicoy características estudio

Superioridad

Equivalencia

0

011 22

Superioridad Control

C-E > 0

Superioridad Experimental

E-C > 0

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Valores utilizados

FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no- inferioridad para nuevos trombolíticos

FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:

10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable

FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

IIA

15%

TIG50mg/12h

IMI500mg/6h

TIG-IMI

301 Evaluable 80,6

(75,1; 85,3)82,4

(77,1; 86,8)-1,8

(-9,0; 5,4)

301 ITTm75,5

(68,2; 78,3)78,2

(73,2; 82,7)-4,7

(-11,8; 2,2)

306 Evaluable 93,6

(89,9; 96,2)93,4

(89,7; 96,1)0,2

(-4,4; 4,8)

306 ITTm86,6

(82,4; 90,2)84,6

(80,2; 88,4)2,0

(-3,7; 7,7)

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

PPBc

15%

TIG50mg/12h

VANCO 1g+AZTREONAM

2g/12H

TIG-VANCO+AZT

300 Evaluable 82,9

(77,0; 87,9)82,3

(76,3; 87,4)0,6

(-7,4; 8,6)

300 ITTm75,5

(69,9; 80,4)76,9

(71,3; 81,9)-1,5

(-9,0; 6,1)

305 Evaluable 89,7

(84,9; 93,3)94,4

(90,4; 97,1)-4,7

(-10,2; 0,8)

305 ITTm84,3

(79,3; 88,5)86,9

(82,1; 90,7)-2,6

(-9,0; 3,8)

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

PPBc

10%

DAPT4mg/Kg/24h

VANCOOXACILLIN

CLOXACILLINNAFCILLIN

FLUCLOXCILLIN(+AZT; +METRO)

DAPT-Comparador

9801 547 pac Evaluable

75% 75% -8,2; 8,0

9801ITTm 67% 67% -9,0; 9,0

9901 571 pacEvaluable 88,6% 89,7% -4,3; 6,5

9901 ITTm 84,5% 83,9% -7,2; 6,0

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

IC 95%

El valor medio de una medida no es el real

Resultados: valor medio + IC 95%

Equivalencia: todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de delta

El IC es la llave que nos permite

salir del ensayo clínico

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Valor IC95%

-30 -20 -10 0 10 20 30

Experimental mejorControl mejor EQUIVALENTES-12 12

O%

IC 95%

4%

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Significación de p en la equivalencia

Ensayos diferencia: “p” es definitivo en la interpretación

Ensayos equivalencia: p no tiene valor, - p>0,05 no indica que haya equivalencia- p<0,05 no indica ausencia de equivalencia

La interpretación se hace por el IC95%

Puede haber valores estadísticamente significativos y equivalentes

Estudios de equivalencia no se valora p

sino IC95%

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Superioridad

Equivalencia

0

011 22

Superioridad Control

C-E > 0

Superioridad Experimental

E-C > 0

p<0.05

p ICx

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

-% 0% + %

Significación estadística

Interpretación

A Si No equivalentes

B Si No concluyente

C No Equivalentes

D Si Equivalentes

E No No concluyente

F Si No equivalentes

A

B

C

D

E

F

Equivalencia

Significación de p en la equivalencia

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Tamaño muestral en ensayos equivalencia

“Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral”.

Las fórmulas son similares, pero:

1. Concepto delta

Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa

Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere equivalente

2. A menor IC mayor tamaño muestral

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

IC95% y tamaño muestral

-30 -20 -10 0 10 20 30

IC 95%

Tamaño muestral/

Tiempo seguimiento

El tamaño muestral es superior en

estudios de equivalencia

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Análisis resultados

Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización:

- Garantiza la comparación de los grupos

- Dificulta las diferencias

Ensayos de equivalencia/no-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos:

- Aumenta las diferencias

- Dificulta la conclusión de que son equivalentes

Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Medidas términos relativos

Puede ocurrir que sean equivalentes... pero ineficaces!

