7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales “...

7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión 7° Reunión Científica AAEEH y 21°Reunión

Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Anual de Unidades Centinela para Hepatitis

ViralesVirales

“ Expandiendo horizontes para un Programa “ Expandiendo horizontes para un Programa

Nacional de Control”Nacional de Control”15 – 16 de octubre de 201215 – 16 de octubre de 2012

Hepatitis B: Tratamiento con análogos nucleós(t)idos

Dra. Nora FernándezHospital Británico de Buenos Aires

LAMIVUDINA100 mg/d

Nucleósidos análogos

TELBIVUDINA

600 mg/d

ENTECAVIR0.5 mg/d

Nucleótidos análogos

ADEFOVIR10 mg/d

TENOFOVIR245 mg/d

NAs

MECANISMOS DE ACCIÓN DE NAs

Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

Prevención de progresión a cirrosis, descompensación,

HCC y muerte por enfermedad hepática

Supresión sostenida de la replicación viral

Mejoría histológica

Objetivo primario necesario

DNA HBV no detectable con DNA HBV no detectable con 1 año 1 año de de tratamiento tratamiento

*Por PCR (LMD ~ 50 IU/mL) excepto para algunos estudios con LAM.

Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507-539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

HBeAg Positivos HBeAg Negativos

* H

BV

DN

A n

o d

ete

ctab

le

(%)

100

80

60

40

20

0LAM ADV ETVLdT TDF

40-44

13-21

6760

76 60-7351-63

9088 93100

80

60

40

20

0LAM ADV ETVLdT TDFPeg-

IFNPeg-IFN

25

63

Trials no comparativos, diferentes poblaciones de pacientes, diferentes diseños

Mejoría histológica con tratamiento con NAs a largo plazo

Media 6 añosn=57

Chang T, Hepatology 2010

ETV TDF n=344

28%

8%

Marcellin P, AASLD 2011

EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVIENE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

Pacientes con fibrosis en puente /cirrosisLAM n=436, Placebo n=215

% c

on

pro

gre

sión

de l

a e

nfe

rmed

ad

*

Tiempo para progresión de la enfermedad (meses)

* Aumento de score Child-Pugh, insuficiencia hepática, o HCC

Liaw Y, N Engl J Med 2004

EL TRATAMIENTO ANTIVIRAL PREVIENE LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

Pacientes con fibrosis en puente /cirrosisLAM n=436, Placebo n=215

% c

on

pro

gre

sión

de l

a e

nfe

rmed

ad

*

Tiempo para progresión de la enfermedad (meses)

* Aumento de score Child-Pugh, insuficiencia hepática, o HCC

Liaw Y, N Engl J Med 2004

El efecto beneficioso del tratamiento

antiviral sobre la evolución de la

enfermedad es anulado si la

supresión antiviral no es sostenida


Objetivo virológico/serológico

Calidad del objetivo Impacto clínico

Objetivo ideal(remisión

completa y definitiva)

Pérdida del HBsAg ± antiHBs sostenida post-

tratamientoMejoría

histológica

Prevención de

complicaciones

Mejoría del pronóstico


Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico Carecen de efecto inmunomodulador, no afecta clearence de hepatocitos infectados No afectan directamente al DNA ccc, ni a la vía secretora del HBsAg


Inhibición de la transcripción reversa del ARN pregenómico Carecen de efecto inmunomodulador, no afecta clearence de hepatocitos infectados No afectan directamente al DNA ccc, ni a la vía secretora del HBsAg

Alta tasa de recaída con suspensión del tratamientoBaja tasa de clearence del HBsAg

Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido en pacientes HBe Ag (+)en pacientes HBe Ag (+)

Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Gish R, et al. Gastroenterology. 2007;133:1437-1444. Heathcote J. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365:123-129.

2 3 66

100

80

60

40

20

0

5 810

NA

EntecavirTenofovirPeginterferon

1 año 2 años 4 años

5


*Con supresión mantenida del HBV DNA

Paci

en

tes

(%

)

Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011-1020. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Marcellin P, et al. AASLD 2008. Abstract 146. Shouval D, et al. J Hepatol. 2009;50:289-295. Marcellin P, et al. AASLD 2009. Abstract 481. Brunetto M, et al. EASL 2008. Abstract 683.

