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AGENTES QUIMIOTERPICOS ANTIMICROBIANOS TEMA 8 AGENTES QUIMIOTERPICOS ANTIMICROBIANOS. Mecanismos de accin de los agen-tes de mayor uso. Resistencia bacteriana. Prevencin de la resistencia bacteriana. OBJETIVOS ESPECFICOS Al finalizar el tema el estudiante podr: 1. Definir quimioterapia y explicar su importancia en el control de los microorganismos. 2. Definir agente quimioterpico antimicrobiano. 3. Discutir la toxicidad selectiva como base de la terapia antimicrobiana. 4. Explicar la diferencia entre el efecto bacteriosttico y bactericida a travs de un experi-

mento. 5. Clasificar los agentes quimioterpicos antimicrobianos con base en su mecanismo de

accin. 6. Explicar los mecanismos de accin y la base de la toxicidad selectiva de los agentes

quimioterpicos ms usados. 7. Dada una lista de antimicrobianos, indicar sus mecanismos y espectros de accin. 8. Explicar la resistencia microbiana a los antibiticos y cmo evitarla.

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9. Diferenciar entre resistencia cromosmica y extracromosmica. 10. Citar los agentes antivirales y sealar su mecanismo de accin.

Nota de la ctedra: Es importante que revisen el tema 2 y el tema 7 antes de esta clase. AGENTE QUIMIOTERPICO Sustancia qumica (de origen natural o sinttico) que puede interferir directamente con la proliferacin de microorganismos a concentraciones que son toleradas por el husped. Un agente quimioterpico efectivo: a. Debe tener toxicidad selectiva (Destruir o prevenir la actividad del microorganismo

sin daar las clulas del individuo). b. Debe ser capaz de entrar en contacto con el microorganismo penetrando clulas

y tejidos a concentraciones efectivas. c. No debe alterar los mecanismos de defensa naturales del individuo. Estos agentes pueden afectar a las bacterias de dos maneras: a. Inhibiendo su crecimiento (Efecto bacteriosttico). b. Matndolas (Efecto bactericida). Para diferenciarentre ambos efectos podemos aadir la sustancia (en concentraciones in-hibitorias) a un cultivo en fase exponencial de crecimiento y determinar a diferentes tiempos el crecimiento mediante mtodos turbidimtricos y la viabilidad mediante una enumeracin de grmenes viables. Para la determinacin de viabilidad debemos eliminar la sustancia del medio de cultivo o inactivarla, ya que si hay concentraciones inhibitorias de esa sustancia en la determinacin del nmero de viables, stos no podrn multiplicarse. Si graficamos el efecto de diferentes agentes (X, Y, Z, W) sobre el crecimiento y la viabilidad de los microorganismos podemos obtener diferentes patrones:

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Analizando la figura tenemos que: la sustancia Y es BACTERIOSTTICA, ya que inhibe el crecimiento (turbiedad constante luego de aadir la droga - Grfico A), pero no mata a las bacterias (nmero constante de viables - Grfico B). La sustancia Z es BACTERICIDA, ya que inhibe el crecimiento (ver grfico A) y mata a las bacterias (disminucin del nmero de viables-Grfico B). La sustancia W tambin es BACTERICIDA, pero causa la muerte de las bacterias y su lisis, por tanto hay disminucin de la turbiedad y del nmero de viables. La sustancia X es BACTERIOSTTICA, pero la inhibicin del crecimiento slo se evidencia luego de algunas generaciones (ver grficos A y B). No hay detencin inmediata del creci-miento como sucede con la sustancia Y. CLASIFICACIN DE LOS AGENTES QUIMIOTERPICOS, SEGN SU MECANISMO DE ACCIN Con base en el mecanismo de accin podemos clasificar los agentes quimioterpicos en: Sustancias que actan como anlogos de metabolitos esenciales (Antimetabolitos). Antibiticos que actan a nivel de la sntesis de la pared celular. Antibiticos que interfieren con la funcin de la membrana plasmtica. Antibiticos que inhiben la sntesis de los cidos nucleicos. Antibiticos que inhiben la sntesis de las protenas.

ANTIMETABOLITO Sustancia que inhibe competitivamente la utilizacin, por parte de un microorganismo, de un metabolito exgeno o endgeno.

