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ACTUALIZACIÓN EN INVESTIGACIÓN DE LA E.C. EN

EL HOSPITAL DE LEÓN Luis Vaquero

Maitines 26 de febrero 2019

ENFERMEDAD CELIACA

1ª visita (V0)

2ª visita (V1)

3ª visita (V2)

4 semanas

4 semanas DSG

Sobrecarga de gluten

Anamnesis. SF36v2 , PGWBI CSI, GSRS

CSI GSRS

CSI GSRS

N=139

J Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;32(12):1931-1937

RESULTADOS

n=139 |n(%)|

Edad |media(rango)| 42,1 (18-68)

Sexo (mujeres/varones) 73/66

Parentesco (padres, hijos, hermanos) 127/4/8

Sintomáticos 80 (57,6%)

Enfermedades autoinmunes asociadas 33 (23,7%)

HLA DQ2 o HLA DQ8 (negativo/heterocigoto/homocigoto) 29/89/21

ATGt (>3UI/ml) 0(0%)


RESULTADOS

0 % 12,3%

40,2%

62,9%

10,3%

17,5%

30,9%

3,1%

5,2%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Dx serológico Dx autoinmunidad Dx clínico Dx genético

Marsh IIIA Marsh I Marsh 0


RESULTADOS


CONCLUSIONES:

• Los métodos de cribado de la EC en los FPG deben ser mejorados. • La determinación del haplotipo de riesgo para la EC puede

identificar a sujetos que pueden beneficiarse de la obtención de una biopsia duodenal.

• Una elevada proporción de los FPG presentan síntomas que pueden responder a la DSG. Principalmente mujeres jóvenes y con enfermedades autoinmunes.

¿ En las familias en las que hay algún celiaco puede influir la

dieta en el diagnóstico de otros casos?

• Familiares mayores de 18 años de pacientes celiacos.

• Serología negativa.

• Genotipo HLA.

• Clínica.

• Gastroscopia con biopsias: • Duodenales: clasificación de

Marsh.

• Gástricas: H.Pylori.

CUANTIFICACIÓN DEL GLUTEN DE LA DIETA DE LOS PACIENTES CELIACOS

• Analizar la dieta llevada a cabo por los familiares de celiacos y las variables que puedan asociarse con ella.

• Cuantificar de manera objetiva la ingesta de gluten mediante la determinación de PIG en heces.

RODRIGUEZ L, VAQUERO L ,VIVAS S. AEG 2014

CUANTIFICACIÓN DEL GLUTEN DE LA DIETA DE LOS PACIENTES CELIACOS

Dieta

• Encuesta telefónica: Dieta normal (con gluten)

Restricción de gluten:

• Total

• Parcial: • Consume gluten al menos 4 días a la

semana.

• Consume gluten menos de 4 días a la semana.

Gluten en heces

• Ac monoclonal antigliadina 33-mer G12.

• Péptidos inmunogénicos de gliadina (PIG). • < 3 ppm se relaciona con DSG.

• Grupo control: individuos sanos en dieta normal.


0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

Dieta normal DSG<4d/sem DSG>4d/sem

Serología y tipo de dieta

ATG IgA Antigliadina IgA Antigliadina IgG

p=0,805

p=0,372

p=1,000

p=0,330

p=0,964

74%

17%

9%

26%

Consumo de gluten referido por los familiares

Dieta normal DSG >4d/sem DSG <4d/sem

0

20

40

60

80

Dieta normal DSG<4d/s DSG>4d/s

Clínica y tipo de dieta

Asintomático Sintomático

0

10

20

30

40

50

60

70

Dieta normal DSG<4d/s DSG>4d/s

Histología y dieta

Marsh 0 Marsh I Marsh IIIa


n= 106

34

50 60

11,7 0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

DCG DSG mucho consumo DSG poco consumo Controles

Po

rce

nta

je d

e P

IG in

de

tect

able

TIpo de dieta

Relación entre el tipo de dieta y gluten detectado en heces

• Muestras de 54

familiares.

• 45% rango de DSG.

• Controles vs familiares

p=0,005

• Familiares DCG vs DSG

p=0,011

N=41 N=8 N=5 N=17


CONCLUSIONES:

• Los familiares de celiacos realizan una restricción importante del gluten en la dieta, mayor de la que son conscientes, que puede tener transcendencia para su diagnóstico.