¡Equivalencia no es Eficacia!

- FDA retiró Betahistina en 1968 por falta eficacia consistente

Conocer el efecto del comparador y valorar datos absolutos

Eficacia (sensibilidad)

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885

Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc

Calidad

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Aspectos éticos

1. Principio de incertidumbre

2. Beneficio para los participantes

3. Consentimiento informado

4. Tamaño muestral

5. Margen de equivalencia

6. Bioarrastre (Biocreep)

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Superioridad Equivalencia

Objetivo Superior Equivalente

Delta No existe Fundamental

IC 95% Importante Base del análisis de los resultados

p Base de los resultados

No tiene importancia

Tamaño muestral Menor Mayor

Análisis IT PP / IT

Medida RAR RRR (RAR)

Eficacia Si No

Hipótesis

Objetivo

Delta

IC 95%

P

T.muestral

Análisis

Eficacia

Calidad

Ética

Resumiendo...

• ¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no-inferioridad?

... si con el mismo tamaño muestral puedo demostrar algo más

... si, además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo.

• Objetivos mixtos (varias variables primarias)

• Objetivos secuenciales

pero... ¿ quién haría hoy un estudio de equivalencia?

...la post-equivalencia...

Ensayos mixtos, objetivos mixtos

N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.

Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad

Margen No-inferioridad: 1.185 RR

Eficacia: 5,8 frente 5,7

Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13)

Seguridad: 2,2% frente 4,1%Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

Objetivos secuenciales

N Engl J Med 2007;356:348-59. 25 January.Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico.

Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora

Objetivo secuencial (en dos fases):

1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol (=4%)

2. Demostrar la superioridad de Posaconazol

si se demuestra

4% 0%

Superior

Establecer equivalencia en la práctica clínica: niveles y grados de evidencia

Evidencia de Equivalencia

Ensayos directos de Equivalencia

Ensayos directos de No-inferioridad

En muchos casos la evidencia la vamos a estimar...

Ensayos directos de superioridad que muestran diferencias,

pero no se consideran importantes clínicamente

Fondaparinux

Eficacia. - Ha sido estudiada frente a enoxaparina

- Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15).

- En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).

- Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.

- Equivalente terapéutico 

Ensayos que no resultan significativos

p > 0.05

Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente

Ocurre si:

muestra pequeña (poder insuficiente)

diferencias menores de lo esperado

dispersión datos

subgrupos de pacientes

a b RAR RRR P

Depresión 52%(25/48) 37% (18/48) 15% 29% >0,05 Equivalentes

J Clin Psychopharmacol. 1995 Aug;15(4 Suppl 2):24S-30S. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study.

El riesgo de no rechazar la hipótesis nula

La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia

Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.

0204060

Anti-TNF artritis reumatoide RAR

Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)

Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)

Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)

Ensayos diferentes frente a un comparador común

Poblaciones comparables, misma indicación

Respuesta del grupo control en cada ensayo (resultados homogéneos y superponibles)

Valoración subjetiva resultados

- Ensayos frente a comparadores diferentes- Mismo ensayo con varios grupos control

Short-term and Long-term Outcomes of

Moxifloxacin Compared to Standard

Antibiotic Treatment in Acute

Exacerbations of Chronic Bronchitis

Wilson R et al. Chest 2004;125(3):953-964)

Equivalencia

Control: tto estándar (amoxicilina, claritromicina, cefuroxima)

A Comparison of Gemifloxacin and Clarithromicyn in Acute Exacerbations of Chromic Bronchitis and Long-Term Clinical Outcomes

Wilson R et al. Clinical Therapeutics 2002; 24(4): 639-649.

Tabla 2: Tratamiento antibiótico empírico según GRUPOS DE RIESGO

Grupo de Riesgo Elección

GRUPO I Telitromicina

Levofloxacino

Moxifloxacino

GRUPO II Levofloxacino

Telitromicina

Moxifloxacino

¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos?¿es la misma para todos?

