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Actualización de las guías clínicas de cáncer colorrectal avanzado
Cristina GrávalosHospital Universitario 12 de Octubre
Guía de CCR avanzado SEOM 2010
KRAS NATIVO KRAS MUTADO
R. García-Carbonero et al. Clin Trans Oncol 2010
Conclusión: En 3ª o 4ª línea, tras QT y Anticuerpos monoclonales: BSC o EECC
Regorafenib (BAY 73-4506)
• Inhibidor multiquinasa oral dirigido contra:– VEGFR1, 2 y 3, TIE2 (angiogénesis)– PDGFR-β, FGFR (estroma)– KIT, RET, RAF1, BRAF y BRAFV600E (oncogénesis)
Inhibición de proliferación de células tumorales
Inhibición de señalización del estroma
Inhibición de angiogénesis
Wilhelm SM, et al. Int J Cancer 2011; 129: 245–55
Estudios fase I y II de Regorafenib
• Fase I de escalada – Escalada: 53 pts (15 CCRm)– Eficacia:
• 3 (6%) RP (1 RCC, 1 CCR y 1 osteosarcoma)• 33 (60%) EE
– Toxicidad: cutánea, HTA y diarrea
• Fase II– n= 38 pts con CCRm (27 evaluables)– Eficacia: RP 4%, EE 70%, Control enfermedad 74%, SLP ~3.5 m– Tolerancia: toxicidad cutánea (reacción mano-pie, rash), diarrea, fatiga
y disfonía
Mross K et al. Clin Cancer Research 2012; 18:9 2658–2667. Strumberg D et al. Br J Cancer 2012;106:1722–1727
Esquema: 21 días cada 28 Dosis: 10, 30, 60, 120, 160 y 220 mg
Esquema: 21 días cada 28 Dosis: 160 mg
Estudio fase III CORRECT
• Abril 2010-Marzo 2011• 16 países: 114 centros activos
R
n=760(1052 screening)
Regorafenib 160 mg/d x 21 días, cada 4 semanas + BSC (n=505)
Placebo + BSC(n=255)
Objetivo principal: SG Objetivos secundarios: RR, tasa estabilización, SLP y seguridadObjetivos terciarios: duración respuesta/EE, QoL, PK y biomarcadores
Estratificación: terapia previa anti-VEGF (si vs no), tiempo desde dx de CCRm (< 18 m vs > 18 m) y región geográfica
No cruce
Eficacia: tasa de respuestas
Regorafenib Placebo p
RC 0 0
RP 1% 0.4% 0.19
Estabilización 40% 14.6%
Control enfermedad 41% 15% <0.0001
Progresión 59% 85%
Grothey A et al. Lancet 2012
SLP
Placebo 1.7 m
(1.7-1.7)
SLPm(IC95%)
Regorafenib 1.9 m
(1.9-2.1)
HR: 0.49 (IC95%: 0.42–0.58)p: <0.000001
Grothey A et al. Lancet 2012
SG
Regorafenib 6.4 m
(5.9-7.3)
HR: 0.77 (IC95%: 0.64–0.94)p: 0.0052
SGm(IC95%)
Placebo 5.0 m
(4.4-5.8)
Grothey A et al. Lancet 2012
Análisis por subgrupos
SLP SG
Grothey A et al. Lancet 2012
Tolerancia: eventos clínicos
Grothey A et al. Lancet 2012
Tolerancia: parámetros de laboratorio y global
Grothey A et al. Lancet 2012
Estudio de seguridad
• Fase IIIb• n= ~ 3.000 pts • Objetivos
– Proporcionar regorafenib a pts con CCRm que hayan fallado a todos los ttos estándares
– Evaluar la seguridad– Estimar la SLP
• Variable principal: seguridad• Dosis: 160 mg/d x 21 días c/28d hasta progresión o
toxicidad inaceptable
ESMO 2012
Schmoll HJ et al. Ann Oncol 2012
NCCN 2013
NCCN 2013 (II)
NCCN 2013 (III)
Conclusiones
• Regorafenib aumenta la tasa de control de enfermedad, la SLP y la SG en CCRm refractario vs placebo
• Toxicidad– G>3: reacción cutánea mano-pie (17%), fatiga (10%), diarrea
(7%), HTA (7%) y rash/descamación (6%)– G4 poco frecuentes
• Guías – ESMO 2012 y NCCN 2013 ya han incorporado el regorafenib en
CCRm refractario (2ª, 3ª y 4ª línea)– SEOM está en proceso de actualización
REGORAFENIB: NUEVO ESTÁNDAR EN CCRm REFRACTARIO