Adhesión Celular Traducido

7/25/2019 Adhesin Celular Traducido

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UpdateTRENDS in Cell Biology Vol.14 No.11 November 2004

Reear!" #o!$

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C%l$la 2

Cad"erina

Cad"erina

&embrana 'lam(ti!a

)Cat

Cort

p120)Cat

Vin

C%l$la 1 )*!tComple+o *rp2,-

Corta!tina

TRENDS in Cell Biology

Toque mgico: cmo la adhesin clula-cluladesencadena un ensamblado de actina?

La formacin de uniones clula-clula mediadas porcadherina estn acompa!ados por una profundaremodelacin del citoesqueleto de actina. "l comple#o

$rp%&' ( su acti)ador de cortactina dirige el ensambladode matrices de filamentos de actina ramificados ( laformina-* fomenta la nucleacin de filamentos de actinano ramificados. "l con#unto de estos nucleadores deactina a nacientes adhesiones la formacin de losenlaces entre ellos ( el dominio citoplasmtico decadherina ( el desencadenamiento de sus funciones depolimeri+acin de actina son pasos )itales en eldesarrollo de uniones clula-clula. "n este art,culodebato los recientes resultados que re)elan que lasprote,nas in)olucradas en la regulacin de lapolimeri+acin de actina tienen papeles cruciales en ladistribucin ( la conser)acin de las uniones decadherina.

Las clulas se adhieren una a otra mediantelas interacciones homoflicas entre lassuperficies de adhesin moleculares, entre loscuales, los receptores de la transmembrana dela familia cadherina (responsable por laadhesin clula-clula dependiente de calcio)tienen el mayor papel. [1]. Las unionesclula-clula mediadas por cadherina no sonsolo peamento entre las superficies de lasclulas. !ara coordinar el desarrollo de launin con mo"imiento celular y polari#acincelular, y para mantener la interidad de launin, las molculas adhesi"as deben formar

enlaces entre los citoes$ueletos de actina delas clulas en contacto.%e hecho, el dominiocitoplasm&tico conser"ado, compartido por unrupo de cadherinas in"olucradas en laformacin de las uniones adherentes('cl&sico o cadherina tipo y tipo [1]), est& dise*ado para formar enlaces conlos filamentos de actina intracelulares (+-actina) []. e creen $ue estos enlacesocurren mediante la asociacin del trmino de la molcula de cadherina con la protenade la familia del armadillo, /-catenina oplacolobina (0-catenina). ada una de estasprotenas pueden, sucesi"amente, unirse a otrotipo de protena, conocida como -catenina[2].La -catenina (similar a su relati"a"inculina) es, m&s bien, una protena polama$ue puede interactuar con muchas pare3as yunirse a la +-actina, ya sea directamente o atra"s de enlaces intermediarios, tal como -actinina, "inculina y 45-1 [,2] (+iura 1).La cadherina muta, careciendo del sitio de la/-catenina-"inculante, por lo tanto, no puedeestablecer enlaces con el citoes$ueleto deactina, no pudindose formar las adecuadasadhesiones clula-clula [6]. 7l papelcrucial de la interidad del citoes$ueletode actina en la formacin y conser"acinde la adhesin clula-clula puede serf&cilmente discernido del bien conocidohecho de $ue los aentes farmacolicos$ue alteran el citoes$ueleto de actina(tal como citocalasina % y latrunculina 8)r&pida y eficientemente de las unionesclula-clula.

Corresponding author: 8le9ander

:ershads;y

(ale9ander.bershads;y


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8dem&s, las formaciones de contactos mediadospor cadherina desencadenan la reorani#acindel citoes$ueleto de actina. La formacin deuniones clula-clula en una clula epitelial deuna capa est& acompa*ada por el ensambla3e deuna rica actina @cinturn adhesi"oAen cadaclula. 7sta estructura, $ue comprende la +-actina y protenas asociadas a la actina, selocali#a en los bordes de las clulas encontacto, directamente a lo laro en la $uelas cadherinas y cateninas est&nconcentradas.

igura *. "l posible papel de la cortactina ( el comple#o $rp%&' en lamediacin de cadherina remodelacin dependiente del contacto del

citoesqueleto de actina. "n la representacin del comple#o $rp%&' las dos

subunidades naran#as corresponde la prote,nas relacionadas a la actina $rp% ( $rp'

mientras las otras cinco subunidades son mostradas en diferentes colores. Las

partes etracelulares de las cadherinas en la membrana plasmtica de la

/lula * 0$marillo plido1 interact2an de una manera homof,lica con las

cadherinas de la /lula % 0$marillo brillante1. "l dominio citoplasmtico de una

molcula de cadherina se une a la 3-catenina 03-cat1. La 3-catenina interac t2a

con los filamentos de actina 0-actina1 (a sea directamente o a tra)s de una

)inculina 0)in1 o una 3-actinina 03 -act1. La cortactina 0)erde1 se une a la -

actina ( a $rp' 4*%*56. La cortactina ( el comple#o $rp%&' tambin estn

enla+ados al dominio citoplasmtico de la cadherina (a sea directamente o

por a2n no identificado asociacin de prote,nas 0esta asociacin est

simboli+ada por soportes cur)os1. La cortactina acti)ada comple#o $rp%&'

induce la polimeri+acin ramificada de actina. Los filamentos crecientespodr,an empu#ar la membrana dirigiendo la formacin de protuberancias.

$bbre)iation: p*%7 catenina p*%7
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897 :pdate TRENDS in Cell Biology ;ol.*< =o.** =o)ember %77ominios de formina 0B1%

con homolog,a a formina en el /-terminal estn dimeri+ados ( #untos forman un

procesi)o 0EdefectuosoF1 GcapH que permite la incorporacin de los nue)os

monmeros de actina mientras que los etremos de los filamentos asociados con

la alta afinidad t,pica de las prote,nas de GcappingH 0 /ap1 estn completamente

bloqueados. La miosina-impulsada por la fuer+a mecnica aplicada a un filamento

de actina polimeri+ada 0flecha a+ul1 podr,a me#orar la polimeri+acin de la formina-

impulsada. "l dominio doblemente enrollado de las molculas de formina *

0naran#a1 se une a una 3-catenina 03-cat1. Las suposiciones referentes al papel de

la dimeri+acin del dominio B% se basan en estudios de forminas Difano-

relacionadas4**%D6 0)ea tambin el /uadro *1 M la dimeri+acin de formina-* no

se ha detectado hasta la fecha. Tampoco est claro si dos mleculas de formina-*

que constitu(en el hipottico d,mero se une a diferentes molculas de se unen a

diferentes molculas de 3-catenina como se muestra en este esquema.

$bre)iaturas N-cat N-cateninaO )in )inculina.

Pbser)aciones inales7n resumen, la formacin y conser"acin deadhesiones mediadas por cadherinas depende delreclutamiento, dentro del dominio de contactosubmembranal, de dos tipos de nucleadores deactina. Bn tipo es el comple3o 8rpG2 y suacti"ador cortactina [HM>], el cual puedediriir el ensamblado de actina 'dendrita,y el seundo tipo es la formina-1 [J], elcual se nuclea e incrementa el crecimientolineal de +- actina. Uientras $ue la formina-1es conocida por ser reclutada por interaccindirecta con la -catenina, los mecanismosmoleculares responsables por el reclutamientodel comple3o 8rpG2 y la cortactina son menosclaros. 8 pesar de $ue ambos, cortactina y elcomponente p26 del comple3o 8rpG2, co-immunoprecipitan con cadherina del comple3o8rpG2 [H,>], esto no demuestra $ue estasinteracciones sean directas. !or supuesto, esposible $ue los diferentes tipos de clulasusen diferentes nucleadores de actina en elcurso de la formacin de uniones clula-clula. asta ahora, la participacin de laformina-1 slo se ha demostrado en la adhesinentre los $ueratinocitos epidrmicos [J]. inembaro, es tentador especular $ue laformacin de adhesiones mediadas por cadherinanormalmente re$uiere ambos modos de nucleacinde actina en todos los tipos de clula. 7l

