9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Vernica Gonzlez Nez
Universidad de Salamanca
9. MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALESDE LAS PROTEINAS
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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1. Introduccin
- Tipos de modificaciones postraduccionales en las protenas- Localizacin de las modificaciones postraduccionales
- Funcin de las modificaciones postraduccionales
2. Modif icaciones N- y C-terminales
3. Glicosilacin
N-glicosilacinO-glicosilacin
4. Fosforilacin
5. Ubiquitinacin
6. Aci lacin
7. Otras modificaciones postraduccionales
ESQUEMA. Modificaciones postraduccionales de las protenas
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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INTRODUCCION
Genoma
Aprox.21000genesque
codifican protenas
Proteoma
Aprox.106 protenas
Transcriptoma
Aprox.105 transcritos
SplicingalternativoEmpleo depromotores alternativosEdicin delmRNASitios alternativos delinicio delatraduccin
Sortear uncodon deSTOP
Modificaciones
postraduccionales
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Modificacin postraduccional
Modif icaciones covalentes de la estructura de una protena
Funcin: regular la funcionalidadlocalizacin celular
interaccin con otras protenas
>200 tipos: gran variabilidad
presentes en el 80% de las protenas de eucariontes: alta frecuencia
Secuencias consenso que determinan la existencia de una modificacin
Prediccin bioinformtica
Las modif icaciones postraduccionales
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Formacin de enlaces covalentes
Puentes disulfuro entre Cys
Unin de pequeas molculas
fosforilacin grupos fosfato
O- y N-glicosilacin monosacridos
hidroxilacin grupos hidroxilo
acilacin grupos acilo
metilacin grupos metilo
amidacin grupos amida
Union de otras protenas: ubiquitinacin
SUMOilacin
TIPOS DE MODIFICACIONES EN LAS PROTEINAS (I)
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Rotura de enlaces covalentes
Proteolisis: escisin de un fragmento proteico y activacin de la protena
Autoproteolisis
Rotura de secuencias seal: peptidasas de la seal
Proteolisis intramolecular
neuropptidos
hormonas (insulina)
morfgenos (notch, shh)
activacin de zimgenos
cascada de coagulacin sangunea
Tipos de modif icaciones en las protenas (II)
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Tipos de modificaciones en las protenas (III)
Segn el aminocido modificado
Extremo N-t: formilacin, acetilacin, acilacin, mistirilacin, glicosilacin
Extremo C-t: metilacin, ADP-ribosilacin
Arg: acetilacin, metilacin, ADP-ribosilacin
Asn: N-glicosilacin, metilacin, desamidacin
Asp: metilacin, hidroxilacin
Cys: formacin de puentes disulfuro, de SelenoCysacilacin, prenilacin, unin de grupos prostticos (hemo)
Glu: metilacin, carboxilacin, ADP-ribosilacin
Gln: desamidacin
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Tipos de modificaciones en las protenas (IV)
His: metilacin, fosforilacin, ADP-ribosilacin
Lys: N-acetilacin, metilacin, oxidacin, hidroxilacin, ubiquitinacin
Met: formacin de sulfxidos
Phe: -hidroxilacin, O-glucosilacin
Pro: hidroxilacin, O-glicosilacin
Ser: fosforilacin, O-glicosilacin, acetilacin
Thr: fosforilacin, O-glicosilacin, metilacin
Trp: -hidroxilacin
Tyr: fosforilacin, yodacin, adenilacin, sulfatacin, hidroxilacin
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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LOCALIZACION DE LAS MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES (I)
Ncleo: acetilacin, fosforilacin (no exclusivas)
Lisosoma: resto manosa-6P en protenas lisosomales
Mitocondria: N-formilacin
Aparato de Golgi: N- y O-glicosilacin, sulfatacin, palmitiolacin
Retculo endoplasmtico (ER): N-glicosilacin, unin a fosfatidil-inositol
Citosol: acetilacin, metilacin, fosforilacin
Ribosoma: mistirilacin
Membrana plasmtica: N- y O-glicosilacin, unin a fosfatidil-inositol
Fluido extracelular: N- y O-glicosilacin, acetilacin, fosforilacin
Matriz extracelular: N- y O-glicosilacin, fosforilacion, hidroxilacion, sulfatacin
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Localizacin de las modificaciones postraduccionales (II)
Una misma protena puede presentar mas de una modificacin postraduccional
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Protein targetting
Trfico intra intercelular. Por ejemplo, manosa-6P, ubiquitinacin
