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72º Congreso Argentino de Bioquímica 2017
Simposio Pesquisa Neonatal Ampliada
Pesquisa Neonatal Ampliada en recién nacidos en
Hospitales del Gobierno de la Ciudad de Buenos
Aires
Gustavo Maccallini
Programa de Pesquisa Neonatal (PPN)
Dirección General de Hospitales
Ministerio de Salud
Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires
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Pesquisa Neonatal
La pesquisa consiste en la búsqueda de desórdenes de difícil reconocimiento clínico efectuada sobre una muestra
poblacional no seleccionada
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Pesquisa Neonatal
La Pesquisa Neonatal presenta la oportunidad de diagnosticar y tratar desordenes con efectividad sin precedentes, presenta desafíos al detectar un estado de enfermedad basado sobre un patrón de alteraciones hormonales y metabólicas bioquímicas, frecuentemente en la ausencia de síntomas y signos clínicos característicos del desorden
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Prevención Primaria
Prevención Secundaria
Prevención Terciaria
⁂ Dx +
Comienzo biológico
Diagnóstico precoz posible
Diagnóstico clínico usual
Resultado Recuperación
Incapacidad
Muerte
Para cada enfermedad existe un momento de su evolución en que las posibilidades terapéuticas no tienen un efecto clínicamente significativo sobre el pronóstico
Sackett, Epidemiología Clínica, 2° Ed.
Punto Crítico de Irreversibilidad
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Condiciones de un Error Congénito para ser estudiado en Programa de Pesquisa Neonatal
• Debe causar daño grave e irreversible
• Debe carecer de síntomas tempranos
• Debe tener una incidencia relativa alta
• Debe existir una prueba de pesquisa y confirmación
• Debe contar con un tratamiento efectivo
• Relación costo/beneficio adecuada
• Debe existir un conocimiento acabado del curso clínico de la enfermedad
Wilson y Jungner - Principles and Practice of Screening for Disease, WHO 1968
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Programa de Pesquisa Neonatal en la Ciudad de Bs As (PPN)
Misión:
Prevenir, mediante el diagnóstico y tratamiento
precoz de patologías neonatales inaparentes, el
daño irreversible ocasionado por la enfermedad
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Marco Regulatorio de la Pesquisa Neonatal
Marco Regulatorio Nacional
• Ley 23413/1986 – Obligatoriedad Fenilcetonuria
• Ley 23847/1990 – Obligatoriedad Hipotiroidismo congénito
• Decreto reglamentario 1316/1994 Reglamentación Leyes 23413 y 23874
• Ley 24438/1994 Fibrosis Quística
• Ley 26279/ 2007
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Marco Regulatorio de la Pesquisa Neonatal
Marco Regulatorio Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires
• Ley 534/2000 – Hipotiroidismo congénito, Fenilcetonuria
• Ley 1808/2005 – Ley del Talón
“……..Las determinaciones para la detección y tratamiento de recién nacidos de fenilcetonuria, hipotiroidismo congénito, fibrosis quística, hiperplasia suprarrenal congénita, galactosemia, deficiencia de biotinidasa y otras anomalías genéticas y/o congénitas”
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Programa de Pesquisa Neonatal
Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires
NODO CENTRAL
1º Nivel
Recolección de
muestras
2º Nivel
Procesamiento de
muestras
3º Nivel
Confirmación y
tratamiento
MATERNIDADES (12)
HOSPITALES
PEDIÁTRICOS (3)
LABORATORIOS CENTROS DE
REFERENCIA
RECITACIÓN
Servicios Sociales y Asesoría General Adjunta de Menores
Niveles de Organización
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Evolución del Programa
• HIPOTIROIDISMO
• FENILCETONURIA
Dic 2000
• FIBROSIS
QUISTICA
Dic 2002
• HIPERPLASIA
SUPRARRENAL
CONGENITA
May 2005
Nov 2005
•GALACTOSE
MIA
Dic
2007
• DEF
•BIOTINIDASA
Ene 2014
• MCADD
Abr 2015
• MSUD
Programa de Pesquisa Neonatal
Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires
Incorporación de LC/MS-
MS en Htal Durand
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Proyecto Espectrometría de Masas en PPN
Dirección Redes de Hospitales
Ministerio de Salud – G.C.B.A
Programa de Pesquisa Neonatal
Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires
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Espectrometría de Masa en Tandem en Pesquisa Neonatal
• Técnica analítica sensible y rápida que permite identificar compuestos de bajo peso molecular
• Separación y cuantificación de compuestos basados en la relación peso molecular/carga (m/z)
• Presenta los resultados en forma de espectros de compuestos similares