< 1 04

0

100

80

60

40

20

0< 1

9

NA 07


Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido Pérdida del HBsAg con tratamiento extendido en pacientes HBe Ag (-)en pacientes HBe Ag (-)


Paci

en

tes

(%

)

*Con supresión mantenida del HBV DNA

1 año 2 años 4 años


Objetivo virológico/serológico

Calidad del objetivo Impacto clínico

Objetivo ideal(remisión

completa y definitiva)

Pérdida del HBsAg ± antiHBs sostenida post-

tratamiento

Objetivo satisfactorio

Respuesta virológica sostenida post-tratamiento en pacientes Ag e (+) que seroconvierten y en Ag e (-)

Siguiente objetivo más deseable

Respuesta virológica mantenida durante el

tratamiento a largo plazo pacientes Ag e (-) y Ag e

(+) que no seroconvirtieron

Mejoría histológica

Prevención de

complicaciones

Mejoría del pronóstico

Tasa de seroconversión del HBeAg con Tasa de seroconversión del HBeAg con tratamiento extendido en pacientes tratamiento extendido en pacientes

HBeAg (+)HBeAg (+)

*Con supresión mantenida del HBV DNA Chang TT, et al. J Viral Hepat. 2009;16:784-789. Chang TT, et al. AASLD 2006. Abstract 109. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442-2455. Buster EH, et al. Gastroenterology. 2008;135;459-467. Heathcote J, et al. AASLD 2008. Abstract 158. Heathcote J, et al. AASLD 2009. Abstract 483. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123-129.


Sero

con

vers

ión

HB

eA

g (

%)

21 2231

392926

1 año 2 años 4 – 5 años

100

80

60

40

20

0

22-2729-32

35


Seroconversión HBe es inestable y puede ocurrir

en presencia de replicación viral

persistente

DNA HBV no detectable con DNA HBV no detectable con 1 año 1 año de de tratamiento y tratamiento y con tratamiento con tratamiento

extendidoextendido

* < 300 – 4oo cop/ml.

HBeAg Positivos HBeAg Negativos

HB

V D

NA

no d

ete

ctab

le

(%)

100

80

60

40

20

0LAM ADV ETVLdT TDF

40-44

13-21

6760

76 60-7351-63

9088 93100

80

60

40

20

0LAM ADV ETVLdT TDFPeg-

IFNPeg-IFN

25

63

94*5 años

95*3 años 96*

4 años

99*4 años

Chang T, Hepatology 2010; Chang T, N Engl J Med 2006; Heathcote E, Hepatology 2010; Hepatology 2010

RESPUESTA VIROLÓGICA* A ETV Y TDF EN EL LARGO PLAZO EN LA VIDA REAL

* DNA HBV < 12 UI/ml

Pol S, Lampertico P, J Viral Hepat 2012

ENTECAVIR TENOFOVIR

Los NAs son drogas eficaces en obtener la Los NAs son drogas eficaces en obtener la supresión de la replicación viral a lo largo del supresión de la replicación viral a lo largo del

tiempo tiempo


tiempo tiempo

¿Qué puede interferir en su eficacia?¿Qué puede interferir en su eficacia?


tiempo tiempo


tiempo tiempo

¿Qué puede interferir en su eficacia?¿Qué puede interferir en su eficacia?

Resistencia

ASPECTOS A CONSIDERAR EN EL TRATAMIENTO CON NUCLEÓS(T)IDOS ANÁLOGOS

Potencia Resistencia

Seguridad



Seguridad

Potencia

Supresión rápida y completa de la replicación viral



Seguridad

Resistencia• Resultante de mutaciones adaptativas del genoma HBV que reducen la susceptibilidad del virus al efecto inhibitorio de la droga



Seguridad

Resistencia• Resultante de mutaciones adaptativas del genoma HBV que reducen la susceptibilidad del virus al efecto inhibitorio de la droga• Barrera de una droga a la resistencia: nivel de dificultad con el cual se seleccionan esas mutantes resistentes

TASAS DE RESISTENCIA A NAs

CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA RESISTENCIA

Pérdida de beneficios clínicos

• Reversión en la mejoría histológica

• Menor chance de seroconversión del HBeAg

• Mayor progresión de la enfermedad

• Exacerbación severa en los pacientes cirróticos

• Riesgo de pérdida de injerto y muerte en pacientes con

trasplante hepático

Potencial impacto en salud pública

• Transmisión de cepas resistentes

• Mutación HBsAg y potencial falla en respuesta a vacuna


Potencia ResistenciaSeguridad

•Tolerabilidad• Efectos adversos• Adherencia



Seguridad

Determinantes de• elección del fármaco• monitoreo del tratamiento

ENTECAVIR Y TENOFOVIR SON LOS NAs DE ENTECAVIR Y TENOFOVIR SON LOS NAs DE

PRIMERA LÍNEA PARA LA MONOTERAPIAPRIMERA LÍNEA PARA LA MONOTERAPIA

• Potentes inhibidores de la replicación viral• Alta barrera a la resistencia

¿Cuándo tratar con NAs?

