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Fisiopatología del hipotálamo y la hipófisis (I)

Sd producidos por el déficit o exceso delas hormonas de la hipófisis

“Tres Anillos para los Reyes Elfos … Siete para los Señores Enanos …. Nueve para los Hombres …. Un Anillo para gobernarlos a todos. …."

El Señor de los Anillos, JRR Tolkien

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CerebroHipófisis

Tiroides

Testes

Adrenal(corteza)

Ovario

Mama

La hipófisis es una glándula que libera distintas hormonas encargadas de

controlar la producción hormonal de otras glándulas (tiroides, adrenal, gónadas)

y cél. endocrinas; y mantener la homeostasis del organismo (balance

hidroelectrolítico, temperatura y funciones metabólicas).

La hipófisis presenta dos peculiaridades que condicionan su patología: (a) se

encuentra en una fosa ósea en la que no puede crecer sin comprimir

estructuras vecinas; y (b) ser una estructura en comunicación con el resto del

organismo y con capacidad para corregir su producción hormonal en

respuesta a cambios en el medio (interno y externo). Por lo tanto, la patología

de la región hipotalamo-hipofisaria incluye:

- Disfunción hormonal (de una o varias) asociada o no a alteraciones

estructurales

- Alteraciones anatómicas sin repercusión hormonal

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Si por alguna razón, la hipófisis crece lo suficiente comprimirá las estructuras

vecinas contra la silla turca, un nicho óseo cubierto en su parte superior por

el diafragma sellar. Dentro de la silla turca, la hipófisis, está rodeada por

seno cavernoso, por donde pasan el sifón carotídeo y los pares craneales

III (motor ocular común), IV (troclear), las ramas oftálmica y maxilar del V

(trigémino) y VI (motor ocular externo). Por encima de la silla turca y

anterior al tallo hipofisario, se sitúa el quiasma óptico. El hipotálamo se

localiza por encima del tallo hipofisario y se expande por las paredes laterales

del 3º ventrículo

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Hipotálamo

Eminencia media

Tallo hipofisario

Neurohipófisis

Adenohipófisis

Pars tuberalis

Desde el punto de vista anatómico, se distinguen dos hipófisis (dos sub-

glándulas) de distinto origen embriológico: la adenohipófisis o hipófisis

anterior, y la neurohipófisis o hipófisis posterior. La hipófisis posterior es

una extensión del cerebro anterior que durante la embriogénesis, parte del

hipotálamo, atraviesa el diafragma sellar y se sitúa en la silla turca. La

hipófisis anterior deriva de una invaginación ectodérmica de la primitiva

cavidad oral (estomodeo). Esta bolsa, llama bolsa de Rathke, crece

cranealmente hasta unirse con la neurohipófisis. La conexión con la cavidad

oral se pierde y la adenohipófisis queda formando una unidad fisiológica

(funcional y anatómica) con el hipotálamo al que está unida a través del tallo

hipofisario.

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Somatotropa Hormona de crecimiento (GH)* 50Lactógeno placentario

Lactotropa Prolactina (PRL)* 15Péptido intestinal vasoactivo (VIP)

Corticotropa Hormona adrenocorticotropa (ACTH)* 15Hormona beta-lipotrofinaHormona estimuladora de melanocitos

Tirotropa Hormona estimuladora del tiroides (TSH)* 10

Gonadotropa Hormona luteinizante (LH)* 10Hormona folículo estimulante (FSH)*DinorfinaPéptido atrial natruirético

Desconocida Proteína 7B2Factor estimulador de aldosteronaFactor transformador del crecimientoInmunorreactividad similar a la bombepsina

TIPO CELULAR PRODUCTO DE SECRECIÓN % CELULAR

Tipos celulares de la adenohipófisis

La adenohipófisis (o hipófisis anterior) secreta seis hormonas bien

caracterizadas:

1.- Hormona adrenocorticotrópa (ACTH)

2.- Tirotropina (TSH)

3.- Hormona luteinizante (LH)

4.- Hormona folículoestimulante (FSH)

5.- Hormona de crecimiento (GH)

6.- Prolactina (PRL)

Una séptima hormona, la ß-lipotropina, se sintetiza, junto con la ACTH, en

las células corticotropas como parte de una molécula precursora llamada

proopiomelanocortina. Las funciones de la ß-lipotrofina en el hombre son,

por el momento, desconocidas.

