Aflibercept: De la teoría a la práctica

Dra E. González-Flores

H. “Virgen de las Nieves”. Granada

Enfermedad actual

VARÓN 67 AÑOS al diagnóstico

SIN ANTECEDENTES DE INTERÉS

CLINICA:

Dolor en HD y sensación de masa abdominal desde 6/2011 que no ha precisado analgesia

Mantiene deposiciones aunque escasas.

No síndrome constitucional

EXPLORACIÓN FISICA INICIAL

No ictericia

Gran hepatomegalia dura de 5-7 cm.

Masa independiente en HD, alargada, dura

ECOG:0.

CEA: 324.1

COLONOSCOPIA :

A 20 cm del margen anal se obejtiva lesión de aspecto

neoplásico, friable al roce, mamelonada, con crecimiento

concentrico, estenosante pero franquebable con endoscopio

de donde se toma múltiples biopsias para estudio AP.

AP: ADENOCARCINOMA MODERADAMENTE DIFERENCIADO

Exploraciones complementarias iniciales II

PET-TAC : octubre 2011

+ Gran lesión hipermetabólica en colon sigmoide (SUVmax=20,1)

+ Adenopatía hipermetabólica mesentérica y otras varias en la cadena ganglionar de la

iliaca interna izquierda, que resultan compatibles con metástasis linfáticas.

+ Grandes lesiones hipermetabólicas hepáticas, con afectación de gran parte del

parenquima hepático, compatibles con metástasis hepáticas ya conocidas.

VARÓN de 67 años de edad

sin antecedentes personales de interés

con diagnóstico de adenocarcinoma de colon

con met hepáticas múltiples y ganglionares,

oligosintomático, no obstruido y con ECOG 0

COMITÉ MULTIDISCIPLINARIO

Grupo Presentación Clínica Objetivo de tratamiento

GRUPO 0 Resecable de inicio: R0 (metástasis hepáticas y/o pulmonares)

Curación, reducción de recurrencias

GRUPO 1 Irresecable de inicio (metástasis hepáticas y/o pulmonares unicamente), potencialmente resecable R0, después de QT para conversión

Maximizar la Reducción Tumoral

GRUPO 2 Múltiples metástasis con rápida progresión y/o síntomas asociados

Maximizar la Reducción Tumoral lo antes posible,

control de la progresión de la enfermedad

GRUPO 3 Múltiples metástasis, sin opción de resección, inicialmente asintomático, enfermedad menos agresiva

Control de la progresión de la enfermedad

Grupos de pacientes en CCRm

Schmoll H-J, et al. Ann Oncol 2012;23:2479–2516

Tratamiento individualizado Old: Clinical parameters

Patient-based

Age, performance status, co-morbidities, experience with

prior therapies, financial implications…

Tumor-based

Stage, biology, localization of metastases, number and sites of

metastases…

New: Molecular biomarkers

Patient-based (pharmacogenomics)

Tumor-based: RAS

EFICACIA DE BEVACIZUMAB

ES INDEPENDIENTE DEL ESTATUS DE RAS

Se remite a Consulta de Oncologia Médica…

K- RAS NATIVO.

XELOX+ BEVACIZUMAB

- NO NECESIDAD RESERVORIO

- INDEPENDIENTE DE RAS

- COMODIDAD DE ADMINISTRACIÓN

- BUENA TOLERANCIA

- POSIBILIDAD DE TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO

TAC BASAL: NOVIEMBRE 2011

EVOLUCION: FEBRERO 2012: 4 CICLOS DE XELOX+ BEVACIZUMAB

EFICACIA:

Clinicamente asintomático, mejoria del hábito intestinal

No dolor abdominal

Mantiene ECOG: 0

CEA: 48 . Resto analitica normal

TOXICIDAD.

-Neurotoxicidad grado 1: disestesias durante una semana

-Astenia grado 1

-Sindrome mano-pie grado 1

-Hipertensión grado 2 que precisa un segundo fármaco alcánzandose buen control

de cifras de TA

-Epistaxis leve

Reevaluación radiologica

FEBRERO 2012

TAC torácica- abdominopélvica con CIV Respuesta parcial al tratamiento.

ESTUDIO COMPARATIVO

NOVIEMBRE 2011 FEBRERO 2012

EVOLUCION: Mayo 2012: Tras 8 ciclos de Xelox- Bevacizumab

Clinicamente asintomático,

Mantiene ECOG: 0

CEA: 10

TOXICIDAD. Neurotoxicidad grado 2-3

RESPUESTA RADIOLÓGICA: EE

EVOLUCIÓN

Desde Mayo 2012- agosto 2013

CONTINUA XELODA+ BEVACIZUMAB

Clinicamente asintomático,

Mantiene ECOG: 0

CEA: 10-5 .