• La elevada prevalencia de formas histológicas leves con serología negativa podría deberse a una baja ingesta de gluten.

• El AcMo antigliadina 33-mer-G12 es una herramienta útil para medir de manera objetiva la ingesta de gluten de los pacientes.

¿Existe algún marcador que permita identificar la relación entre

la enteritis linfocítica y la EC?

OTRAS ESTRATEGIAS: FOX-P3

Histol Histopathol. 2018 Jan;33:65-71.

FOXP3

P=0,005

p<0,001 p=0,023


LINFOCITOS GAMMA-DELTA

p<0,001

p<0,001 p=0,008


FOXP3 Y LINFOCITOS GAMMA-DELTA

p<0,001


CONCLUSIONES:

• La enteritis linfocítica asociada a la EC, presenta un incremento

de la expresión de FOXP3 que no se detecta en otras etiologías

• La duodenitis linfocítica relacionada con el gluten muestra una

mayor proporción de linfocitos TCR gd+ en el linfograma

• La determinación inmunohistoquímica de FOXP3 y la

cuantificación de los linfocitos TCR gd+ mediante citometría de

flujo permiten identificar que la etiología de un incremento de los

LIE de la mucosa duodenal sea secundaria a una enteropatía

sensible al gluten.

• El número de células FOXP3 se correlacionan con los linfocitos

TCR gd+ en la mucosa duodenal.

¿Cuál es el origen de la enteritis linfocítica en nuestro estudio?

EVOLUCIÓN DE LA ENTERITIS LINFOCÍTICA TRAS ERRADICACIÓN HP Y DSG

Características de los FPG n=34

Mujeres 64,9%

Edad media 40,7 (24-72) años

ATG Ig A <3 UI/ml 100%

Genética de riesgo 100%

HP 19/34 x%

Clínica asociada 70,6%

Vaquero L, Rodriguez L, Vivas S. SEEC 2014

Erradicación del HP

0

20

40

60

80

100

Lies Basal Lies HP

p<0,05


Efecto de la DSG

p<0,05

0

20

40

60

80

100

Lies Basal Lies DSG


Evolución de la enteritis linfocítica

p=0,08

p=0,028 p=0,115

n=34


Modificación del Foxp3

p=0,607 p=0,033

p=0,277

n=34


Variaciones de los Lies en pacientes sintomáticos

p=0,039

p=0,362

p=0,140

n=24


Foxp3 en los familiares sintomáticos

p=1 p=0,05

p=0,975

n=24


LIEs en familiares con respuesta clínica a la DSG

p=0,472

n=12

p=0,05

p=0,465

Variaciones del Foxp3 en los familiares con respuesta clínica a la DSG

n=12

p=0,005

0,465


CONCLUSIONES: • La erradicación del HP y la DSG se asocian con una

recuperación de la enteritis linfocítica • Foxp3 permite identificar a los pacientes que pueden

presentar una respuesta clínica a la DSG. • La eliminación del HP no influye en la cuantificación del

foxp3 en las biopsias duodenales.

¿Podemos identificar algún marcador serológico para utilizarlo

en la enteropatía sensible al gluten?

I-FABP (Intestinal fatty acid binding protein)

• Proteína presente en el citosol de los enterocitos.

• Marcador de daño epitelial.

Derikx et al. J Clin Gastroenterol 2009

Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. SEEC 2014

OTRAS ESTRATEGIAS: I-FABP (Intestinal fatty acid binding protein)

Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:482-90.

Resultados

N=67

Sexo V/M 27(41,2%)/40(58,8%)

Edad (años) 42,67 ± 8,88

IgA anti-tTG UI/ml IgG anti-tTG UI/ml

1,56 ± 1,69 0,99 ± 2,41

I-FABP (pg/ml) 402,76 ± 158,28

HLA DQ2/DQ8 76%

Otro HLA 24%

Marsh 0 61%

Marsh 1 39%

29,85%

70,15%

Marsh I y genética de riesgo


Resultados: niveles séricos de I-FABP

324,95

427,18

0 200 400 600

±164,4

±108,1

359,93

470,30

0 100 200 300 400 500 600

±118,6

±189,4

HLA DQ2/DQ8

Otro HLA

MARSH 1

MARSH 0

p=0,011

p=0,023

pg/ml

pg/ml


352,45

521,01

0 100 200 300 400 500 600

±177,6

±119,4

MARSH 1 y HLA DQ2/DQ8

MARSH 0/1 y otro HLA

p=0,001

Resultados: niveles séricos de I-FABP

pg/ml

80%

34% 20%

66%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

MARSH I y HLA DQ2/DQ8 MARSH 0/1 y otro HLA

IFABP>382

IFABP<382 p= 0,001


CONCLUSIONES:

• Los FPG de pacientes celiacos presentan niveles serológicos elevados de I-

FABP. Esto puede estar relacionado con cierto daño intestinal pese a no objetivar atrofia vellositaria en las biopsias duodenales.

• La enteritis linfocítica y la presencia de antígenos de HLA de riesgo para EC son los factores que se asocian a una mayor concentración de I-FABP. La coexistencia de ambos factores puede traducir un mayor daño del epitelio intestinal.

Marcadores de apoptosis

• cCK-18: fragmento de citokeratina 18 unido a caspasa

– Marcador de apoptosis epitelial.

– Los niveles séricos de cCK-18 se encuentran elevados en pacientes con

enfermedad celiaca activa frente a celiacos en DSG y controles sanos.1

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Controles EC activa EC DSG DM tipo I

cC

k-1

8 p

M

1. Hoffmanova I. et al. Physiol. Res. 64: 537-546, 2015

Rodriguez L, Vaquero L, Vivas S. AEG 2017

• Objetivo: Analizar la utilidad del iFABP y el cCK-18 como marcadores

de daño intestinal y apoptosis en familiares adultos de primer grado de

pacientes celiacos.

• Estudio transversal comparativo:

Objetivo, pacientes y métodos

FPG de

pacientes

celiacos

Celiacos

al

diagnóstic

o DCG

Celiacos

tras ≥12

meses

DSG

EIIC

Enf. Crohn

Controles

sanos

45 26 Marsh 0

19 Marsh I

9 9 Marsh III

18 5 Marsh 0

9 Marsh I

1 Marsh II

3 Marsh III

13 12


i-FABP en función del grupo de estudio

Grupo I-FABP pg/ml

FPG

(45) 837,64

Celiaca

DSG

(18)

1056,78

Celiaca

DCG

(9)

1915,33

EII

(13) 1470,31

Control

(12) 996,58

p=0,001


Marsh I-FABP pg/ml

Marsh 0

(31) 810,16

Marsh 1

(28) 928,71

Marsh 2

(1) 1043,00

Marsh 3

(12) 1816,00

p=0,001

i-FABP en función de histología

Marsh 0-2 869,37

Marsh 3 1816,00

p= 0,001


FPG I-FABP pg/ml

Marsh 0

(26) 699,31

Marsh 1

(19) 1026,95

p=0,026

i-FABP EN FPG CON ENTERITIS LINFOCITICA


Grupo cCK-18 pM

FPG

(45) 77,13

Celiaca

DSG

(18)

80,07

Celiaca

DCG

(9)

128,62

EII

(13) 89,74

Control

(12) 69,60

p=0,037

cCK-18 en función del grupo de estudio


Marsh cCK-18 pM

Marsh 0

(31) 81,71

Marsh 1

(28) 74,52

Marsh 2

(1) 42,78

Marsh 3

(12) 117,28

p=0,082

cCK-18 en función de la histología

Marsh 0-2 77,71

Marsh 3 117,28

p= 0,017


FPG cCK-18 pM

Marsh 0

(26)

76,09

Marsh 1

(19)

78,56

p=0,866

cCK-18 en FPG con enteritis LINFOCITICA


CONCLUSIONES:

• Los familiares de primer grado de pacientes celiacos con enteritis linfocítica

presentan marcadores séricos elevados que traducen daño intestinal (I-FABP), pero sin alteración en marcadores de apoptosis (cCK-18).

• Los niveles séricos de I-FABP parecen guardar una buena correlación con el grado de lesión histológica y podría servir de marcador serológico.