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Fornix

Núcleo paraventricular

Comisuraanterior

Áreapreóptica

Núcleosupraóptico

Quiasmaóptico

Núcleoposterior

Núcleo dorsomedial

Núcleoventromedial

Cuerpo mamilar

Núcleo arcuato

NeurohipófisisAdenohipófisis

Rostral Caudal

El hipotálamo se localiza por encima del tallo hipofisario y se extiende por

las paredes laterales del tercer ventrículo. Su límite anterior es la comisura

anterior y el posterior el cuerpo mamilar. Está compuesto por un conjunto

de núcleos (algunos de los cuales producen neurohormonas) y tractos

neuronales. Las neuronas del llamado sistema neurosecretor mandan sus

axones una estructura situada sobre el tallo hipofisario llamada eminencia

media donde sus terminales liberan hormonas que, a partir de aquí

continuaran viaje a la adenohipófisis por vía sanguínea (sistema porta

hipofisario).

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Núcleo paraventricular

Hipotálamo

Núcleo arcuato

Eminenciamedia

Sistema portal

Núcleopreópticomedial

Quiasmaóptico

Rostral Caudal

El conjunto hipotálamo-hipófisis forman una unidad funcional capaz de

modificar su producción hormonal para adaptarse a las necesidades del

resto del organismo. En general, el conjunto hipotálamo-hipófisis recibe

información del exterior a través del SN y del interior a través de la

circulación sanguínea.

Sangre arterial no llega directamente a la adenohipófisis. Ramas de la

carótida interna llegan a la eminencia media, recoge hormonas producidas

en el hipotálamo (sistema neuro-hipofisario) y las transporta junto con

otras hormonas y sustancias periféricas hasta la hipófisis anterior. La

hipófisis posterior, como el hipotálamo, también recibe sangre arterial

directamente de ramas de la carótida interna. Por el contrario, la

adenohipófisis sólo recibe sangre la arterial que previamente a pasado por

la eminencia media o la neurohipófisis a través de los sistemas porta-

hipofisarios largo y corto respectivamente. El retorno venoso de ambos

lóbulos hipofisarios se hace a través de seno cavernoso.

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GnRH GHRH TRH VIPPHM-27

CHRADH

FSHLH

GH TSH PRLACTH

beta-lipotrofinabeta-endorfina

SST Dopamina

Hormonashipotalámicas liberadoras

Hormonas de la hipófisisanterior

Hormonashipotalámicasinhibitorias

−−−−

++++ + + + + +

−−−−−−−−−−−−

⊕⊕⊕⊕

El hipotálamo contribuye a la regulación de la hipófisis secretando a la

circulación porta-hipofisaria diversas hormonas tróficas (liberadoras e

inhibitorias):

1.- Hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH), las áreas preóptica

y basal del hipotálamo, que libera tanto FSH como LH.

2.- Hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH), sintetizada en

núcleo núcleo arcuato, que estimula la liberación de GH.

3.- Somatostatina (SST), sintetiza en los núcleos periventricular y

paraventricular, que inhibe la GH y en cierta medida la TSH.

4 - Hormona liberadora de tirotropina (TRH), sintetiza en las neuronas

parvocelulares del núcleo paraventricular, que libera THS y PRL.

5.- Dopamina, sintetizada en el núcleo arcuato, es un inhibidor potente de PRL

(PIF) y débil de TSH.

6.- Péptido intestinal vasoactivo (VIP) y el péptido histidina-metionina (PHM-

27), actúan como liberadores ocasionales de PRL (PRFs). Ambos se sintetizan en las células parvocelulares del núcleo paraventricular

7.- Hormona liberadora de corticotropina (CRH) que estimula la secreción de

ACTH y ß-lipotrofina. Las neuronas productoras de CRH se encuentran en el

núcleo paraventricular.

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Mecanismos de comunicación: retroalimentación

Sistema 1

Sistema 2

+Sistema 1

Sistema 2

-

Sustancia 1

Sustancia 2

Sustancia 1

Sustancia 2

El conjunto hipotálamo-hipófisis forman una unidad anatómo-funcional en

comunicación con el resto del organismo capaz de adaptarse a las

necesidades de los sistemas, tejidos y células periféricos. En el sistema

endocrino en general y en la hipófisis en particular, son tres los mecanismos

que controlan la secreción hormonal: a) control neural, ya que tanto

estímulos sensoriales como vegetativos con capaces de modular los niveles

plasmáticos de las hormonas; b) control metabólico, ya que numerosos

nutrientes o iones controlan la secreción hormonal; y c) endocrino, el más

común y mejor conocido.