TOXICIDAD:

MANTIENE NEUROTOXICIDAD GRADO1-2

SINDROME MANO-PIE GRADO 2-3 que obliga a

reducción dosis de capecitabina

Epixtasis ocasional

Agosto 2013: PROGRESIÓN HEPÁTICA Y PULMONAR

PFS 21 meses

Agosto 2013

Nódulos de 8 mm LSD y LSI, 7 mm

LSI, 6 mm LII y 9 mm LID

Crecimiento de met hepáticas

Opciones 1ª y 2ª Línea en CCRm

RAS WT 1ª Línea 2ª Línea

Combinaciones Irinotecan

CRYSTAL: FOLFIRI +/- Cetuximab

OS, PFS, ORR,

Hurwitz: IFL+/- Bevacizumab

OS, PFS, ORR

Combinaciones Oxaliplatino

OPUS: FOLFOX +/- Cetuximab

PFS, ORR

PRIME: FOLFOX +/- Panitumumab PFS, OS

NO16966: FOLFOX-XELOX +/- Bevacizumab

PFS

Resultados de eficacia con significación estadística

PREGUNTA 1

En pacientes con CCRm RAS nativo que progresan a quimioterapia tipo FOLFOX

más Bevacizumab tras ILP de 10 meses, ¿cual seria la opción de tratamiento

que utilzaria?

1- La combinación de Panitumumab + FOLFIRI

2- FOLFIRI+ AFLIBERCEPT

3- FOLFIRI + BEVACIZUMAB

4-La combinación de Cetuximab + FOLFIRI

OPCIONES DE TRATAMIENTO EN SEGUNDA LINEA

O TERAPIAS ANTIANGIOGÉNICAS:

O Reintroducir XELOX + BEVACIZUMB: Neurotoxicidad??

O FOLFIRI+ BEVACIZUMAB

O FOLFIRI+ AFLIBERCEPT

O FOLFIRI+ RAMUCIRUMAB

O TERAPIAS ANTIEGFR:

O FOLFIRI+ PANITUMUMAB

Mantenimiento en segunda línea de Bevacizumab tras

progresión. Estudio TML

QT QT+ BEV

varones % Mediana Edad ECOG % 2 PFS 1ª linea < 9 meses >9 meses QT 1ªlinea % Irinotecan Pxaliplatino TPO desde ultima dosis de Bev hasta randomizacion <42 dias >42 dias Metastasis hepaticas solo% No Si

63 63 5 56 44 58 42 77 23 71 29

65 63 5 54 46 59 41 77 23 73 27

1.Arnold et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA3503)

2.Jaafar Bennouna et al., The Lancet,2012,S1470-2045(12)70477-1

Objetivo Principal: SG (ITT)

OS e

stim

ate

Time (months)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48

No. at risk CT 410 293 162 51 24 7 3 2 0 BEV + CT 409 328 188 64 29 13 4 1 0

CT (n=410)

BEV + CT (n=409)

9.8 mo 11.2 mo

Unstratifieda HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94)

p=0.0062 (log-rank test)

Stratifiedb HR: 0.83 (95% CI: 0.71–0.97)

p=0.0211 (log-rank test)

aPrimary analysis method; bStratified by first-line CT (oxaliplatin-based, irinotecan-based), first-line PFS (≤9 months, >9 months), time from last dose

of BEV (≤42 days, >42 days), ECOG performance status at baseline (0, ≥1)

Median follow-up: CT, 9.6 months (range 0–45.5); BEV + CT, 11.1 months (range 0.3–44.0)

Subgroup analysis of OS: ITT population

aPatient population refers to sequential enrolment of patients in original AIO and subsequent enrolment in ML18147 when

study was transferred to Roche. All patients listed under AIO were included in primary analysis

Category Subgroup n HR (95% CI)

All All 819 0.81 (0.69–0.94)

Patient populationa AIO 260 0.86 (0.67–1.11)

ML18147 559 0.78 (0.64–0.94)

Gender Female 294 0.99 (0.77–1.28)

Male 525 0.73 (0.60–0.88)

Age <65 years 458 0.79 (0.65–0.98)

≥65 years 361 0.83 (0.66–1.04)

ECOG performance status 0 357 0.74 (0.59–0.94)

≥1 458 0.87 (0.71–1.06)

First-line PFS ≤9 months 449 0.89 (0.73–1.09)

