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MUTACIONES

Mutabilidad y Reparación del ADN

5 fuentes principales de mutaciones:

a) errores durante la replicación (tautómeros)

b) daño químico y físico

c) inserciones (p. ej., transposones)

d) deleciones

e) inversiones

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Los errores en la replicación y el daño al ADN tienen dos consecuencias:

a) Cambios permanentes en el ADN

(mutaciones, sustituciones)

b) Impedir el uso del ADN como molde

(transcripción, replicación)

Por lo tanto, el “reto” de la célula es doble:

a) Debe revisar el genoma a los efectos de

detectar errores en la síntesis y daño al

b) Corregir las lesiones, volviendo al estado

“original” del ADN

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La tasa global a la que surgen nuevas mutaciones espontáneamente en un sitio determinado del genoma va desde 10-6 a 10-11 por ronda de replicación; con algunos sitios en los que éstas ocurren en forma más frecuente (hotspots mutacionales) y otros en los que ocurren alteraciones a una tasa notoriamente más baja.

Los microsatélites (repetidos simples de di-, trio, tetra- nucleótidos) son secuencias en las que habitualmente ocurren mutaciones.

Ejemplos: CA, CGG, CAG.

Polimorfismo en la población, importancia para mapeo de mutaciones hereditarias que, por ejemplo, aumentan la propensión a determinadas enfermedades humanas. Ejemplos: distrofia muscular miotónica de adultos, síndrome de X frágil, enfermedad de Huntington (CAG, Gln).

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Mutación, reparación y recombinación

Las mutaciones en los sistemas

de reparación conducen a

enfermedades genética como

el xeroderma pigmentosum

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Base molecular de la mutación espontánea

Errores espontáneos durante la replicación

Las formas tautoméricas producen transiciones

Alineamiento incorrecto

Lesiones espontáneas del DNA

Despurinación (pérdida enlace glucosídico azúcar)

Desaminación (pérdida grupo amino)

Daño por oxidación: radicales hidroxilos, superóxido, peróxido

de hidrógeno

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Las formas tautoméricas son formas de las bases nitrogenadas que no poseen los grupos funcionales correspondientes a la base a la que pertenecen pudiendo ocasionar mutaciones.

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Los desplazamientos tautoméricos causan mutaciones

Las mutaciones que causan un desplazamiento del marco de lectura

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Lesiones espontáneas

1.- Despurinización del DNA

Lesiones espontáneas

2.- Desaminación del DNA

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Lesiones espontáneas

3.- Acción de los radicales libres sobre el DNA

Mutaciones inducidas

1.- Análogos de bases 5-bromouracilo -> análogo a la timina -> aparea con Guanina además de

Adenina

2-aminopurina -> análogo adenina -> aparea Timina o Citosina

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2.- Agentes químicos a) Modificación de bases inducidas químicamente (genera emparejamientos

incorrectos)

Óxido nitroso (desamina), metilmetano sulfonato (agente alquilante),…

Mutaciones inducidas

Agentes químicos

b).- Agentes intercalantes: moléculas planas que se intercalan en el DNA

Proflavina, bromuro de etidio, dioxina

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Mutaciones inducidas

3.- Agentes físicos

a) No ionizante -> UV -> Dímeros de timina

Mutaciones inducidas

Agentes físicos

b) Radiaciones ionizantes

Roturas cromosómicas - roturas de doble cadena (efectos

letales)

Apareamiento incorrecto – roturas del enlace n-glucosídico

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Agentes mutagénicos in cancerígenos

Reparación de DNA

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Mecanismos de reparación del DNA

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Mecanismos de reparación del DNA

Reparación directa

DNA fotoliasa: revierte los dimeros de timina - fotorreactivación

Transferasas de grupos alquilo: eliminan los grupos alquilo

generados por mutágenos (metanosulfonato de etilo,

nitrosoguanidina)

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Mecanismos de reparación del DNA

Reparación por escisión

Reparación por escisión de bases: Son sistemas de reparación

dependientes de homología. Reparan los daños causados por

metilación, desaminación, oxidación o pérdida espontanea de

bases (Glicosilasas DNA + Endonucleasas AP +

Desoxirribofosfodiesterasa + Polimerasa + Ligasa)

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Mecanismos de reparación del DNA

Reparación por escisión

Reparación por escisión de nucleótidos: Corrige los errores

voluminosos que la escisión de base no reconoce (bloqueo de la

horquilla de replicación o del complejo transcripcional).

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Mecanismos de reparación del DNA

Reparación por escisión

Reparación por escisión de nucleótidos: Corrige los errores

voluminosos que la escisión de base no reconoce (bloqueo de la

horquilla de replicación o del complejo transcripcional).

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Mecanismos de reparación del DNA

Reparación por escisión

Reparación postreplicativa: corrige emparejamientos erróneos

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Mecanismos de reparación del DNA

Reparación propensa a error

Sistema SOS: evita el bloqueo en la replicación mediante la

adición de bases no específicas (E. coli)

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Mecanismos de reparación del DNA

Recombinación a nivel molecular

Unión de extremos no homólogos - NHEJ (propenso a error)

Recombinación homóloga - SDSA (libre de errores)

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Mecanismos de reparación del DNA

Roturas de doble cadena

Proceso fundamental para la recombinación meiótica. Papel

esencial de la proteína SPO II (Levaduras)

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Mecanismos de reparación del DNA

Modelo de decisión temprana

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Mecanismos de reparación del DNA

Modelo de Holliday

Alteraciones cromosómicas

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Las alteraciones cromosómicas corresponden en el número o en la estructura de los cromosomas

Causas:

errores durante la gametogénesis o de las primeras divisiones del cigoto

60% de los abortos ocurridos en el primer trimestre de gestación se deben a anomalías cromosómicas y un 0,5% de los recién nacidos presentan aneuploidías.

Aneuploidias autosómicas

Aneuploidías sexuales

Alteraciones cromosómicas estructurales

• Deleciones

• Duplicaciones

• Inversiones

• Cromosoma en anillo

• Translocaciones

• Inserción

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Algunas enfermedades genéticas

• Alteración Mutación Cromosoma Cariotipo

• Daltonismo P X

• Síndrome de Down C 21

• Fenilcetonuria P

• Fibrosis quística P 7

• Hemofilia P X

• P - Mutación puntual, o cualquier inserción / deleción de un gen o parte de un gen

• D - Ausencia de un gen o genes

• C - Un cromosoma entero extra, falta o ambos