El control endocrino se realiza, fundamentalmente, a través de sistemas que

utilizan el principio de retroalimentación, definido como “un método de

autocontrol de un sistema mediante la inserción en él del resultado de su

actividad anterior”. La mayor parte de los sistemas de retroalimentación son

de tipo negativo y además cerrados (la información describe un bucle).

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SST DA

Hipófisis

Hipotálamo

Glándulaperiférica

Hormona liberadora

Hormona trófica

Hormona

GnRH

FSHLH

TestesOvario

GHRH

GH

Crecimiento

TRH

TSH

Tiroides

CRHADH

ACTHβ -LPHβ -EF

Cortezaadrenal

VIPPHM-27

PRL

Lactancia

Retroalimentación en los ejes neuroendocrinos

Las dos gonadotropinas (FSH y LH), la TSH y la ACTH estimulan sus

glándulas diana para que secreten hormonas que a su vez frenen sus

reseptivas hormonas trópicas y liberadoras (feed-back negativo). Por el

contrario la PRL y la GH no tienen un producto periférico específico con

efecto feed-back negativo bien caracterizado, pero sí hay distintos factores

capaces de inhibir la secreción de GH, como la somatomedina-C (Sm-C =

IGF-1).

Sólo una pequeña parte de los sistemas de retroalimentación son positivos.

En la mujer tenemos un ejemplo de feed-back positivo poco antes de

producirse la ovulación, cuando altos niveles de estrógenos son capaces de

estimular la liberación de GnRH y LH.

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Ejes Hipotálamo-hipófisis-órgano diana en el hipopituitarismo

Otras glándulas

Efectos sistémicos

Hipófisis

SNC

UltracortaHipotálamo

Corta

UltralargaLarga

Hipopituitarismo significa, disminución total o parcial de la secreción de la

hipófisis anterior y, como consecuencia, la alteración en la función del resto del

organismo.

El hipopituitarismo pueden tener su origen en lesiones: hipotalámicas,

hipofisarias o en el sistema de conexión entre el hipotálamo y la hipófisis (tallo

y eminencia media). Si la lesión esta localizada en la hipófisis, ésta deberá

afectar a más del 75% de la glándula para que sea sintomática y produzca un

fallo secundario de órganos/tejidos periféricos. En estos casos, se encontraran

disminuidos en plasma tanto los niveles de hormonas hipofisarias como los de

las periféricas.

Si la lesión está en los núcleos hipotalámicos productores de hormonas o en

el sistema porta hipotálamo-hipofisario, disminuirá la producción de

hormonas hipofisarias y se producirá un fallo terciario de sus órganos/tejidos

diana. Esto es cierto para todas las hormonas hipotalámicas excepto para la

prolactina, que al dejar de estar bajo el control inhibidor del hipotálamo

(dopamina) aumenta sus niveles en plasma.

El fallo a nivel central (hipopituitarismo) se diferencia del fallo primario de los

órganos/tejidos periféricos, en que en éste último las hormonas hipofisarias, al

no estar bajo el efecto inhibitorio de las periféricas, se elevan.

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Microadenomas

La mayoría de las lesiones a nivel hipofisario son tumores y por tanto

lesiones ocupantes de espacio. Los tumores hipofisarios, prácticamente

siempre benignos, suponen el 50% de las causas de hipopituitarismo.

No todos loa tumores causan hipopituitarismo. Los tumores <10 mm de

diámetro (tamaño normal de la glándula) se denominan microadenomas. La

mayoría de éstos no secretan hormonas (no secretores); se les encuentra

aproximadamente en el 24% de las autopsias por otras causas; y no se les

conoce significación clínica (incidentalomas).

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Macroadenomas

Cuando los tumores hipofisarios son grandes (>10 mm), macroadenomas,

pueden comprimir el resto de la glándula, alterar su función e incluso

extenderse fuera de la silla turca y comprimir estructuras vecinas.