>9 months 369 0.73 (0.58–0.92)

First-line CT Oxaliplatin-based 343 0.79 (0.62–1.00)

Irinotecan-based 476 0.82 (0.67–1.00)

Time from last BEV ≤42 days 630 0.82 (0.69–0.97)

>42 days 189 0.76 (0.55–1.06)

Liver metastasis only No 592 0.81 (0.67–0.97)

Yes 226 0.79 (0.59–1.05)

No. of organs

with metastasis

1 307 0.83 (0.64–1.08)

>1 511 0.77 (0.64–0.94)

HR 0 1 2

VELOUR. Estudio en Fase III de Aflibercept en pacientes con Cáncer

Colorrectal Metastásico, previamente tratados con oxaliplatino

ENDPOINT PRIMARIO

SG

ENDPOINTS SECUNDARIOS TRG, SLP, seguridad, farmacocinética PRIMER PACIENTE: Noviembre 2007

1:1 PROGRESIÓN ENFERMEDAD

MUERTE

FACTORES DE ESTRATIFICACIÓN

•Bevacizumab previo (S/N)

•ECOG PS (0 vs 1 vs 2)

Pacientes con cáncer de colon recto metastásico

después de fallo a un régimen basado en

oxaliplatino

R

600 pts Aflibercept 4 mg/kg IV + FOLFIRI c 2 sem

600 pts Placebo + FOLFIRI

c 2 sem

*Análisis de tasa de respuesta excluyó pacientes sin lesión diana medible así como aquellos que no consintieron la revisión por una tercera parte

No se permitió crossover tras progresión a Placebo + Folfiri

Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

PREGUNTA 2

La población de pacientes incluida en el estudio VELOUR:

1- Habían sido tratados todos con Quimioterapia exclusiva

2- Era una población tratada mayoritariamente con Quimioterapia tipo

FOLFOX + anti EGFR

3- Mas del 30% habian sido tratadas con Quimioterapia tipo FOLFOX+ un

agente biológico

4- Un 20 % de los pacientes habian sido tratados exclusivamente con

quimioterapia adyuvante

POBLACION ITT(%) PLACEBO/FOLFIRI

(N=614) AFLIBERCEPT/FOLFIRI

(N=612)

QUIMIOTERAPIA 100 100

Solo adyuvancia (recaída < 6 meses desde finalizar adyuvancia)*

10.4 9.8

Adyuvante + mestatásico 17.6 16.7

Solo mestastásico 72.0 73.5

ÚLTIMA QUIMIOTERAPIA PREVIA A LA ALEATORIZACIÓN

Basada en oxaliplatino 99.8 99.8

Oxaliplatino agente único 0.7 0.3

Oxaliplatino + fluoropirimidinas únicamente

64.5 66.8

Oxaliplatino + fluoropirimidinas + biológico

34.9 32.7

Bevacizumab previo 30.5 30.4

* Se podía seleccionar a los pacientes que se convirtieran en metastásicos dentro de los 6 meses posteriores a haber recibido la adyuvancia

VELOUR. Esquemas de quimioterapia previa

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506.

Aflibercept aumenta la tasa de respuesta y el control tumoral

Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI

N = 530

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 531

Mejor Respuesta Global

Respuesta completa 0.4 0

Respuesta parcial 10.8 19.8

Enfermedad estable 64.9 65.9

Progresión enfermedad 21.5 10.4

No evaluable 2.5 4.0

Tasa Respuesta Global

(CR or PR) 11.1 19.8

95% IC 8.5 to 13.8 16.4 to 23.2

p< 0.001* *Estratificado, test Cochran Mantel Haenszel

Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

Estratificado HR = 0.758 [99.99% CI, 0.578–0.995] Log-rank P = 0.00007

Censurado

Aflibercept+FOLFIRI mediana 6,9 meses

Placebo+FOLFIRI mediana 4,67 meses

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

ESTI

MA

DO

KA

PLA

N-M

EIER

Fecha de corte: 6 mayo 2011

PCTES EN RIESGO

614 355 171 94 46 24 9

612 420 247 99 43 17 7

Tiempo(meses)

Aflibercept retrasa la progresión de la enfermedad

Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

79,1% 50,3% 30,9% 18,7% 12,0%

81,9% 56,1% 38,5% 28,0% 22,3%

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

ESTI

MA

DO

KA

PLA

N-M

EIER

Tiempo (meses)

PCTES EN RIESGO

614 573 485 401 286 193 131 87 51 31 14

612 566 498 416 311 216 148 104 75 49 33

Aflibercept aumenta la supervivencia de manera sostenida en el tiempo, aportando

un beneficio clínico estadísticamente significativo

Evaluado por un Comité Independiente

Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

Placebo+FOLFIRI Cuartil 25% 6,83 (6,24–7,59) Mediana 12,06 meses Cuartil 75% 21,03 (18,92–22,80) Media 20,3 meses

Aflibercept+FOLFIRI Cuartil 25% 7,62 (6,60–8,48) Mediana 13,50 meses Cuartil 75% 25,59 (22,01–31,70) Media 23,2 meses

Estratificado HR = 0.817 [95.34% IC, 0.713–0.937]

Log-rank P = 0.0032

Fecha de corte: 7 febrero 2011

Mediana de seguimiento: 22,28 meses

7,62

6,83

12,06

13,5

21,03

25,59

∆ = 0,79 meses

∆ = 1,4 meses

∆ = 4,6 meses

Probabilidad Supervivencia

OS

PFS

1. Van Cutsem et al J Clin Oncol 2012, 30: 3499-3506. 2. Tabernero J.et al European Journal of Cancer, 2014, 50: 320-331

VELOUR: Análisis de subgrupos según factores de estratificación1,2

Uso experimental – Fuera de indicación

Nuevos fármacos antiangiogénicos:

ramucirumab

Uso experimental – Fuera de indicación

Nuevos fármacos antiangiogénicos:

ramucirumab

OPCIONES DE TRATAMIENTO EN SEGUNDA LINEA

O TERAPIAS ANTIANGIOGÉNICAS:

O Reintroducir XELOX + BEVACIZUMB: Neurotoxicidad??

O FOLFIRI+ BEVACIZUMAB

O FOLFIRI+ AFLIBERCEPT

O FOLFIRI+ RAMUCIRUMAB

O TERAPIAS ANTIEGFR:

O FOLFIRI+ PANITUMUMAB

Tratamiento de segunda línea con terapias

antiEGFR: panitumumab

OPCIONES DE TRATAMIENTO EN SEGUNDA LINEA

O Reintroducir XELOX + BEVACIZUMB: Neurotoxicidad

O FOLFIRI+ BEVACIZUMAB O FOLFIRI+ AFLIBERCEPT O FOLFIRI+ PANITUMUMAB O FOLFIRI+ RAMUCIRUMAB

FOLFIRI + AFLIBERCEPT

Agosto 2013

Ajuste dosis de FOLFIRI

Tras 6º Y 12º CICLO FOLFIRI AFLIBERCEPT: Febrero 2014

RESPUESTA COMPLETA

PULMONAR Y EE HEPATICA

EVOLUCIÓN : EE hasta DICIEMBRE 2014

PFS: 16 MESES

OS: 38 MESES

SITUACIÓN ACTUAL:

PROGRESION DE METÁSTASIS

PULMONARES BILATERALES

NO candidatas a tratamieto locorregional

EE hepática

INICIA TRATAMIENTO CON PANITUMUMAB

PREGUNTA 3

Señale cual de estas opciones es FALSA en relación al estudio VELOUR

1- El porcentaje de pacientes con HTA grado 4 en el estudio VELOUR fue del

2% en el brazo de aflibercept

2-. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de

tratamiento

3- El 62% de los pacientes con HTA (grado >3) tenían historia previa de

hipertensión.

4- La mayoría de los AAs ocurrieron durante los 4 primeros ciclos de

tratamiento y sólo una vez

VELOUR. EA más frecuentes *. No asociados a anti-VEGF

*Con ≥ 5% diferencia entre los brazos. Excluyendo eventos de clase anti VEGF. **TP: término preferido; SOC: sistema órgano clase; TAN: término de alto nivel; Agrupación de TPs seleccionados. †De laboratorio.

Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI

N = 605

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 611

TP, SOC, TAN** Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Anemia 91.1 3.5 0.8 82.3 3.3 0.5

Diarrea 56.5 7.6 0.2 69.2 19.0 0.3

Neutropenia 56.3 19.1 10.4 67.8 23.1 13.6

Neutropenia complicada 3.0 1.7 1.2 6.5 4.4 1.3

Astenia (TAN) 50.2 10.4 0.2 60.4 16.0 0.8

Estomatitis y ulceración

Nauseas

34.9

54

5.0

3.0

0.0

0.0

54.8

53.4

13.6

1.8

0.2

0.0

Trombocitopenia 33.8 0.8 0.8 47.4 1.7 1.7

Infecciones (SOC) 32.7 6.1 0.8 46.2 11.0 1.3

Pérdida de apetito 23.8 1.7 0.2 31.9 3.4 0.0

Pérdida de peso 14.4 0.8 0.0 31.9 2.6 0.0

Eritrodisestesia palmo-plantar 4.3 0.5 0.0 11.0 2.8 0.0

Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

Los AAs más frecuentes ocurrieron en un pequeño número de ciclos. La mayoría de los AAs ocurrieron sólo una vez,

indicando que fueron bien manejados. La mayoría de los AAs grados 3-4 ocurrieron en los primeros ciclos de

tratamiento. Globalmente, en el estudio VELOUR, la incidencia de eventos grado 4 fue similar entre ambos grupos de

tratamiento (21.4% vs 17.4%).