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Espectrometría de Masa en Tándem en
Pesquisa Neonatal
- Aminoacidopatías
- Defectos de β Oxidación de
- Ácidos Grasos
- Acidemias orgánicas
Posibles enfermedades a
estudiar::
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Perfiles en Espectrometría de Masa en Tandem
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Historia de la Pesquisa Neonatal en el Mundo
Año Evolución de la Pesquisa Neonatal
1963 Pesquisa de Fenilcetonuria
1968 Criterios de Pesquisa WHO
1973 Pesquisa de Hipotiroidismo Congénito
1977 Pesquisa de Hiperplasia Suprarrenal Congénita
1990 Propuesta de uso de MS-MS para Pesquisa Neonatal
1995 Mejoramiento de MS-MS. Uso de Electrospray
2006 Propuesta de panel uniforme de enfermedades a estudiar American College of Medical Genetics
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Historia de la Pesquisa Neonatal en el Mundo
Año Evolución de la Pesquisa Neonatal
1963 Pesquisa de Fenilcetonuria
1968 Criterios de Pesquisa WHO
1973 Pesquisa de Hipotiroidismo Congénito
1977 Pesquisa de Hiperplasia Suprarrenal Congénita
1990 Propuesta de uso de MS-MS para Pesquisa Neonatal
1995 Mejoramiento de MS-MS. Uso de Electrospray
2006 Propuesta de panel uniforme de enfermedades a estudiar American College of Medical Genetics
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• Características clínicas (Incidencia, gravedad
de la enfermedad si no es tratada y fenotipo en
el recién nacido)
• Características analíticas del test de pesquisa
(disponibilidad y características de las
plataformas analíticas)
• Diagnóstico, tratamiento y manejo de la
condición en formas agudas y crónicas
Expansión de la Pesquisa: Panel Uniforme
recomendado de condiciones a incluir en los
programas de pesquisa
Watson M, Pediatrics, 2006; 117, S296-S307
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Expansión de la Pesquisa: Panel Uniforme recomendado
de condiciones a incluir en los programas de pesquisa
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• Fenilcetonuria • Enfermedad de Orina con Olor a Jarabe de Arce • Homocistinuria • Citrulinemia • Acidemia Argininosuccínica • Tirosinemia tipo I • Acidemia Isovalérica • Acidemia Glutárica tipo I • Aciduria hidroximetil glutárica • Deficiencia de Carboxilasa múltiple • Acidemia metilmalónica (deficiencia de mutasa) • Acidemia metilmalónica (Cianocobalamina) • Deficiencia de 3 metilcrotonil Co A carboxilasa • Acidemia Propiónica • Deficiencia de Beta cetotiolasa • Deficiencia de Acil Co A deshidrogenasa de cadena media • Deficiencia de Acil Co A deshidrogenasa de cadena muy larga • Deficiencia de 3 OH Acil Co A deshidrogenasa de cadena larga • Deficiencia de proteína trifuncional • Deficiencia de captación de carnitina • Talasemia • Beta Talasemia • Hemoglobinopatías HbS • Hipotiroidismo congénito • Deficiencia de Biotinidasa • Hiperplasia Suprarrenal Congénita • Galactosemia • Hipoacusia • Fibrosis Quística
6 Defectos del metab. Aminoacidos 9 Acidurias Orgánicas 5 Desórdenes de β Oxidación de ácidos grasos
3 Hemoglobinopatías 6 Otras condiciones
Enfermedades incluidas en Panel Core
Watson M et al, Pediatrics 117; S296-S307:2006
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Enfermedades Estudiadas en la Pesquisa Neonatal Ampliada
• En 2000, en USA el número de condiciones estudiadas eran de Menos de 10 en la mayoría de los programas de Pesquisa estatales
• En 2010, el número de condiciones estudiadas eran más de 30
• Individualmente las nuevas enfermedades estudiadas son raras, pero colectivamente la incidencia de desordenes de aminoácidos, ácidos grasos y ácidos orgánicos es 1/4000 nacimientos
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Expansión de Pesquisa Neonatal en Europa Cit I HCY MSUD TYR I MCAD SCAD VLCAD LCHAC GA I IVA MMA
Austria + + + + + + + + + + +
Rep Checa + + + + + + + + + +
Dinamarca + + + + + +
Francia + R
Alemania + + + + + +
Italia + + + + + + + + + + +
Holanda + + + + + + + +
España + + + + + + + + + + +
Reino Unido
+ + + + +
Burgard P, European Union Report, 2012 Francia, HAS, 2011 UK NSP, 2016
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Expansión de Pesquisa Neonatal en Latinoamérica
• Uruguay: Realiza pesquisa de 28 enfermedades (24 por espectrometría de masas)
• Costa Rica: Realiza pesquisa de 29 enfermedades
• Chile: A demanda
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Niveles de Atención PPN
Argerich Durand Elizalde
Pirovano Rivadavia
Santojanni Alvarez Piñero
Durand Durand
Fernández Gutiérrez
Velez Sarsf.
