Actualización en indicaciones no aprobadas del rFVIIa Sergio Martínez Cañabate, MIR 2º año de...

Actualización en indicaciones no aprobadas del rFVIIa

Sergio Martínez Cañabate, MIR 2º año de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario La Fe, Valencia

Introducción • Identificación de la proconvertina (1951)

• Uso de concentrado plasmático en hemofilia con inhibidores (Hedner y Kisiel, 1983)

• Identificación y clonación del gen del FVII (1986)

• Obtención del rFVIIa (eptacog alfa) y empleo expimental (1988)

• EMEA autoriza comercialización (23/02/96) para hemofílicos con inhibidores (FDA en 1999)

Introducción

• Última década; ampliación de indicaciones aprobadas para déficit congénito FVII, Hemofilia adquirida y trombo-astenia de Glanzmann (Europa)

• Multitud de publicaciones sobre eficacia y seguridad del uso de rFVIIa como “agente hemostásico”en sangrado crítico o en su prevención.

Sistema de la coagulación: modelo clásico vs celular

• Modelo humoral:

- sencillo y didáctico, con-gruente con pruebas de coa-gulación (TTPA, TP, TT)

- Aplicación in vivo cuestio-nable:

Déficit VIII y IX no compen-sable por vía extrínseca

Déficit XII, PC y KAPM no se asocia a diátesis hemorrágica

Sistema de la coagulación: modelo clásico vs celular

• Modelo celular:

- complejo FVIIa-FT como iniciador y no dos vías distintas.

- mayor importancia de las superficies celulares y sus receptores para factores de la coagulación.

- tres fases secuenciales.

Modelo celular: Iniciación

• Lesión endotelial y exposición FT el cual activa al FVII

• Complejo FVIIa-FT en superficie celular

• Activación pequeñas cantidades de trombina a través de FXa y FIXa

Modelo celular: Amplificación

• La trombina generada activa plaquetas y factores de coagulación (FV, FVIII, TAFI, XI)

• La superficie plaquetar actúa como moduladora y amplificadora de la coagulación.

Modelo celular: propagación

• Los factores activados y sus cofactores a nivel de superficie plaquetar ampli-fican de forma exponen-cial la generación de trom-bina que culmina en la activación de fibrinógeno y en la polimerización de fibrina.

TAFI: inhibición fibrinolisis

TAFIThrombin activatable fibrinolysis inhibitor

Mecanismo de acción

Mecanismo fisiológico, FT-de-pendiente: rFVIIa (y el FVIIa fisiológico) se une al FT expuesto con gran afinidad.D=15-30microgr/kg

Se unen (y mantienen unidos) a baja concentración, habitualmente la encontrada en el plasma.

Mecanismo by-pass, FT-independiente. Una concentración mucho mayor se precisa para activar el complejo protrombinasa plaquetaria D>80-90 microgr/kg

Por ello, se requieren altas dosis de Novoseven para conseguir este efecto “bypass”.

Usos “off-label” del rFVIIa• Multitud de publicaciones en literatura médica avalan la

eficacia y seguridad del rFVIIa, aunque la mayoría de ellos en forma de estudios de bajo nivel de evidencia . Existes varios ensayos clínicos en marcha de los que se disponen de datos provisionales.

• Uso como “agente hemostásico” para el control de he-morragias crítica en diferentes contextos, con o sin alte-ración de base de la hemostasia, como alternativa a la transfusión sanguínea o incluso como profilaxis a cirugías o procedimientos invasivos con alto riesgo de sangrado grave.

• Uso compasivo; cuando otras medidas convencionales han fracasado y en situaciones de riesgo vital inminente o potencialmente inminente.

Usos “off-label” del rFVIIa

• Cirugía ortopédica• Neurocirugía• Cirugía hepática• Prostatectomía• Cirugía tumoral• Cirugía vascular

• Digestivo. Hepatopatías• Anticoagulantes• Trombocitopatías. TMO• Willebrand+inhibidores• Déf.cong. de F V, X, XI• Neonatos y prematuros• Trauma. UCI. Postparto • Px Hemofilia+inhibidores

Usos “off-label” de rFVIIa: Ensayos clínicos en proceso

Fase III :- hemorragia intracraneal aguda (no traumatica) COMPLETADO

- sangrado crítico trauma

Fase II : - profilaxis hemofilia con inhibidores

- cirugía espinal y cardiaca

- hemorragia en TCE

- hemorragia por varices GE en cirrosis

Fase I : - análogos rFVIIa

Usos “off-label” del rFVIIa: Guidelines

• Intentan establecer grados de recomendación para las diferentes situaciones clínicas en las que se ha empleado el rFVIIa descritas en la literatura médica.

• Son elavoradas por paneles de expertos de sociedades científicas en diferentes ámbitos (Anestesiología y Reanimación, Medicina Intensiva, Hematología y Hemoterapia, Traumatología y Cirugía...)

• A la espera de pruebas definitivas provenientes de ensayos clínicos, estas directrices deberían ser consideradas como sugestivas más que concluyentes. Sin embargo, pueden proporcionan un instrumento de ayuda para los médicos que usan rFVIIa en la hemorragia masiva

Usos “off-label” del rFVIIa:Guidelines

• Comité Europeo“Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjuntive treatment for massive bleeding – a European perspective”

* Vicent et al; Critical Care, 2006 Agost, 10:R120.

• Documento “Sevilla” de consenso sobre alternativas a la transfusión de sangre alogénica.

Niveles de evidencia y grados de recomendación (metodología Delphi)

• I. Estudios aleatorizados, controlados, con muestras amplias, objetivos claros y escasos falsos positivos y negativos.

• II. Estudios aleatorizados, controlados, con muestras pequeñas, resultados inciertos y moderados falsos positivos y negativos.

• III. Estudios no aleatorizados con controles contemporáneos.

• IV. Estudios no aleatorizados con controles históricos y opiniones de expertos.

• V. Casos aislados, estudios no controlados y opinión de expertos.

• A. Sustentado por 2 estudios de nivel I.

• B. Sustentado por 1 estudio de nivel I.

• C. Sustentado por estudios de nivel II.

• D. Sustentado por estudios de nivel III.

• E. Sustentado por estudios de nivel IV y V.

GRADOS DE RECOMENDACIÓN

NIVELES DE EVIDENCIA

Guidelines: Recomendaciones generales

• Recomendación 1: El uso de rFVIIa no debe retrasar ni sustituir procedimientos quirúrgicos u otros métodos como la embolización para el control de la hemorragia (grado E)

• Recomendación 2: el uso de hemoderivados (CH,

plaquetas, PFC, fibrinógeno, etc) no debe ser sustituido por rFVIIa (grado E)

Guidelines:Recomendaciones generales

• Recomendación 3: se deben tratar todos aquellos aspectos relacionados con la coagulopatía que acompaña a la hemorragia masiva y a la cosiguiente transfusión masiva, así como la reversión de una posible anticoagulación preexistente (grado E)

* Coagulopatía en sangrado

• Coagulopatía de consumo

• Hemodilución• Acidosis• Hipotermia• Hiperfibrinolisis• Anemia• Alt metabólicas

Hipotermia

Coagulopatía Acidosis

* Coagulopatía en sangradoNecesidad de agentes hemostásicos

• La coagulopatía es una complicación acompañante al sangrado crítico

• La terapia sustitutiva no siempre proporciona eficacia hemostática

Es necesario corregir la hemostasia y parar la hemorragia


Requisitos para uso del rFVIIa en coagulopatía

• Niveles de plaquetas ≥ 50 000/mL (preferible 100 000/ml).• Niveles de fibrinógeno ≥50 mg/dL (preferible 100 mg/dL).• pH ≥ 7.2 es recomendable previo a administración rFVIIa• Hematocrito > 24%

La hipotermia no afecta directamente a la actividad del rFVIIa, pero sí enlentece la cinética de las enzimas de la coagulación, por lo que debe ser eleveda a niveles fisiológicos

Nota: como las pruebas de laboratorio se realizan a 37ºC, no son una medida real de la coagulopatía en el paciente hipotérmico

Guidelines:Monitorización rFVIIa

• Las pruebas convencionales de laboratorio no reflejan con veracidad el estado de la hemostasia del paciente con acidosis o hipotermia // muestras estudiadas a 37ºC y uso de soluciones buffer.

• EL TP suele sobrestimar los efectos del rFVIIa por su alta sensibilidad.

• En estudio nuevas técnicas de monitorización (Hemofilia); tromboelastografía, generación de trombina, cinética de generación de fibrina.

Guidelines:Monitorización rFVIIa

• Ninguna prueba de laboratorio disponible actualmente puede indicar la necesidad de uso de rFVIIa o monitorizar su eficacia. Ésta sólo puede realizarse a través de la observación del cese del sangrado o por la disminución de los requerimientos transfusionales tras su administración (grado E)

Guidelines:Contraindicaciones

• Situación vital no recuperable• Hipersensibilidad a proteínas de hamster, ratón o

bovinas.• Valorar relación Riesgo/Beneficio en pacientes

con antecedentes de episodios tromboembólicos, coronariopatía, enfermedad arterioesclerótica avanzada, sd de aplastamiento, sepsis o CID.

Efectos adversos tromboembólicos

• Incidencia global de eventos tromboembólicos del 1-2% en pacientes no hemofílicos tratados con rFVIIa con hemorragia crítica (Levi M et al. Crit Care Med 2005, 33:883-890)

• FDA (Marzo 99-Dec 2004) recogió un total de 431 eventos adversos con el uso de rFVIIa de los cuales 168 fueron tromboembolismos entre usos aprobados y no aprobados (O´Conell et al. JAMA 2006, 295:293-298)

Efectos adversos tromboembólicos

• La mayoría de los ensayos clínicos en proceso muestran que no existe una mayor incidencia de efectos tromboem-bólicos en los pacientes tratados con rFVIIa respecto al grupo placebo.

• No existen datos suficientes que aclaren la relación entre los posibles eventos tromboembólicos y las dosis recibidas de rFVIIa, el uso concominante de otras medicaciones, las condiciones clinicas previas del paciente, y la indicación de uso. Son necesarios ensayos clínicos en este sentido.

Trauma

• Series de casos y estudios de casos muestran la eficacia del rFVIIa en control hemorragia crítica y correción de la coagulopatía, o reducción de requerimientos transfusionales, sin incremento de las complicaciones, y con dosis que oscilan entre 40-150 microgramos/kg (1 a 3 dosis)

Harrison TD, et al; J Trauma 2005, 59: 150-154Dutton RP, et al; J Trauma 2004, 57: 709-718Martinowitz U, et al; J Thromb Haemost 2005, 3: 640-648

• Recommendations of the use of rFVIIa in trauma from a multidisciplinary Israeli task force based on:– of the first 36 multi-trauma patients accumulated in the

prospective national registry. (efficacy 72%)– literature.

Guidelines (Martinowitz et al) Indicaciones

Cualquier paciente recuperable con hemorragia masiva e incontrolada que no responde de forma adecuada a procedimientos quirúrgicos y hemoterapia. Massive bleeding:•Loss of entire blood volume in 24h

•Loss of 50% of blood volume in 3h

•Blood loss at a rate of 150 mL/min

•Blood loss at a rate of 1.5 mL/Kg/min for >20 min.

Failure to arrest the hemorrhage:•Application of all accepted and available surgical measures (e.g. ligation of damaged vessels, tamponading or packing of the bleeding site, and induction of localized thrombosis).

Appropriate replacement therapy:•FFP: 10-15 mL/Kg (4-6 U if 70 Kg)

•Cryoprecipitate: 1-2U/10Kg (10-15U)

•Platelets: 1-2U/10Kg (10-15U)

•Correction of acidosis (pH>7.2)

•Warming of hypothermic patients (recommended but not mandatory for administration of rFVIIa)

Guidelines (Martinowitz et al): dosis

• Initial dose ≈120 (100–140 µg/kg)• If haemorrhage persists 5–20 min: 100 µg/kg• If the response remains inadequate

-re-check the preconditions for rFVII -empirical replacement therapy-pH, calcium checked and corrected

• Only after these measures have been applied should a third dose of rFVIIa ≈ 100 µg/kg be administered.

Estudios fase II trauma:

• Dos estudios paralelos, multicéntricos, randomizados, doble-ciego, placebo-control

• Fase II, n=277, estratificación en 2 grupos, traumatismo cerrado y penetrante.

• Objetivo:

– Evaluar la eficacia y seguridad de rFVIIa/NovoSeven como tratamiento complementario a terapéutica habitual en la hemorragia crítica segundaria a traumatismo grave.

Rossaint, et al. Intensive Care Medicine 2004; 30 (Suppl): Abstract #771

Estudio fase II trauma

Transfusión(CH)

0 6 8

TraumaLlegada

UrgRandomiz./ Estratific.

Tratamiento

Tiempo (h) 0 1 3 48 h

rFVIIa

Placebo

Requerimientos Transfusionales Días en UCI y hospitalSupervivenciaEventos adversosFMO, SDRA, infecciones, EAG

0 - - - - - - 4

200, 100, 100 µg/kg de peso

FMO: Fracaso Multiorgánico; SDRA: Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo; EAG: Eventos adversos graves.

Transfusiones y pronóstico

Relationship between units of transfused blood in the first 12 hours

and the incidence of MOF 1

0 0-5 6-10 11-15 16-200

10

30

20

40

60

50

>20

Transfused units

Inci

den

ce o

f M

OF

(%

)

p<0.001

Association between 0-15 units of pRBCs and infection rate 2

0 2 4 6 8 10 12 14

Transfused pRBC units

0

20

40

60

80

100

Inci

den

ce o

f In

fect

ion

(%

)

y = 0.1375e0.1187x

R2 = 0.7566

n=1,593


0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

CH en las 1eras 48h en los pacientes vivos

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

rFVIIa (n=52)

Placebo (n=59)

P= 0.019

rFVIIa (n=57)

Placebo (n=52)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

n.s.

Cerrado Penetrante

% pac



0

5

10

15

20

25

30

35

Cerrado Penetrante

Pro

pro

ció

n d

e p

aci

en

tes

q

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req

uir

iero

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ran

sfu

sió

n m

asiv

a (

%)

Placebo

rFVIIa

n=20

p=0.03

p=0.07n=10

n=4

n=8


0

5

10

15

20

25

30

FMO SDRA Mortalidad30 días

Placebo rFVIIaP

orc

en

taje

de p

acie

nte

s

n=7

n=3

n=12

n=3

n=22

n=17

ns

p=0.03

ns


Estudio fase II: conclusiones

Statistically significant

effect

• RBC transfusion

Data on primary endpoint of RBC transfusion

Positive trend

Data on secondary endpoints

No increase in adverse events

Data on overall safety

Positive trend

Data relevant to pharmacoeconomics

• Mortality• Complications

• Adverse events

• Complications

• Hospital stay

• ICU stay• Mortality

TRAUMA

• Recomendación: una dosis inicial de 200 microgr/kg de rFVIIa, seguida de dos dosis de 100 mcgr/kg administradas a la hora y tres horas, puede reducir los requerimientos transfusionales de CH, la necesidad de transfusión masiva y la incidencia de distress respiratorio agudo en pacientes con trauma cerrado (grado B)

• Recomendación: los efectos del rFVIIa en pacientes con trauma penetrante son inciertos, y no pueden hacerse recomendaciones para esta indicación (grado B)

Cirugía cardiaca

• Recomendación: el rFVIIa puede ser beneficioso en el control de hemorragias postoperatorias tras cirugía cardiaca (grado D)

- Multitud de series de casos avalan la eficacia del rFVIIa en el control de la hemorragia tras cirugía compleja cardiaca y disminución de requerimientos transfusionales utilizando dosis que varían desde 26 hasta 192 microgr/kg, desde una a tres dosis.

Uso rFVIIa en profilaxis qx cardiaca

• Estudio aleatorizado, doble ciego, un centro.

• n=20 pacientes con riesgo de sangrado tras cirugía cardíaca compleja

• profilaxis con aprotinina

• rFVIIa 90μg/kg o volumen equivalente de placebo tras salida de CEC y reversion de anticoagulación con protamina.

• Criterios de valoracion primarios:

– numero de pacientes transfundidos

– numero de unidades de hemoderivados

– eventos adversos

Diprose P, et al Br J Anaesth. 2005 Sep 23

Cirugia cardiaca

Tipo de cirugía Placebo rFVIIaDoble sustitución valvular

Reintervención de sustitución valvular

Cirugía de raíz y cayado aórtico

Combinaciones de las previas

5

3

1

1

2

5

2

0

Placebo rFVIIa p

Número de pacientes transfundidos

Número de hemoderivados (CH, plasma, plaquetas)

Eventos adversos, días de VM, estancia en UCI y hospital

8

105

=

2

13

=

0.04

0.01

NS

rFVIIa en HIC espontánea:

N = 399patients randomized

TAC basal

Placebo N = 96

rFVIIa 40 µg/kgN = 108



EfficacyVariacion en porcentaje del volumen de HIC a 24h

Clinical outcome• Mortality• mRS• Barthel Index • E-GOS • NIHSS • GCS• Euro-QOL

24 hours 90 days≤60 mins<3 hours

CTs performed at baseline, 24 and 72 hours

Safety• Adverse events

until discharge• Serious

adverse events until day 90

Mayer SA et al N Engl J Med. 2005 Feb 24;352(8):777-85.

Hemorragia intracerebral

• Un paciente con una hemorragia del tamaño de una pelota de ping pong tiene mejor pronóstico que una hemorragia del tamaño de una de golf: – mortalidad tamaño

’ping pong’ : app. 40%

– mortalidad tamaño’golf ball’: app. 70%

38 ml

43 ml

rFVIIa en HIC:

– Reduce el crecimiento del hematoma de forma dosis dependiente

– Reduce la mortalidad y mejora el pronóstico neurológico funcional a los 90 días.

– Se asocia con un incremento del riesgo de trombosis arteriales (IMA, ACV) pero no así de eventos trómbóticos fatales o invalidantes.

Mayer SA et al N Engl J Med. 2005 Feb 24;352(8):777-85.

rFVIIa en HIC espontánea: Resultados Feb 2007


Eficacia• rFVIIa en HIC sigue reduciendo el crecimiento del

hematoma, pero no hay diferencias en cuanto a reducción de la mortalidad y discapacidad severa (escala Rankin modificada) a los 90 días respecto al grupo placebo.

• Sí se demuestra mejoría funcional y neurológica en el día +15.


Seguridad• La fase III del ensayo incluye pacientes con

historia previa de enfermedad cardiovascular. • El estudio confirma la seguridad del uso de

rFVIIa.