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ANTIBITICO Originalmente el trmino antibitico se refera nicamente a sustancias producidas por mi-croorganismos que pudieran matar o inhibir el crecimiento de otras formas microbianas. En la actualidad se aplica el trmino a una variedad de agentes antimicrobianos, incluyendo a los productos de origen sinttico y a las formas qumicamente modificadas de los ntibiticos naturales (antibiticos semisintticos). ANTIMETABOLITOS SULFAS Son anlogos estructurales del cido para amino benzoico (PABA). Inhiben competitiva-mente la incorporacin del PABA en la sntesis del cido flico.

Mecanismo de accin de la sulfanilamida Las sulfas son efectivas contra bacterias que sintetizan cido flico (los humanos no lo sinte-tizan). Su efecto es retardado, ya que debe diluirse el cido flico sintetizado (en sucesivas divisiones celulares) para observar su efecto. No son efectivas en sitios de extensa destruccin de tejidos, ya que la inhibicin del creci-miento no slo puede revertirse por adicin de PABA, sino tambin por los productos finales de las vas metablicas dependientes de cido flico, es decir: purinas, metionina, timina, tiamina y pantotenato. Espectro de accin Son bacteriostticos para muchas bacterias gram positivas y gram negativas. Han sido prc-ticamente desplazadas por otros agentes ms efectivos y menos txicos. Son usadas princi-palmente en infecciones del tracto urinario y en medicina veterinaria. TRIMETOPRIM

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Inhibe reversiblemente la dihidrofolato reductasa que es la enzima que cataliza la transfor-macin del cido dihidroflico en cido tetrahidroflico. Aunque las clulas animales tam-bin poseen esta enzima, la bacteriana es inhibida a concentraciones mucho menores de la droga. Espectro de accin Agente bacteriosttico, usado generalmente en combinacin con sulfonamida. Efectivo en infecciones del tracto urinario y en el tratamiento de la fiebre tifoidea. La combinacin del Trimetoprim con la sulfametoxazol se conoce como Cotrimoxazol.

Sitios de inhibicin competitiva de la va de sntesis del cido tetrahidroflico. ISONIAZIDA (hidrazida del cido nicotnico) Es un anlogo de la nicotinamida. Puede ser tomado por la enzima que incorpora la nicoti-namida en el NAD. Es muy activo contra Mycobacterium tuberculosis. En micobacterias tratadas con la droga hay reduccin de su contenido de NAD e inhibicin de la incorporacin de precursores en los cidos miclicos (componentes de su pared celular). Su efecto es

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bactericida. Antibiticos que actan a nivel de la sntesis de la pared celular La sntesis de la pared celular se lleva a cabo en varias etapas, las cuales estn representa-das en la figura siguiente y se pueden resumir en: 1. Sntesis de las subunidades del peptidoglican (UDP-cido N-acetilmurmico-pentapptido

y UDP-N-acetilglucosamina, esto ocurre en el citoplasma de la bacteria. 2. Transferencia del cido N-acetil murmico al transportador lipdico de la membrana bac-

teriana. 3. Incorporacin de la N-acetilglucosamina, esto ocurre en la membrana bacteriana. 4. Movimiento de la unidad del peptidoglican a travs de la membrana. 5. Unin de la unidad del peptidoglican a los puntos de crecimiento de la pared celular y

formacin de los enlaces transversales (transpeptidacin)

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Etapas de la sntesis de la pared celular Los antibiticos que actan inhibiendo la sntesis de la pared celular lo pueden hacer de las siguientes formas: a. Interfiriendo con la sntesis de las subunidades

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CICLOSERINA Es un anlogo estructural de la D-alanina. Bloquea dos reacciones sucesivas que involucran este metabolito en la sntesis de los precursores de la pared celular. Slo se usa en clnica para infecciones por Mycobacterium tuberculosis resistentes a otras drogas.

Analoga de estructura entre la D-cicloserina y la D-alanina b. Bloqueando el transportador lipdico BACITRACINA Se une al transportador lipdico e impide el transporte, a travs de la membrana plasmtica, de las subunidades del peptidoglican a los puntos de crecimiento de la pared celular. Espectro de accin Agente bactericida activo contra muchas bacterias gram positivas y Neisserias patgenas. Se utiliza en aplicaciones tpicas contra bacterias gram positivas. Es muy txico para ser administrado por va sistmica. c. Unindose a los puntos de crecimiento del peptidoglican: VANCOMICINA Bloquea la transferencia de las subunidades desde el transportador lipdico a los puntos de crecimiento fuera de la membrana citoplasmtica. Espectro de accin Agente bactericida activo contra bacterias gram positivas y espiroquetas. Por ser muy txico slo se usa en infecciones estafiloccicas severas y resistentes a