NAs como opción (vs IFN)

Hepatitis crónica activaCirrosis compensadaCoinfección HIV CD4 > 500

Elección Peg-IFN vs NAs según factores predictivos de respuesta y preferencia del paciente

NAs como elección

Contraindicaciones para IFN, o falta de respuesta, efectos secundarios, no deseado Necesidad de reducir rápidamente la CV

• cirrosis descompensada• coinfección HIV con indicación HAART• prevención o tratamiento de reactivación• embarazo• hepatitis aguda severa• trasplante hepático• trasplante renal, hemodiálisis?• Manifestaciones extrahepáticas: GN, PAN

Es necesario el monitoreo estricto del tratamientoEs necesario el monitoreo estricto del tratamiento

El monitoreo adecuado incluye El monitoreo adecuado incluye

• conocer definiciones de respuestaconocer definiciones de respuesta• evaluar la cinética viral con un método sensible (siempre evaluar la cinética viral con un método sensible (siempre el mismo) utilizado en los momentos apropiadosel mismo) utilizado en los momentos apropiados

_

_

_

_

_

_

1

4

3

5

2

6

DN

A H

BV

(l

og

10 U

I/m

l)

TRATAMIENTO

3 6 9 12 15 Meses

Respuesta virológica: DNA HBV no detectable portécnica de PCR sensible LID

Evaluar DNA HBV sérico cada 3 – 6 meses

según

• NA utilizado

• Severidad de la enfermedad hepática

CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTORespuesta virológica

LID: límite inferior de detección

PREDICTORES DE REPUESTA AL TRATAMIENTO CON NAsPretratamiento:

• Carga viral baja (< 2 x 10 UI/ml)• ALT elevada• Alto score de actividad histológica

Genotipo HBV no influye la respuesta

Intratratamiento:

• DNA HBV (-) a 24 o 48 sem (según NA) RV mantenida y seroconversión HBeAg

• Reducción de HBsAg en pacientes Atg e (+) puede identificar pacientes que perderán el HBeAg o el HBsAg

8 Mayor seroconversión

HBeAg

_

_

_

_

_

_

1

4

3

5

2

6

DN

A H

BV

(l

og

10 U

I/m

l)

TRATAMIENTO

3 6 9 12 15 Meses

Falla primaria de respuesta Caída < 1 log

CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTOFalla primaria de la respuesta

Resistencia vs Falta de adherencia

_

_

_

_

_

_

1

4

3

5

2

6

DN

A H

BV

(l

og

10 U

I/m

l)

TRATAMIENTO

3 6 9 12 15 Meses

Falla primaria de respuesta Caída < 1 log

• chequear adherencia• genotipificar cepas HBV para identificar mutantes• cambio temprano de estrategia

CINÉTICA VIRAL INTRATRATAMIENTO

Falla primaria de la respuesta

Resistencia vs Falta de adherencia

ADF: 10 -20%ETV 1% TDF 2,5% (Vida real)

_

_

_

_

_

_

1

4

3

5

2

6

DN

A H

BV

(l

og

10 U

I/m

l)

TRATAMIENTO

3 6 9 12 15 Meses

Respuesta virológica parcial

Caída > 1 log 12 sem

DNA HBV detectable a 6

meses

• comprobar adherencia• Se asocia con - mayor resistencia - menor chance RV mantenida - menor seroconversión HBeAg

LID


Respuesta virológica parcial

RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL(trials de registro)

Lampertico P, J Hepatol 2009

Siempre chequear adherencia !!!!

RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL(trials de registro)

Lampertico P, J Hepatol 2009Lampertico P, J Hepatol 2012

Siempre chequear adherencia !!!!

En vida real* ETV 12% TDF 15%

* 80 % HBeAg (-)

RESPUESTA VIROLÓGICA PARCIAL

Cambiar a NA más potente preferentemente sin R cruzada

Lampertico P, J Hepatol 2009EASL Guidelines 2012


• Mantener el mismo NA si DNA HBV sigue en descenso• Agregar otra droga, especialmente si no hay descenso del DNA HBV



• Mantener el mismo NA si DNA HBV sigue en descenso• Agregar otra droga, especialmente si no hay descenso del DNA HBV


• 81% con ETV alcanzan la RV

con prolongación del tratamiento

• sin desarrollo de resistencia

• RV asociada a

- DNA HBV< 1000 UI/ml en

sem 48

- curva descendente de CV

Zoutendijk R, Hepatology 2011

_

_

_

_

_

_

1

4

3

5

2

6

DN

A H

BV

(l

og

10 U

I/m

l)

TRATAMIENTO

3 6 9 12 15 Meses

Breakthrough virológico

1 log

Resistencia / falta de adherencia

• Confirmar• Adecuar el tratamiento tempranamente


Recaída (breakthrough) virológico

BREAKTHROUGH VIROLÓGICO

Vida real ETV 4% TDF 2%Resistencia <1%


RECAÍDA (BREAKTHROUGH) VIROLÓGICO

Implicancia según NA utilizado

BV confirmado en paciente naïve adherente::• Resistencia• Test R genotípica no es imprescindible BV confirmado

en paciente naïve:• Mala adherencia

¿Qué nos debe alertar sobre el riesgo de desarrollar resistencia?

Mayor riesgo:

• alto nivel de HBV DNA basal

• lenta declinación en DNA HBV sérico

• tratamiento previo subóptimo con NAs

¿Cómo manejar adecuadamente la resistencia?

• Monitoreo de DNA HBV para detección temprana (antes de la recaída bioquímica i.e. elevación de ALT)

• Idealmente identificar patrón de mutantes resistentes para adaptar estrategia terapéutica

• Cambio precoz en tratamiento: droga potente sin resistencia cruzada con droga previamente utilizada

• Test sensible (PCR – RT)

• Usar siempre el mismo método

• Adaptar frecuencia a

- severidad de la enfermedad

- perfil de resistencia de la droga

utilizada

• Test sensible (PCR – RT)

• Usar siempre el mismo método

• Adaptar frecuencia a

- severidad de la enfermedad

- perfil de resistencia de la droga

utilizada

RECAÍDA VIROLÓGICA (breakthrough) Y FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

CON NAs• 38% de los episodios de recaída virológica se deben a falta de adherencia (test de mutaciones resistentes negativo)

% pacientes con recaída virológica

100%adherencia en 3

encuestas

<100%adherencia en 1/3 encuestas

<100%adherencia en ≥ 2/3 encuestas

Mayor % de falta de adherencia en encuestas anónimas que en reporte al médico tratante

Hongthanakorn Ch, Hepatology 2011Chotiyaputta W, J Viral Hepat 2012

IMPACTO DE LA FALTA DE ADHERENCIA AL TRATAMIENTO CON NAs

• Falta de adherencia es causa importante de falla de tratamiento, respuesta virológica parcial y breakthrough virológico

• Su comprobación es esencial para - el inicio precoz de tratamiento de rescate (resistencia) - evitar cambios terapéuticos innecesarios (falta de adherencia)

• Importancia de - educación del paciente - monitoreo de DNA HBV durante el tratamiento

¿Cuándo es posible suspender el tratamiento con NAs?

Es posible en pacientes HBeAg (+)

• Tratados con NAs potentes con alta barrera a

resistencia

• Pacientes con seroconversión durable del HBeAg

(período de consolidación)

Tasa acumulada de recaída

(%)

Tratamiento adicional < 12 meses

Tratamiento adicional >12 meses

Años de seguimiento Lee HW, Hepatology 2010

61%

9%

¿Cuándo es recomendable mantener el tratamiento con NAs?

• En pacientes HBe Ag (+) que no pierden HBeAg

y

• En pacientes HBeAg (-)

• En pacientes con cirrosis

Puede suspenderse si hay

pérdida sostenida del HBsAg

(12 meses de

consolidación)

Excepcional!!!