Estabilidad de la protena
Sialo vs. asialoglicoprotenas, ubiquitinacin
Determinante clave para la actividad proteica
Bolsillo de unin de receptores de membrana
Control de la activ idadFosforilacin / defosforilacin
Proteolisis: activacin de caspasas, de factores de coagulacin
Regulacin de la expresin gnica: acetilacin de histonas
FUNCION DE LAS MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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IDENTIFICACION DE LAS MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES
Secuencias consenso
Prediccion bioinformtica
Herramientas bioinformticas para predecir modificaciones postraduccionales
Bases de datos & software: ExPASy the proteomic server, PFAM, SMART, ELM,
UNI-PROT etc
Espectrometra de masas
Especialmente en combinacin con 2D SDS-PAGE, digestiones y HPLC
Incorporacin de grupos marcados radiactivamente, con Bpa, digoxigenina
Cross-reactiv idad con anticuerpos
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Eliminacin de la Met N-terminal
muy comn MASRP + H2O M + ASRP
MODIFICACIONES N- & C-TERMINALES (I)
Eliminacin del pptido seal
Por las enzimas peptidasas de la seal
Gran utilidad en las predicciones bioinformticas del destino celular de una
protena
Proinsulina humana
MetAlaLeuTrpMetArgLeuLeuProLeuLeuAlaLeuLeuAlaLeuTrpGlyProAspProAlaAlaAla[ROTURADELPEPTIDOSEAL]PheVal
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Modificaciones N- & C-terminales (II)
Acilacin N-terminal
Acetilacin, formilacin (bacterias) o mistirilacin
CH3-COOH + NH2-Prot CH3-CONH-Prot + H2O
Amidacin C-terminal
Tras la proteolisis de la ltima Gly: muchos neuropptidos
Prot-Gly-COOH + NH2-group Prot-CONH2 + Gly
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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La modificacin postraduccional ms importante y ms compleja
Adicin de unidades glucdicas sobre cadenas laterales de
Muy frecuente en protenas extracelulares de membrana plasmtica o secretadas
Glucoprotenas: Pm de la cadena proteica > Pm de la parte glucdicavs.
Proteoglucanos: Pm de la parte glucdica > Pm de la cadena proteica
Monosacridos
Glc, Gal, Man, NAcGlc, NAcGal, fucosa, acidos silicos
Glicosil tansferasasEnzimas con alta especificidad de monosacrido
estructura del aceptor
sitio del enlace
configuracin del enlace
GLICOSILACION
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Aumenta la solubilidad de la protena
Aumenta la vida media de las protenas secretadas
proteccin contra proteasas y otras enzimas proteolticas
Reconocimiento celularpor protenas de membrana
Marcador especfico de tejidos
Desarrollo de tejidos y modificacin de seales extracelulares
Soporte estructural
Proteoglucanos de la matriz extracelular
Funciones de la Glicosi lacin
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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La glicosilacin tiene lugar fundamentalmente en el ER y Golgi
El plegamiento de glicoprotenas requiere de chaperones del ER
Lectinas: protenas que leen el cdigo glucdico e intervienen en el
reconocimiento celular, sealizacin, adhesin y destino celular de las protenas
Glicosilacion de protenas
Tipos de glicosilacin
GalNAc Ser
O-glicosilacin
GlcNAc
Asn
N-glicosilacin
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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SobreAsn
Secuencia consenso N-X-T/S/C; X Pro prediccin bioinformtica
Tiene lugar en el ER
Ncleo comn para todas las N-glicosilaciones: NAcGlc2Man3
Reconocido por las lectinas y por las N-glicanasas (PNGaseF)
N-GLICOSILACION (I)
Asn
NAcGlcNAcGlc
Man
Man
Man
1,4 1,4
1,3
1,6
Ncleo delas NglicosilacionesNAcGlc
2
Man3
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Modelos de glicosi lacin
Tipo rico en manosa
Tipo complejo: NAcGlc, Gal, manosa, cido silico y fucosa
Hbrido
Sntesis en varios pasos
1. Sntesis sobre de un intermediario sobre el dolicol-P de la membrana del ER
2. Transferencia sobre la protena que tenga la secuencia consenso
N-glicosilacin (II)
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Dolicol-P
Lpido altamente hidrofbico compuesto por 20 isoprenos (C5)
Localizado en la membrana del retculo endoplasmtico liso
N-glicosilacin (III)
Dadores de azcares activados y del dolicol
UDP, GDP & dolicol-PP
n=15 19
Estructura deldolicolP
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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N-glicosilacin (IV)