Otras causas de hipopituitarismo son mucho menos frecuentes. Los tumores

parahipofisarios son raros, entre ellos el más frecuente es el

craneofaringioma, derivado embriológicamente de la bolsa de Rathke. De

estos el 55% se dan en menores de 15 años. Estos pacientes, generalmente

se presentan con fallo del crecimiento, diabetes insípida o con defectos del

campo visual.

Otros tumores pueden comprimir el tallo hipofisario y causar hipopituitarismo.

Estos incluyen los meningiomas del ala del esfenoides y, muy raramente,

cordomas y germinomas. Metástasis de tumores de pulmón o mama, o

linfomas se han documentado en raras ocasiones. Excepcionalmente, un

traumatismo craneal intenso es causa de insuficiencia pituitaria al lesionar el

tallo hipofisario.

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Causas de hipopituitarismo

Lesiones Invasivas (ocupantes de espacio)Adenoma hipofisarioCraneofaringiomaTumores parahipofisariosMetástasisMalformaciones (pe. onfalocele,aneurisma)

InfartoNecrosis post-parto (sd. Seehan)Vasculopatías (pe diabetes mellitus)TraumatismosApoplejía hipofisaria

Lesiones infiltrativasSarcoidosisHemocromatosisHistiocitosis XHipofisitis linfocitaria

Traumatismo

YatrogénicoCirugía hipofisariaRadioterapia craneal

InfeccionesTuberculosisSífilisMicosis

Congénito estructuralEsporádico (septo-óptico displasia)Familiar

GenéticoSíntesis anómala (pe. sd Kallman)Desarrollo hipofisario anómalo (neurohipófisis ectópica)

La cirugía y radiación hipofisarias pueden conducir al hipopituitarismo. La

irradiación craneal por otros motivos (pe.: leucemia) es una causa creciente de

deficiencia de GH debido a afectación hipotalámica.

En la actualidad, el infarto hipofisario tras una hemorragia post-parto (síndrome

de Sheehan) ha dejado de ser causa frecuente de hipopituitarismo en los países

desarrollados. Este síndrome se caracteriza por la imposibilidad para la lactancia

tras el parto.

Diversos procesos granulomatosos o infiltrativos, que incluyen la sarcoidosis o la

histiocitosis X, pueden afectar al hipotálamo y causar, especialmente, diabetes

insípida. Otros como la hemocromatosis (depósito de hierro) o la hipofisitis

linfocitaria (que afecta a la mujer al final del embarazo) afectan a la hipófisis.

Infecciones, como la tuberculosis, pueden causar con hipopituitarismo asociado a

meningitis basal, por atrapamiento del tallo hipofisario o la eminencia media.

La deficiencia genética de alguna hormona hipofisaria aislada puede

encontrarse sin que haya ningún daño estructural. Estos desórdenes son de origen

hipotalámicos. Así, los defectos de secreción de GH estarían causados por el defecto

de la GHRH, y los de FSH y LH por el de la GnRH (sd. de Kallmann). Las deficiencias

aisladas de TSH y ACTH son menos frecuentes y presumiblemente se asocian a

defectos de la TRH y CRH respectivamente.

Por último, alteraciones estructurales congénitas de la línea media pueden

incluir anomalías hipotalámicas (septo-optico displasia).

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Tumor Tumor Tumor Tumor

GH GH GH GH

LH LH LH LH

FSH FSH FSH FSH

TSH TSH TSH TSH

ACTH ACTH ACTH ACTH

PRL PRL PRL PRL

Las manifestaciones clínicas del hipopituitarismo dependen de la etiología del

proceso y de la rapidez con que se instaure. El hipopituitarismo es un

trastorno grave, ya que suele tratarse de un proceso expansivo y destructivo

(tumores), en el que las deficiencias hormonales empeoran con el tiempo y

pueden conducir al coma y la muerte.

En el hipopituitarismo crónico puede haber síntomas locales causados por

la presión de tumores hipofisarios o parahipofisarios, pero lo que domina el

cuadro clínico es la deficiencia hormonal.

En el hipopituitarismo progresivo, las deficiencias hormonales se suelen

presentar en un orden característico. Generalmente, la GH y LH son las

primeras en fallar, las sigue la deficiencia de FSH y TSH, y finalmente la

ACTH. La deficiencia de PRL es rara, excepto en el sd. de Sheehan, en él que

se produce tempranamente un fallo en la lactancia. La deficiencia de ADH es

extremadamente rara en pacientes con tumores, aunque puede verse tras

traumatismos, hipofisitis y otros procesos auto-inmunes.