Penna Ramos Mejía
Sardá Garrahan
Gutiérrez
Ramos Mejía
Garrahan
Gutiérrez
Garrahan
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Espectrómetro de Masas en Tandem API 3200 AB Sciex
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Tarjeta de Pesquisa Neonatal
Pesquisa
Ampliada
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Servicio de Errores Congénitos del Metabolismo Hospital Garrahan
Esquema de Funcionamiento de Pesquisa y Confirmación de Pesquisa Ampliada PPN
Alvarez
Vélez S.
Pirovano Santojanni Rivadavia Argerich Durand Elizalde Piñero
Sardá Ramos Mejía
Penna Fernández
Gutiérrez Garrahan
Laboratorio de Pesquisa Hospital C. Durand
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Watson M, Pediatrics, 2006; 117, S296-S307
Expansión de la Pesquisa: Panel Uniforme recomendado de
condiciones a incluir en los programas de pesquisa
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Pesquisa de MCADD
• Es el defecto congénito autosómico recesivo más común de la β oxidación de ácidos grasos
• Los pacientes afectados presentan hipoglucemias hipocetósicas inducidas por ayuno o stress
• Riesgo de daño neurológico y muerte
• La pesquisa se desarrolla con la disponibilidad de MSMS
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Deficiencia de Acil Co A Deshidrogenasa de Cadena Media (MCAD)
• Pesquisa:
Marcador Primario: Octanoil carnitina (C8)
Marcador Secundario: Cociente C8/C10
• Confirmación:
Acilcarnitinas en sangre/plasma
Ácidos orgánicos en orina
Estudios de mutaciones (C985A>G y secuenciación)
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Distribución de C8 en Estudio Piloto de
Valores de Corte
n = 2621 Recién nacidos a
término
Muestras colectadas entre 2-5
días de vida
Alimentados con leche materna
No internados en terapia
intensiva
Kit comercial no derivatizado
NeoBase, PerkinElmer
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Validación Clínica de Valor de
Corte C8 PPN (n=2621)
Marcador
P.99
PPN
P.99
R4S
Valor
de
Corte
P.99.9
PPN
P. 1
R4S
P. 5
R4S
P. 10
R4S
C8
0,20
0,21
0,28
0,40
0,70
1,1
Mc Hughes D, Genet in Med 2011; 13 (3): 230-254
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Valor de Corte de C8 en Pesquisa de MCADD
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SI
Pesquisa Neonatal de MCADD
Octanoilcarnitina (C8)
C8 0,28
µmol/l
Media C8 0,28 µmol/l
Recitación 3° Nivel
Reanalizar C8 en Duplicado
MCADD No sospechada Normal
SI NO
NO
Criterio 1
Enero – Junio 2014
N = 11.157
Algoritmo Pesquisa MCAD
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Pesquisa Neonatal de MCADD, Octanoilcarnitina (C8)
C8 0,28
µmol/l
Media C8 0,28 µmol/l
Cociente C8 /C10 1,0
Calcular Cociente C8/C10
Recitación 3° Nivel
Reanalizar C8 en Duplicado
MCADD No sospechada Normal
SI
NO
SI
SI
NO
NO
Criterio 2
A partir de Julio 2014
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Resultados Pesquisa MCADD - PPN
0,00
0,20
0,40
0,60
0,80
1,00
1,20
1,40
1,60
0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1
C8
C8
/C1
0
Maccallini G, SLEIM 2015
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Pesquisa Neonatal de MCADD PPN
Se confirmaron 3 casos
Prevalencia: 1:31.853
95.560 RN
Recit:22
Enero 2014 - Julio 2017
Tasa de
Recitación: 0,023 %
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Pesquisa MCADD PPN Casos Detectados
Días de
Vida
Pesquisa
Rdos
Pesquisa
C8 (µM)
Rdos
Pesquisa
C8/C10
Días de Vida
concurrencia 3º
Nivel
Estado Clínico en
3º Nivel
confirmación/
Evolución
Pac.