1. Transferasas citoslicas
Sntesis del ncleo del oligosacrido sobre el dolicol-P
El grupo P del dolicol se sita en la cara citoslica de la membrana del ER
Se transfieren 2 GlcNAc y 5 Man
2. Traslocacin del glicolpido a travs de la membrana del ER
3. Las transferasas del ER prosiguen con la glicosilacinSntesis del oligosrido nuclear sobre el dolicol-P: (GlcNAc)2-(Man)9-(Glc)3
4. Transferencia del oligosacrido sobre un residuo deAsn (secuencia consenso)
5. Reciclaje del dolicol-P: dolicol-PP dolicol-P + Pi
Enzima: fosfatasa
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Protein targetting, intra- extracelularReceptor de asialoglicoportenas en el hgado eliminacin del torrente
sanguneo (turnover)
Resto de Manosa-6P marcaje de protenas hacia los lisosomas
Interaccin parsito husped
Unin de E. coli a las clulas epiteliales del tubo digestivo
N. gonorrhoeae
Interaccin vulo espermatozoide
Glcidos de la zona pelucida con protena ZP3
Importancia de la N-glicosilacin. Ejemplos
Man6P
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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O-GLICOSILACION
Ausencia de secuencia consenso
no prediccin bioinformtica
Adicin de residuos de GlcNAc
Unin -O-N-acetilglucosamina sobre Ser Thr
En el ncleo y en el citosol
Enzimas: O-linked GlcNAc transferasas
Adicin de residuos de GalNAc
Sobre Ser Thr
Estructura tipo mucina
Tiene lugar en el Golgi
N-acetil-galactosaminil-transferasas
Ejemplo de O-glicosi lacin
Antgenos de los grupos sanguneos A, B, O
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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FOSFORILACIN (I)
Formacin de un ster fosfrico
Entre un grupo OH de la cadena lateral de Ser, Thr & Tyr y un grupo fosfato
Fosfato donado por el ATP
Alta frecuencia de aparicin1 de cada 8 protenas esta fosforilada, muchas veces, en varios residuos
Funcin
Regulacin de la funcin proteica: al alterar la estructura y la actividad de unaprotena (aparicin de un grupo cargado negativamente)
FosfoSer FosfoThr FosfoTyr
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Modificacin postraduccional rpida y reversible
Acciones mediadas por proten kinasas vs. fosfatasas
Tipos de proten kinasas
Ser/Thr proten kinasas
PKA, PKC, CAM PK. Generalmente solublesTransduccin de seales, activacin de kinasas (cascadas de fosforilacin)
Tyr proten kinasas
Dominios TyrK en receptores de membrana para insulina y factores decrecimiento transfosforilacin, dimerizacin y activacin
Proten kinasas multifuncionales
Fosfori lacin (II)
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Ubiquitina (Ub)
Protena pequea de 76 (8.5 KDa)
Presente en todos los organismos eucariontes
Se une a otras protenas
Enlace entre la Gly C-terminal de la Ub y el NH2 de una Lys de la
protena diana
Forma cadenas de poliubiquitina
Marca las protenas para su degradacin en el proteasoma 26S
UBIQUITINACION (I)
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Ubiquitinacin (II)
Actualmente se admite que la ubiquitinacin puede tener funciones de
sealizacin intracelular= protein targetting / trafficking
- reciclaje vs. degradacin de receptores de m.p. que han sido internalizados
- mecanismo de sealizacin = protein targetting
SUMOilacin
Adicin de protenas similares a la ubiquitina
Importancia en las casadas de sealizacin
el control de la expresin gnica por modificacin de histonas
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Proceso dependiente de ATP en el que participan 3 protenas
E1: enzima activadora de la ubiquitina
Ub-Gly + ATP Ub-C=O-AMP + PPi (PPi 2Pi)
Ub-C=O-AMP: Ubiquitinil acil adenilato
Ub-C=O-AMP + E1-SH Ub-C=O-S-E1 + AMP
Formacin de un enlace tiosster
E2: Protena transportadora de la ubiquit ina
Ub-C=O-S-E1 + E2 Ub-C=O-S-E2 + E1-SH
E3: ubiquitina ligasa
E3 + Protena E3:Protena
Ub-C=O-S-E2 + E3:Protena Protena-Ub + E2-SH + E3
Ubiquitinacion (III)
-
5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Unin de restos lipdicos
Consecuencias
- Generalmente se produce una prdida de Q+
- Aumento en la hidrofobicidad
Funcin
- Interaccin de la protena con las membranas biolgicas
- Anclaje de las protenas en las membranas
Mistiri lacin (C14:0)
Gly amidada N-terminal (Met-Gly-X-X-X-Ser/Thr), en Lys Cys
ACILACIN (I)
-
5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Palmitoilacin (C16:0)
En residuos de Cys de la cara citoslica de la membrana plasmtica