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GH FSH ACTH ADH

LH TSH PRL

Oxitocina

Efectosdesconocidos

NiñosTalla baja

AdultosCambios en la composición corporal

InfertilidadDespigmentación

Hipoadranalismo

Diabetesinsípida

HombreHipogonadismoOligospermia

MujerHipogonadismoOligo-amenorrea

Hipotiroidismo(no bocio)

Raro excepto Sd Sheehan

La deficiencia de GH produce talla baja y ocasionalmente hipoglucemia en

los niños, líneas faciales finas en los adultos y osteopenia en algunos ancianos.

La deficiencia de LH y FSH produce hipogonadismo. La deficiencia de TSH

produce hipotiroidismo sin bocio, cuyos síntomas son menos marcados que en

el hipotiroidismo primario. La deficiencia de ACTH conduce al hipoadrenalismo

con palidez, y contribuye a la pérdida de la libido y del vello sexual secundario.

En el hipopituitarismo avanzado puede llegarse al shock, el coma e incluso a la

muerte, debido, posiblemente, a una combinación de hipotiroidismo,

hipoglucemia, hipotermia e hipotensión. La mayoría de los pacientes con

hipopituitarismo, incluso en estados avanzados, permanecen bien nutridos.

La apoplejía hipofisaria es una insuficiencia hipofisaria aguda producida como

consecuencia de un infarto hemorrágico de la hipófisis que produce insuficiencia

hormonal total o parcial (especialmente ACTH) y se acompaña de síntomas

asociados a la ocupación de espacio. Es una emergencia médica que debe

tratarse rápidamente con líquidos, electrolitos y corticoides i.v. en bolo a altas

dosis; así como descompresión quirúrgica.

Tras una hipofisectomía se también se produce una deficiencia aguda de

hormonas hipofisarias, pero domina el cuadro la deficiencia de ACTH y cortisol,

ya que los esteroides son hormonas que carecen de reserva biológica.

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Expansión supraselarDiafragma selar → cefaleaAcueducto de Silvio → (hidrocefalia) → cefaleaQuiasma/nervio óptico → defectos del campo visualHipotálamo → disturbios de conciencia, sed, ingesta o temperatura

Expansión lateralSeno cavernoso → (irritación de pares craneales) → oftalmoplejiaLóbulo temporal → epilepsia temporal

Expansión inferiorSuelo selar → rinorrea de LCR

Expansión anteriorLóbulo frontal → alteración de la personalidad

Apoplejía hipofisariaCompresión en todas las direcciones

Efecto masa de los tumores hipofisarios

Independientemente de las repercusiones hormonales que puedan tener, los

tumores hipofisarios producen síntomas por presión en estructuras vecinas:

La expansión superior produce cefaleas debido a presión sobre la duramadre.

Raramente, en el caso de tumores supraselares (craneofaringioma) que

comprimen el acueducto de Silvio, la cefalea se produce por hidrocefalia.

Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,

especialmente hemianopsia bitemporal.

La expansión lateral, en el seno cavernoso, de un tumor hipofisario es menos

frecuente y puede producir parálisis de pares craneales (III, IV o VI). Muy

raramente se produce epilepsia temporal.

Si el tumor se extiende hacia abajo, puede oradar el seno esfenoidal y el paciente

presentará rinorrea de LCR y, en ocasiones, meningitis.

Si se afecta el hipotálamo pueden producirse, disturbios de la conciencia, sed

anómala, hiperfagía o alteraciones en la regulación de la temperatura.

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Las cefaleas pueden producirse por: presión sobre la duramadre en caso de

expansión superior; u más raramente, por hidrocefalia en el caso de tumores

supraselares (craneofaringioma) que compriman el acueducto de Silvio.

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La expansión lateral, en el seno cavernoso, de un tumor hipofisario es menos

frecuente y puede producir parálisis de pares craneales (III, IV o VI). Muy

raramente se produce epilepsia temporal.

Si el tumor se extiende hacia abajo, puede oradar el seno esfenoidal y el

paciente presentar rinorrea de LCR y, en ocasiones, meningitis.

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Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,

especialmente hemianopsia bitemporal.

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Si el tumor comprime el quiasma óptico produce defectos en el campo visual,

especialmente hemianopsia bitemporal.