1
3
16,8
20,9
5
Asintomático/
Sin complicaciones
30 meses
Pac.
2
2
11,7
13,0
9
Asintomático/
Sin complicaciones
7 meses
Pac.
3
2
13,9
12,4
9
Asintomático/
Sin complicaciones
2 meses
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Pesquisa Neonatal de Leucinosis (Enfermedad de la orina con olor a
Jarabe de Arce – MSUD) Defecto del metabolismo de Leucina, Isoleucina y
Valina, debido a alteración del complejo enzimático
responsable de la metabolización de aminoácidos
ramificados.
Caracterizada por alteración neurodegenerativa
progresiva asociada al inicio de la alimentación.
Mayor recitación en recién nacidos pre-términos y
bajo peso con nutrición parenteral
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Pesquisa Neonatal de MSUD PPN
Se confirmó 1 caso
63.221 RN
Recit:
368
Período: Abril 2015 y Julio 2017
Tasa de Recitación:
0,58 %
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RESULTADOS DEL PROGRAMA Período Diciembre 2000 – Diciembre 2016
MCAD y MSUD hasta Julio 2017
Enfermedad Fecha Inicio Casos detectados
Hipotiroidismo congénito Dic-00 294
Fenilcetonuria Dic-00 18
Fibrosis Quística Dic-02 51
Hiperplasia Suprarrenal Cong. May-05 23
Galactosemia Nov-05 12
Deficiencia de Biotinidasa Abr-07 6
MCAD Ene-14 3
MSUD Abr-15 1
Dirección General de Hospitales
Ministerio de Salud - GCBA
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Evolución del Programa
• HIPOTIROIDISMO
• FENILCETONURIA
Dic 2000
• FIBROSIS
•QUISTICA
Dic 2002
• HIPERPLASIA
SUPRARRENAL
CONGENITA
May 2005
Nov 2005
•GALACTOSE
MIA
Dic
2007
• DEF BIOTINIDASA
Ene 2014
• MCADD
Abr 2015
• MSUD
4ºTr.
2017
• ACIDEMIA
ISOVALERICA
• ACIDEMIA
GLUTÁRICA
tipo I
Programa de Pesquisa Neonatal
Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires
2018
• + Defectos de β
oxidación
•Acidurias orgánicas
•Inmunodeficiencia
combinada severa
primaria
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Conclusión La incorporación de la tecnología de espectrometría de
masas en nuestro programa hizo posible ampliar la
búsqueda de nuevas enfermedades en todos los
recién nacidos y planificar la inclusión de más
enfermedades
Los algoritmos utilizados y las validaciones clínicas de
los valores de corte permitieron alcanzar tasas de
recitación aceptables
La sistemática de trabajo implementada y el trabajo en
Red permitió la identificación efectiva de recién
nacidos en la pesquisa ampliada
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Integrantes Lab de Pesquisa Hospital C Durand
Angélica Panno Oscar Santapa
Victoria López Analía Mémoli
Estela Dima Adriana Oneto
Lorena Martínez Renna Claudio Castillo
Miguel Molina Mercedes Hunt
Lida Vetere Fernando Smithuis
Horacio Saharrea
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Integrantes Programa de Pesquisa Neonatal Ampliada
Htal Garrahan: Gustavo Dratler Silvia Marino
Romina Rodríguez Carolina Crespo
Hernan Eiroa
Htal R. Mejía: Patricia Glikman Marcelo Juncos
Htal. R. Gutiérrez: Gabriela Ropelato Gabriela Gotta
Coordinación Médica: Ana Chiesa
Coordinación Estratégica: Ana Dure
Valeria Micenmacher
Coordinación General: Claudio Aranda
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PPN
PROGRAMA de
PESQUISA
NEONATAL
Muchas
Gracias
Dirección General de Hospitales
Ministerio de Salud
Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires