ADRENOMEDULINA y PAMP Nuevas dianas terapéuticas para el ...
Adrenomedulina y sepsis
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LA ADRENOMEDULINA EN LA PERIFERIA.LA ADRENOMEDULINA EN LA PERIFERIA.
PAPEL DE LA ADRENOMEDULINAPAPEL DE LA ADRENOMEDULINA
EN LA SEPSISEN LA SEPSIS
Lección Magistral para el ascenso a la
Categoría de Profesor Asistente
Cátedra de BiologíaCátedra de BiologíaLaboratorio de NeuropéptidosLaboratorio de Neuropéptidos
750.000 personas/año desarrollan sepsis
210.000 de ellas mueren
Incidencia 91.3% en los últimos 10 años
En E.E.U.U. c/hr mueren 25 personas
Uno de tres pacientes que desarrollaron sepsis severa morirán en un mes
LA SEPSIS ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE EN PACIENTES CRÍTICOS
Hotchkiss y Karl, 2003
Complejo
heterogéneo
expresión variable
PROCESO
Naturaleza de la infección
“Backround” genético
del paciente
Tiempo de intervención clínica
Medidas de soporte
Factores desconocidos
Marshall y col.2003
SEPSISrespuesta sistémica del hospedador a la infección
SÍNDROME SÉPTICO
1992Sociedad Americana de Médicos de Tórax(ACCP)
Sociedad Americana de Medicina Crítica (SCCM)
SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
ACCP/SCCM Consensus Conference, 1992
SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
Temperatura > 38oC o < 36oC
Frecuencia cardíaca > 90 latitods/minuto
Taquipnea
Alteración de la cuenta de glóbulos blancos:
•> 12000 células/mm3 o < 4000 células/mm3
•> 10% neutrófilos inmaduros
proceso infeccioso confirmado SEPSISACCP/SCCM Consensus Conference, 1992
SEPSIS SEVERA
1.- Alteración de la función de diversos órganos
2.- Anomalías de la perfusión:
•Acidosis láctica•Oliguria•Alteración del estado mental
3.-Hipotensión:
•PAS < 90mmHg•Reducción de 40 mmHg de su valor basal
ACCP/SCCM Consensus Conference, 1992
SHOCK SÉPTICO
HIPOTENSIÓN PERSISTENTE
ANORMALIDADES EN LA PERFUSIÓN
FALLAS DE ÓRGANOS
ACCP/SCCM Consensus Conference, 1992
Suspected Source of Sepsis
Lung Abdomen Skin/Soft Tissue
Urinary Tract CNS
Major Community Acquired Pathogens
Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Legionella sp. Chlamydia pneumoniae
Escherichia coli Bacteroides fragilis
Streptococcus pyogenes Staphylococcus aureus Clostridium sp. Polymicrobial infections Aerobic gram negative bacilli Pseudomonas aeruginosa Anaerobes Staphylococcus sp.
Escherichia coli Klebsiella sp. Enterobacter sp.
Proteus sp.
Streptococcus pneumoniae Neiserria meningitidis Listeria monocytogenes Escherichia coli Haemophilus influenzae
Major Nosocomial pathogens
Aerobic gram negative bacilli
Aerobic gram negative bacilli Anaerobes Candida sp.
Staphylococcus aureus Aerobic gram negative bacilli
Aerobic gram negative bacilli Enterococcus sp.
Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Klebsiella sp. Staphylococcus sp.
LPS
ENDOTOXINA
Abbas y col., 1998
¿Falla del sistema inmune?¿Falla del sistema inmune?
““cambio del síndrome a través del tiempo”cambio del síndrome a través del tiempo”
La sepsis inicialmente se caracteriza por un La sepsis inicialmente se caracteriza por un
incremento de los mediadores inflamatorios, incremento de los mediadores inflamatorios,
pero si la sepsis persiste hay un cambio hacia pero si la sepsis persiste hay un cambio hacia
un estado inmunosupresivo antiinflamatorioun estado inmunosupresivo antiinflamatorio
Hotchkiss y Karl, 2003
Hotchkiss y Karl, 2003
Mecanismos potenciales de la Supresión InmuneMecanismos potenciales de la Supresión Inmune en Pacientes con Sepsisen Pacientes con Sepsis
•Cambio de la respuesta inflamatoria (Th1) a una Cambio de la respuesta inflamatoria (Th1) a una antiinflamatoria (Th2)antiinflamatoria (Th2)
•AnergiaAnergia
•Apoptosis: induce la perdida de celulas T CD4, Apoptosis: induce la perdida de celulas T CD4, celulas B y células dendríticas.celulas B y células dendríticas.
•Perdida en los macrófagos de la expresión del MHC II Perdida en los macrófagos de la expresión del MHC II y moléculas coestimuladoras.y moléculas coestimuladoras.
•Efectos inmunosupresores de las células apoptóticasEfectos inmunosupresores de las células apoptóticas
Hotchkiss y Karl, 2003
LA SEPSIS SE EXPRESA A TRAVÉS DE LA INTERACCIÓN
DE UNA RED COMPLEJA DE
MEDIADORES BIOQUÍMICOS Y CASCADAS AMPLIFICADAS
FASES HEMODINÁMICAS DE LA SEPSIS
SEPSIS TEMPRANA
FASE HIPERDIMÁMICA
SEPSIS TARDÍA
FASE HIPODIMÁMICA
CPL
•Incremento del gasto cardíaco y la perfusión de los tejidos•Incremento de la entrega de oxígeno•Disminución de la resistencia vascular •Hiperglicemia•hiperinsulinemia
FASE TEMPRANA(2-10 hr despues de CPL)
FASE TARDÍA (16-20 hr despues de CPL)
•Reducción del gasto cardíaco y la perfusión de los tejidos•Disminución de la entrega de oxígeno•Incremento de la resistencia vascular •Hipoglicemia•hipoinsulinemia
FASES HEMODINÁMICAS DE LA SEPSIS
FASE HIPERDIMÁMICA
FASE HIPODIMÁMICA
MEDIADORESIMPLICADOS
AM
AMBP-1
Met
Leu
Asn
Arg
Asn
Phe
Gln
SerGlnArgTyr
ThrThrGly
Phe
Arg Cys Gly Phe Ser
Lys Asp Thr PheGln
Tyr
IleGlnHisAlaLeuLysGlnVal
Arg
ProAla Val Asn Asp Lys Asp
SerIleLysSer TyrGlyGlnPro
1
10
20 30
40
50 52
-CONH2
NH2 -
Gly
Cys
Tomado de Richards y col.,1996
Tomado de Ishimitsu y col. 1994.Tomado de Ishimitsu y col. 1994.
Samson, 1999
(ventrículo)
Vasculatura Hipotensión y VasodilataciónInhibición de la secreción de endotelinasInhibición de la proliferación de CMLVEstimulación de la síntesis de NO
Corazón Inotropismo y cronotropismo positivoIncremento del flujo sanguíneo coronarioIncremento de la transcripción del gen del PNAAntimitogénesisIncremento de la hipertrofia
Tejido o tipo celular Bioactividad
Tomado de Kitamura y col., 2002
Riñón Diuresis y natriuresisIncremento del flujo sanguíneo renalInhibición de la proliferación de células mesangialesEstimulación de la liberación de renina
Pulmón Vasodilatación pulmonarBroncodilatación
Glándulas suprarrenales
Inhibición de la secreción de aldosterona
Páncreas Inhibición de la secreción de insulina
Tumores Estimulación del crecimiento
Tejido o tipo celular Bioactividad
Tomado de Kitamura y col., 2002
ECs/VSMCs
AM
crecimiento celular,movimiento y destino
forma celular ymetabolismo
modulación
angiogénesis,remodelaje vascular
vasodilatación,regulación de la coagulación,
fibrinolisis y permeabilidad
enfermedades vasculares
Modificado de Nikitenko y col. 2002
Modificado de Caron y Smithies, 2001/2002
SUBTIPOS DE RECEPTORES
Modificado de Juaneda y col. 2001
CGRP1
AM-R
CRLR(RAMP1)
CRLR(RAMP3)CRLR(RAMP2)
CGRP(8-37)
AM(22-52)
CGRP-1 RECEPTOR ADRENOMEDULLIN RECEPTOR
Terminal glycosylation Core glycosylation
RCPGs
ADM
Adenilil ciclasa
RAMP CRLR
AMPc
MODELO FUNCIONAL DEL RECEPTORMODELO FUNCIONAL DEL RECEPTOR
Tomado de Bornadata y col. 2000; Prado y col. 2001
ATPATP AMPcAMPc
GG
RR
ADENILIL CICLASAADENILIL CICLASA
NH2
COOHCOOH
AM-R CGRP-1
CGRP (8-37)
Tomado de Kato y col., 1995 Tomado de Eguchi y col., 1994
Proteína G
AM
PKC
AC
AMPc
PLC
DAG IP3
Cai++ NOS
NO
AM
MAPK
+/-
L-arginina+GC
GMPc
Ca++
+
CTx
TK
+
Tomado de Shimekake y col., 1995.Tomado de Shimekake y col., 1995.
0
2
4
6
8
10
12
14
16
no tratadas L-NAME 0.1 mM
GM
Pc
(fm
ol/
10
ce
lula
s) control
AM 100nM
**
Tomado de Shimekake y col. 1995.Tomado de Shimekake y col. 1995.
Tomado de Hayakawa y col. 1999Tomado de Hayakawa y col. 1999
Kitamura y col., 2002
SUJETOS NORMALES 7.9 0.8
PACIENTES CON SEPSIS 107 ± 13.9
Ir-AM fmol/ml
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE AMCONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE AM
Hirata y col. 1996.
niveles ARNm de AMpéptido maduro
Sugo y col., 1994.
IL-1 LPS
Sugo y col., 1994.
Sugo y col., 1994.
Tsuruda y Burnett, 2002.
Mazzocchi y col, 2000.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
raton tipo silvestre AMC35 AMC15
So
bre
vivi
ente
s a
las
24h
(%
)
Imai y col. 2001.
PAPEL DE LA ADRENOMEDULINA EN LAPAPEL DE LA ADRENOMEDULINA EN LA
RESPUESTA CARDIOVASCULAR RESPUESTA CARDIOVASCULAR
EN LA SEPSISEN LA SEPSIS
Koo y col., 2001
Wang y Chaudry, 1996
ALTERACIONES HEMODINÁMICAS
Wang y col., 1998
ANIMALES TRATADOS CON ANTICUERPOS ANTI-AM
Wang y col., 1998
Wang y col., 1998
HIGADO
INTESTINO DELGADO
RIÑÓN
BAZO
El incremento en la producción de AM El incremento en la producción de AM
posee un papel importanteposee un papel importante
en la inducción de la respuesta hiperdinámicaen la inducción de la respuesta hiperdinámica
durante la sepsis tempranadurante la sepsis temprana
FASE HIPERDIMÁMICA
FASE HIPODIMÁMICA
?AM
AMBP-1
?
AM
Wang y col., 1999
anillos de aorta
intestino delgado
Mecanismo responsable de la reducción de la respuesta a la AM
alteraciones
unión de la AM a sus receptores
los mecanismos de señalización
AMBP-1
AMBP-1120-140 kDa
Plasma humano
Factor H
•limita el transporte del péptido hacia el espacio intersticial y el acceso a sus receptores específicos
• proteger el péptido del clearence metabólico
modular su actividad biológica
Pío y col., 2001
previene la disminución en los parámetros hemodinámicos a las 20h del comienzo de la sepsis
Atenúa significativamente el daño hepático
Reduce la mortalidad a los 10 días de 57% a 7%
Ni la AM sola o la AMBP-1 sola fue suficiente para mantener la estabilidad cardiovascular después de las 20hr de la CLP
AM/AMPB-1
Shaolong y col., 2002
Reduce las concentraciones plasmáticas de
TNF, IL-1, IL-6
a las 6 y 20 hr despues del comienzo de la sepsis
AM/AMPB-1
Shaolong y col., 2002
LA ADMINISTRACIÓN DE AM/AMBP-1
NUEVA APROXIMACIÓN AL TRATAMIENTO
DE LA SEPSIS
MECANISMO PROPUESTO PARA LOS EFECTOS
BENEFICIOSOS DE LA AM/AMBP-1
1. EFECTO ANTIINFLAMATORIO (inhibición de las citoquinas)
2. PRODUCCIÓN DE NO (derivado de la ecNOS)
3. EFECTO ANTIAPOPTÓTICO (especialmente en el endotelio vascular)
Kato y col., 1997
FASE HIPERDIMÁMICA
FASE HIPODIMÁMICA
MEDIADORES AM AMBP-1?
CGRP humano
CGRP humano
CGRP de rata
CGRP de rata
Amilina de rata
AM humana
Tomado de Van Rossum y col., 1997Tomado de Van Rossum y col., 1997
CRLR/RAMPs
McLatchie y col. 1998