Formacin de un enlace tioster
Importancia en GPCRs y protenas G
Acilacin (II)
Cys PalmitoilCoA
Protena palmitoilada
Proteinaciltransferasa
-
5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Union GPI-anchor, a DAG o a CHO
En un residuo de Gly C-terminal
Caracterstico de protenas integrales de membrana
La protena se sita en la cara extracelular de la membrana plasmtica
Acilacin (III)
Prenilacin
Farnesilacin, geranil-geranilacin
En Cys del dominio C-terminal
Secuencias consenso: CxC, Cxxx, xCC
Farnesilacin del oncogenras con farnesil-PP
Ras se une a la membrana plasmtica, permitiendo la transmisin de
las seales de receptores de membrana al interior celular
Ras + farnesil-PP Ras-farnesilado + PPi
-
5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Formacin de puentes disulfuroEntre dos residuos de Cys
Inter- intramoleculares
Funcion: La dimerizacin de cistenas = cistina contribuye al mantenimientode la estructura 3D de las protenas
Interconversin de puentes disulfuro por las Protenas disulfuro isomerasas
es imprescindible que el puente disulfuro se forme entre las dos Cys correctas
OTRAS MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES (I)
Formacin deunpuentedisulfuro entre dosCys
Ot difi i t d i l (II)
-
5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Hidroxilacin
5-hidroxi-Lys, 4-hidroxi-Pro,Asn, Asp
Presentes en el colgeno, hidroxilacin por la Prolil-hidroxilasa (procesodependiente de vitamina C)
Otras modificaciones postraduccionales (II)
ADP-ribosilacin
Introduccin de una molcula de ADP-ribosa (del NAD) sobre His, Arg & Glu
Enzima:ADP-ribosil transferasa
- Bacterianas: inactivacin de protenas del huspedtoxina colrica, toxina pertsica: sobre protenas G heterotrimericas
toxina diftrica: sobre el factor EF-2 de la traduccin de protenas
- Intracelulares: implicadas en la transduccin de sealesADP-ribosilacin de histonas control de la expresin gnica
4hidroxiPro 5hidroxiLys
Otras modificaciones postraduccionales (III)
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Metilacin alquilacin
En Lys, Arg, His, Asn, Glu, Phe N-terminal & Cys C-terminal
Funcin: generalmente produce la prdida de una Q+ en un grupo amino lateral
6-N-Me-Lys: presente en la miosina
Acetilacin
En Lys y en el extremo N-terminal
Funcion: generalmente produce la prdida de una Q+ en un grupo amino lateral
Ejemplo: Acetilacin de la histona H3 en Lys56
muy frecuente en genes transcripcionalmente activospermite el acceso del complejo remodelador de la cromatina
Otras modificaciones postraduccionales (III)
6NmetilLys
AcetilLys
Otras modif icaciones postraduccionales (IV)
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Carboxilacin
-carboxi-Glu: en los factores de coagulacincarboxilacin dependiente de vitamina K
Otras modif icaciones postraduccionales (IV)
carboxiGlu
Selenizacin
con Se: Selenocistena, Selenometionina
La Selenocistena est presente en el centro activo de enzimas, que catalizan
procesos redox, como la glutation peroxidasa
La Selenocistena viene codificada por un codon UGA (= STOP) en
presencia de elementos SECIS en el RNA
SelenoCys = the twenty fi rst amino acid
Selenocistena
Otras modificaciones postraduccionales (V)
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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SulfatacinTyr, Ser, Thr
Presente en proteoglucanos
Enzima Sulfotransferasa
Ejemplo: la sulfatacin de glicosamino-glicanos es clave para la activacin de
factores de crecimiento
NitrosilacinAdicin de un grupo NO a un residuo de Cys formacin de un S-nitrosotiol
Importante para la activacin de metaloprotenasas
inactivacin de protenas (caspasas)
Unin de iones metlicos
Forman parte del centro activo de muchas enzimas
Otras modificaciones postraduccionales (V)
Otras modificaciones postraduccionales (VI)
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5/21/2018 9. Modificaciones Postraduccionales de Las Proteinas
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Unin de grupos prostticos
Ejemplo: piridoxal-fosfato (PLP)
- coenzima en todas las reacciones de aminotransferencia
algunas reacciones de descarboxilacin
reacciones de desaminacin de los aminocidos
- acta como una base de Shiff
Desmosina
Cross-link formado por 4 cadenas polipeptidicas distintas: 3 allicas + Lys
Funcin clave en el mantenimiento de la matriz extracelular
Presente en la elastina
Otras modificaciones postraduccionales (VI)