• Los niveles séricos de cCK-18 varían en función de la histología, siendo mayores en los pacientes celiacos con atrofia vellositaria

¿Cómo podemos mejorar los síntomas los familiares de nuestro estudio no celiacos?

TRITORDEUM

• Cereal natural que procede de la combinación del trigo duro (triticum durum) y una cebada silvestre (hordeum chilense).

• Primer y único cereal creado sin modificación genética que llega a la alimentación humana

• Creado por el IAS del CSIC de Córdoba

• Ventajas: – Alternativa de cultivo con buena resistencia a la sequía y al estrés por altas temperaturas y alta

trazabilidad

– Características nutricionales que no se encuentra en otros cereales que lo convierten en una opción de consumo saludable

• Facil digestión, con fibra dietética, acido oleico y luteina

– Los productos de Tritordeum tienen un buen sabor (dulce y natural) y un atractivo color amarillo dorado que los hace distintivos.

J Sci Food Agric. 2018 Apr;98(6):2201-2209

TRITORDEUM: PERFIL DE GLIADINAS


A B C D

p=0,018 p<0,01

p=0,186

Puntu

ació

n c

uestionario a

cepta

ció

n g

lobal

Fases de la modificación dietética en el estudio

n=20


CONCLUSIONES:

• El tritordeum es un tipo de cereal con menor contenido de gliadina inmunotóxica

• Los productos elaborados con este cereal presenta unas cualidades adecuadas de sabor , aroma, textura, olor y aceptación global

• Puede ser una opción terapéutica la utilización de alimentos derivados del tritordeum para mejorar la sintomatología de la SGNC. Sin embargo no puedn utilizarlo los pacientes celiacos.

¿Qué nuevos tratamientos pueden mejorar la calidad de vida de nuestros celiacos?

E82

Nutrients. 2018 Dec 12;10

E82: SGNC


E82


E82 EC

EVALUACIÓN CLINICA: GSRS n=16

p=0,08 p=0,649

p=0,795

Pan normal E82

p=0,758

E82 EC

ACEPTACIÓN GLOBAL p=0,191

p=0,08

p=0,14

p=0,874

Pan normal E82

n=16

E82: ELISPOT-Enzime-Linked ImmunoSpot Assay

Ingesta de 200 gr/día durante 3 días de pan con contenido de gluten normal

Síntomas digestivos en 5/16 (31%)

A B

0

10

20

30

40

50

60

70

80

33mer BASAL 33mer GLUTEN

ESTÍMULO CON PAN NORMAL CELIACO DIETA SIN GLUTEN

p=0,006

n=16.

2,75 vs 18,50 (medias)

2 vs 3,5 (mediana)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Gliadina BASAL Gliad Gluten

ESTÍMULO CON PAN NORMAL CELIACO DIETA SIN GLUTEN

p=0,006 n=16. 3,25 vs 21,38 (medias) 2,5 vs 11 (mediana)

E82: EC

Síntomas digestivos en 1/16 (6%)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

33mer BASAL 33mer E82

ESTÍMULO CON PAN E82 CELIACO DIETA SIN GLUTEN

p=0,8 n=16. 4,25 vs 4,69 (medias) 4 vs 4,5 (mediana)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Gliadina BASAL Gliadina E82

ESTÍMULO CON PAN E82 CELIACO DIETA SIN GLUTEN

p=0,051 n=16. 3,94 vs 6,56 (medias) 2,5 vs 5,5 (mediana)

CONCLUSIONES:

• El cereal E82 presenta un perfil de gliadinas inmunogénicas muy favorable

• En la sensibilidad al gluten no celiaca puede ser una óptima alternativa

• El E82 puede ser una alternativa terapéutica en la enfermedad celiaca pero

son necesarios realizar más estudios.

CONCLUSIONES

• La enfermedad celiaca supone en ocasiones un reto diagnóstico que debe mejorar los procedimientos diagnósticos

• Hay que optimizar los procedimientos de cribado en los principales grupos de riesgos

• Se están investigando diversas alternativas terapéuticas para mejorar la calidad de vida y el día a día de los pacientes celiacos

• Son necesarios más estudios para profundizar el conocimiento de la enfermedad y su tratamiento

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