Estudios observacionales

Estudios No-inferioridad

Estudios Equivalencia

Estudios de superioridad sin relevancia

Estudios de superioridad sin significación

Distintos estudios frente al mismo comparador

Distintos estudios frente a diferentes comparadores

Grados de Evidencia de Equivalencia Terapéutica

Niveles de EvidenciaGrados EvidenciaCalidad elevada

Calidad moderada

Evidencia 1 ECAs de equivalencia y de No-inferioridad Muy elevado

Elevado

Estimación

2 ECAs de superioridad sin relevancia clínicaElevado Moderado

3 ECAs de superioridad sin significación estadística

4 ECAs frente a comparador común Moderado Bajo

5ECAs frente a comparadores diferentes

Bajo Muy bajoEstudios observacionales

SoporteRevisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico

Soporte a niveles anteriores

Nivel de Evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

1 2 3 4 5

1

2

2

1 1

4

2

2

1

3

1 1 1

2

2

Equivalentes terapéuticos CFyT HUSDmayo 01 – marzo 06

Grado de evidencia

Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado

Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado

Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado

Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado

Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado

Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado

Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado

Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado

Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado

Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado

Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)

Bajo

Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado

Equivalentes terapéuticos CFyT HUSDmayo 01 – marzo 06

Equivalentes terapéuticos CFyT HUSDmayo 01 – marzo 06

Evidencia

Muy elevado;

50%

Moderado; 25%

Bajo; 8%

Elevado; 17%

Nivel de Evidencia

Grado de Evidencia

Estimación

•Consciente de las limitaciones que tenemos

•Evitar dar dosis tóxicas de conocimiento

•Dar una herramienta que luego puedan manejar

“porque los ensayos de No-inferioridad

han venido para quedarse”

Que dos medicamentos sean equivalentes no significa que sean intercambiables (posología, escalada terapéutica...)

Para que sean intercambiables no es necesario que sean equivalentes (normalmente presenta evidencias de superioridad)

Para que se consideren intercambiables deben pertenecer a una misma

clase farmacológica, pero para que sean equivalentes no es necesario.

IntercambioEquivalencia

Equivalente Terapéutico Equivalente Terapéutico Intercambio Terapéutico Intercambio Terapéutico

Condiciones para el Intercambio Terapéutico Condiciones para el Intercambio Terapéutico

PatologíaPatologíaPacienteMedicamento

Utilidad terapéutica

Grupo farmacológico

Indicaciones aprobadas

Eficacia y seguridad

Interacciones

Escalado de dosis

Yatrogenia

Edad

Embarazo

Control farmacólogico

Insuficiencia renal o hepática

Otras patológicas específicas

Algoritmo de decisión para el ITAlgoritmo de decisión para el IT

El medicamento, ¿tiene utilidad terapéutica?El medicamento, ¿tiene utilidad terapéutica?

En la GFT, ¿existe algún medicamento de la En la GFT, ¿existe algún medicamento de la misma clase o grupo terapéutico, con misma misma clase o grupo terapéutico, con misma indicación clínica, sin necesidad de escalado indicación clínica, sin necesidad de escalado gradual de dosis en inicio/discontinuación?gradual de dosis en inicio/discontinuación?

Los datos de eficacia y seguridad para cada Los datos de eficacia y seguridad para cada indicación, ¿son superiores al de la GFT?indicación, ¿son superiores al de la GFT?

¿Presenta diferencias en interacciones uso en IR ¿Presenta diferencias en interacciones uso en IR y/o IH, patología concomitante, edad…?y/o IH, patología concomitante, edad…?

Suspender

La patología a tratar, ¿desaconseja la La patología a tratar, ¿desaconseja la modificación del tratamiento?modificación del tratamiento?

VALORAR INTERCAMBIO TERAPÉUTICO

Introducir en GFT o mantener

Mantener

Mantener

IT restringido

SINO

SINO

SINO

SINO

SINO