EFECTOS ADVERSOS DE NAsSEGURIDAD A LARGO PLAZO DE ETV

trials clínicos n= 1051

EFECTOS ADVERSOS DE NAsSEGURIDAD A LARGO PLAZO DE ETV

En vida real:< 1 % cretinina y/o < 2mg /dl P sérico proteinuria significativa

trials clínicos n= 1051


EFECTOS ADVERSOS DE NAsSEGURIDAD A LARGO PLAZO (4 años)DE TDF

EFECTOS ADVERSOS DE NAsSEGURIDAD A LARGO PLAZO (4 años)DE TDF

En vida real:~ 1 % cretinina y/o < 2mg /dl P sérico proteinuria significativa


EFECTOS ADVERSOS RENALES DE NAs

• Determinación de creatinina sérica y clearence de creatinina

basal

• Ajuste de dosis en pacientes con clearence < 50 ml/min

• Monitoreo de función renal /P sérico con frecuencia ajustada

al riesgo

Factores de riesgo de injuria renal:

• cirrosis descompensada

• clearence de creatinina < 60 ml/min

• hipertensión arterial mal controlada

• proteinuria

• diabetes mal controlada

• glomerulonefritis activa

• drogas nefrotóxicas concomitantes

• trasplante de órganos sólidos

TRATAMIENTO CON NAs EN CIRROSIS DESCOMPENSADA• Candidatos a trasplante: Tratamiento en centros especializados

• Indicación de tratamiento independientemente del nivel de

DNA HBV

• Tratamiento de por vida

• ETV y TDF son las drogas más efectivas y seguras

• Acidosis láctica descripta con ETV y MELD > 20 (Monitoreo

cercano!)

• Puede haber mejoría clínica a 3-6 meses de tratamiento

• Si el paciente ya no se beneficia clínicamente, continuar el

tratamiento para reducir el riesgo de recurrencia postrasplante

Liaw Y, Hepatology 2011Lange C, Hepatology 2009Papatheodoridis G, Liver Int 2009

Evitar la reactivación que puede ser fatal!!

TRATAMIENTO CON NAs EN COINFECCIÓN CON HIV

Indicación de tratamiento HBV se basa en los mismos parámetros que en la monoinfección

• Se recomienda tratamiento dual temprano (HIV-HBV)

• TDF combinado con Emtricitabina o LAM (drogas de acción dual)

Tratamiento HBV previo a HAART en pacientes con CD4 >

500/ml:

• ADF o LdT (sin acción sobre HIV)

• Si DNA HBV es detectable a los 12 meses, iniciar

tratamiento dual

HEPATITIS B AGUDA SEVERA / FULMINANTE

• Evaluación para trasplante (no demorar en espera de respuesta!!)

• Escasos reportes muestran beneficio con LAM

• Distinción con reactivación es dificultosa

Recomendación

• ETV o TDF

• Hasta 3 meses de seroconversión a anti-HBs o por lo

menos 12 meses de seroconversión del HBe sin pérdida

del HBsAg

NAs EN EMBARAZO

Prevención de transmisión perinatal

• en madres con DNA HBV > 10 6-7 UI/ml, HBeAg (+)

• TDF, LdT o LAM

• suspender dentro de los 3 meses post alumbramiento

Drogas categoría B: TDF y LdT

En pacientes en las que no puede postergarse el

tratamiento o se hallan bajo tratamiento

• Iniciar o cambiar a TDF

En pacientes en las que no puede postergarse el

tratamiento o se hallan bajo tratamiento

• Iniciar o cambiar a TDF

NAs EN LA PREVENCIÓN DE LA REACTIVACIÓN POR TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR O

QUIMIOTERAPIA Pacientes HBsAg (+) independientemente del nivel de DNA

HBV y

Pacientes HBsAg (-), anti-core HBV (+) , con DNA HBV

detectable

• LAM si CV < 2000 UI/ml y tratamiento IS será de corta

duración

• ETV o TDF si CV es alta o el tratamiento IS será

prolongado o reiterado

• Mantener hasta 12 meses post IS

Pacientes HBsAg (+) independientemente del nivel de DNA

HBV y

Pacientes HBsAg (-), anti-core HBV (+) , con DNA HBV

detectable

• LAM si CV < 2000 UI/ml y tratamiento IS será de corta

duración

• ETV o TDF si CV es alta o el tratamiento IS será

prolongado o reiterado

• Mantener hasta 12 meses post IS

Tratar con LAM

• Anti-core HBV (+) aislado anti HBs (-), o en quienes no

puede monitorearse DNA HBV que recibirán

• TMO, Rituximab o tratamiento oncohematológico

combinado

Tratar con LAM

• Anti-core HBV (+) aislado anti HBs (-), o en quienes no

puede monitorearse DNA HBV que recibirán

• TMO, Rituximab o tratamiento oncohematológico

combinado

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