VELOUR. Toxicidades asociadas a anti-VEGF

Población evaluable, % PLACEBO+FOLFIRI

N = 605

AFLIBERCEPT+FOLFIRI

N = 611

Agrupación de Términos, TP Todos Grado 3 Grado 4 Todos Grado 3 Grado 4

Hipertensión 10.7 1.5 0 41.4 19.1 0.2

Hemorragia 19.0 1.7 0 37.8 2.8 0.2

Epistaxis 7.4 0 0 27.7 0.2 0

Origen GI 5.1 1.0 0 10.0 1.8 0.2

Disfonía (TP) 3.3 0 0 25.4 0.5 0

Cefalea (TP) 8.8 0.3 0 22.3 1.6 0

Evento tromboembólico venoso 7.3 2.6 3.6 9.3 3.1 4.7

Embolismo pulmonar 3.5 0 3.5 4.6 0 4.6

Evento tromboembólico arterial 1.5 0.5 0 2.6 0.8 1.0

Alteraciones cardiacas 1.0 0.2 0 1.5 0.3 0.5

Fístula (Origen GI) 0.3 0.2 0 1.1 0.3 0

Curación de heridas 0.8 0 0 0.5 0.3 0

Perforación GI 0.5 0.2 0.2 0.5 0.2 0.3

Fístula de otro origen 0.2 0 0 0.3 0 0

Disfunción cardíaca 0 0 0 0.3 0.2 0

Osteonecrosis 0 0 0 0.3 0 0

Anomalías de laboratorio

Proteinuria 40.7 1.2 0 62.2 7.5 0.3

Van Cutsem E et al. Addition of Aflibercept to Fluoracil, Leucovorin, and Irinotecan Improves Survival in a Phase III Randomized Trial in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Previously treated With an Oxaliplatin-Based Regimen. J Clin Oncol. 2012; 30

TOXICIDAD

Toxicidades:

-HTA grado 3:

4º ciclo sin Aflibercept por HTA mal

controlada a pesar Enalapril. Se añade

Hidroclorotiazida y Amlodipino

-Mucositis g2

-Astenia y anorexia

-Xerostomía

-Elevación de transaminasas sin aumento de

bilirrubina

NO TOXICIDAD grave

NO REQUIERE REDUCCIÓN DE DOSIS

Frasineti L et al. Presentado en ESMO. 2014. Poster 528P

o ASQoP y AFEQT han enrolado una población similar a VELOUR

La excepción está en la población anciana

≥65 años: 44,1% ASQoP vs. 33,5% VELOUR

≥75 años: 10,8% ASQoP vs. 5,4% VELOUR

Tampoco se permite pacientes con ECOG PS 2 en ASQoP/AFEQT

o DIARREA grado 3-4: 14 % vs 19%

o NEUTROPENIA grado 3-4: 21% vs 36%

o Las diferencias en la incidencia de toxicidades puede deberse a varias

causas:

Menor número de ciclos administrados en ASQoP (6 vs 9)

No inclusión de pacientes con PS 2

Ajuste de dosis en el equema FOLFIRI permitido en ASQoP

ASQoP: 4º análisis interino

• AFLIBERCEPT es un anti-angiogenico con actividad frente a múltiples

factores angiogénicos

• 3 estudios apoyan el mantenimiento de la angiogénesis en segunda

línea de tratamiento de CCRm

• A nivel Preclinico beneficio en su mecanismo de acción

• Aflibercept + FOLFIRI aumentan de forma significativa la Supervivencia Global,

la Supervivencia libre de progresión y la Respuesta en pacientes con CCRm

tratados previamente con un régimen basado en oxaliplatino.

• El beneficio en supervivencia aumenta constantemente en el tiempo y ofrece, a los 2

años una probabilidad de supervivencia un 50% mayor que con FOLFIRI.

• El perfil de seguridad de aflibercept es predecible y consistente con el perfil de los

agentes anti-angiogénicos.

.

Conclusiones