proceso de formacin de uniones clula-clulapodra, mutatis mutandis, parecerse a laorani#acin de adhesiones focales entre laclula y el 7U, la fase inicial, el cualin"olucra al 8rpG2 [2], mientras $ue lamaduracin y el crecimiento adicionaldepender& de la Difano-"inculada forminam%ia1 [6]. 7stas relaciones cooperati"asentre los dos tipos de ensamblado de actinaest&n aparentemente relacionados con laspropiedades funcionales de las matricesresultantes de actina. La red ramificada deactina nucleada por el 8rpG2 est& dise*adapara producir fuer#as de empu3e [1?,C] $ueson necesarias para la formacin delamelipodios,la propaacin de clulas en el7U y, $ui#&s, para la e9tensin de #ona decontacto durante la formacin de unionesclula-clula. Los filamentos de la forminanucleada linealmente (sin ramificaciones) sonadecuados para la asociacin con motores demiosina y, por lo tanto, para la creacin dematrices $ue desarrollen o transmiten fuer#asde traccin [11]. !or otra parte, un modelopropuesto recientemente (U. Wo#lo" y 8.:ershads;y , no publicado) predice $ue laaplicacin de dichas fuer#as de traccin a unfilamento de actina $ue se tapa por unamolcula de formina anclada (+iura ) podrame3orar aOn m&s la polimeri#acin de actina dela formina-impulsada.nformacin detallada de la locali#acin(comOn) de formina-1, el comple3o 8rpG2 ycortactina en el transcurso de formacin decontactos clula-clula no est&n disponiblestoda"a. Bna posibilidad interesante, pore3emplo, es $ue despus de la formacin dehaces de actina de la formina-1-inducidaasociadas con los contactos iniciales de

cadherina, el mecanismo de 8rp G2-impulsadadel dependiente de cortactina inicia lapolimeri#acin de filamentos de dendritas,llenando as el espacio entre estos hacesiniciales y la ampliacin de la #ona decontacto. La ausencia casi completa de losdatos estructurales $ue describe laorani#acin de las matrices +-actina pordeba3o de la membrana de contacto es unproblema importante $ue re$uerir& una futurain"estiacin.Tampoco se sabe cmo las clulas controlan

(y coordinan) las acti"idades de la formina-

1 y la cortactina en el tiempo y el espacio

durante el proceso de formacin de las

uniones de cadherina. Si la protena pueda

ser constituti"amente acti"a y adem&s de la

Cap


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decuada locali#acin, ellos deben ser acti"ados

or se*ales adecuadas. Bna "ariedad de


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:pdate TRENDS in Cell Biology ;ol.*< =o.** =o)ember %77< 89'

e"entos de se*ali#acin (entre los cualesla acti"acin de Pac es un tema comOn)est&n asociadas con la formacin de unionesde cadherina [H]. 5tro tema ob"io parafuturos estudios es la eludilacin de losmecanismos de la formina-1 y la acti"acinde cortactina, en el conte9to de estasse*ales mediadas por cadherina.

ay e"idencia de un papel importantetanto para la tirosina como la

fosforilacin de serinaGtreonina en lafuncin de la cortactina. !or e3emplo, lafosforilacin de tirosina de cortactinapor rc y su posterior unin a la protenaadaptadora r; es esencial para lapolimeri#acin de la actina re$uerida parala inmersin bacteriana y la absorcin porlas clulas [?]. La fosforilacin detirosina dependiente de Pac est& asociadacon la formacin de lamelipodios y elreclutamiento de cortactina en estas [1J].in embaro, la habilidad de la cortactinapara S-R8! depended de la fosforilacinde residuos especficos de serina, y puedeincluso ser inhibida por la fosforilacinde tirosina mediada por rc [1>]. 7ssorprendente en este conte9to, $ue unmutante de cortactina en el $ue las trestirosinas fosforiladas por rc se mutaron

en fenilalanina, $ue no altera laacumulacin de actina mediada porcadherina en la #ona de contacto [>].7studios adicionales son necesarios parare"elar un posible papel para lafosforilacin de cortactina eninteracciones de cadherina con elcitoes$ueleto de actina.Los mecanismos de acti"acin de la formina-1tambin son poco conocidos, a pesar de $ueforminas de otra familia (forminas Diafano-"inculadas) mostraron ser reuladas porpe$ue*as QT!asas de la familia Pho , launin de lo $ue conduce a la transicin dela formina de una conformacin cerrada(inacti"a) hacia una abierta (acti"a) [I].La acti"idad de la formina-1 tambin puedeser controlada por una transicin similar de

un estado cerrado hacia uno abierto [J],pero los factores $ue inducen tal cambiotoda"a no son identificados. 7ste campo dein"estiacin continOa e9perimentando unr&pido proreso, y una comprensin completadel to$ue m&ico por el cual la adhesincelular desencadena un ensamblado de actina$ue no nos debe seuir esperando por muchotiempo.

$gradecimientos8. :. titular de la c&tedra Xos Uoss hair de

n"estiacin :iomdica en el nstituto de iencia

Rei#mann. 7l traba3o de laboratorio es apoyado , en parte,

por sub"enciones de la +undacin de iencias de srael ,

+undacin Uiner"a (8lemania ) , y la +undacin :inacional de

iencias de 7stados Bnidos-srael.

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2?2, ??IM?1?

795%-D9%

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