Estos resultados serán presentados en la 59th Annual Meeting of the American Academy of Neurology y en el European Stroke Congress durante el 2007

Enfermedad hepática

• Control de HDA por varices en pacientes cirróticos (Bosch J et al. Gastroenterology 2004, 127: 1123-30)

• Profilaxis de biopsia hepática laparoscópica en enf hepática con coagulopatía (Jeffers L et al. Gastroenterology 2002, 123: 118-26)

• Profilaxis en TOH y hepatectomía (Hendriks HG et al. Anesth Analg 2001, 93: 287-9)

rFVIIa en Hemorragia Postparto

Table 11j. NovoSeven® use in OB/GYN surgery (no underlying bleeding disorder)

Bib.ID #

Patients(n)

Efficacy n (%)

SAEsn (%)

First Line (Y/N)

Dose

Dose (g/kg)

Doses (number)

Interval (hours)

High-level

None available

Mid-level

N.57 Segal, 2004 10 10 (100%) 0 N 90-100 1-2 --

N.58 Ahonen, 2005 12 11 (92%) 0 N 42-120 1 --

O.47 Mayo, 2004 1 1 (100%) 0 N 90-120 1-2+ 0.25-0.5

O.70 Gowers, 2005 1 1 (100%) 0 N 4.8 mg total 1+ --

Low-level

Peer-reviewed

O.3 Moscardo, 2001 1 1 (100%) 0 N 90 9 3

O.22 Panek, 2002 1 1 (100%) 0 N 20 2 12

N.31 Bouwmeester, 2003 1 1 (100%) 0 N 60-120 2 2

N.35 Segal, 2003 3 3 (100%) 0 N 90-100 1-2 --

N.42 Boehlen, 2004 1 (4)* 4 (100%) 0 N 120 19 1-3

N.62 Lim, 2004 1 1 (100%) 0 N 90 1 --

O.67 Ciacma, 2005 4 4 (100%) 0 Y/N 17.1-70 1-2 6

Non-peer-reviewed

S.38 Laffan, 2003 3 (0)† ND 0 N ~90 ND --

Total 39(39 evaluable episodes)*†

38 (97%) 0 Y/N 17.1-120 1-19 0.25-12

Hemorragia postparto

• Recomendación: el rFVIIa puede ser una opción de tratamiento en hemorragia crítica postparto, pero no debe sustituir ni retrasar a otros procedimientos como la cirugía o la embolización, ni la derivación a centros de referencia (grado E)

Cirugía electiva

• Recomendación : la administración profiláctica del rFVIIa en cirugía electiva actualmente no es recomendada.

•Uso profiláctico intraoperatorio de rFVIIa (dosis 20-40 microgr/kg) en 36 pacientes sometidos a prostatectomía retropúbica: disminución de pérdidas sanguíneas perio-peratorias y de número de transfusiones.

Friederich PW et al. Lancet 2003, 361:201-205

Profilaxis en hemofilia con inhibidores

• Casos seleccionados, alta frec episodios hemorrágicos, fracaso ITI, buena respuesta previa a rFVIIa.

• Vida media: adultos 2.72 h , niños 1.32 h

• Hipótesis: prolongación funcional del FVIIa más allá de su vida media plasmática. “Lecho hemostásico” del complejo FT-FVIIa en espacio extravascular// modulador del sistema inmune – disminución de inflamación articular

Guidelines: resumen• La hemorragia crítica es una importante causa de

mortalidad y morbilidad, y deben tomarse todas las medidas convencionales para su control antes de considerar el uso de rFVIIa.

• El rFVIIa puede usarse como complemento a la cirugía y al uso de hemoderivados para el control del sangrado en trauma cerrado (grado B); puede ser además útil para el control del sangrado tras cirugía cardiaca (grado D), para control sangrado quirúrgico tras fracaso del resto de opciones (grado E), y para tratamiento de hemorragia crítica postparto sin que sea sustituto de procedimientos quirúrgicos ni embolización (grado E)

• Su eficacia debe ser monitorizada visualmente y por reducción de requerimientos transfusionales.

Aunque son numerosos los estudios en la literatura médica que avalan por la seguridad y eficacia del rFVIIa en la he-morragia crítica y su profilaxis, aún quedan muchos aspectos por clarificar relacionados con las dosis óptimas, in-tervalo entre infusiones, fármacoeco-nomía, seguridad y eficacia del pro-ducto, por lo que son necesarios más datos provenientes de ensayos clínicos futuros y en proceso.

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