AGONISTAS DE GLP-1 EN EL TRATAMIENTO DE LA … · Fármacos moduladores del efecto incretínico....
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AGONISTAS DE GLP-1EN EL TRATAMIENTO
DE LADIABETES TIPO 2
Javier SalvadorClínica Universidad de Navarra
DECLARACION DE INTERESES
Labores de consultoría para Laboratorios Lilly
Conferencias sponsorizadas por Lilly, Novo Nordisk, Sanofi-Aventis,MSD, Abbott, Roche.
. Fármacos moduladores del efecto incretínico
. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad
. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2
AGENDA
. Fármacos moduladores del efecto incretínico
. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad
. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2
AGENDA
S. NERVIOSO CARDIOVASCULARES HIGADO GASTROINTESTINALES
Apetito Neuroprotección Motor Perfusión
GIP
EFECTOS DIFERENCIALES AdversosAdversos
Inhibidores DPP-4Agonistas GLP-1
PesoSitagliptinaVildagliptinaSaxagliptinaAlogliptinaLinagliptina
Efectos pancreáticos
Secreciónde insulina
Secreciónde glucagon
EFECTOS COMUNESExenatidaLiraglutida
Exenatida LARTaspoglutida
AlbiglutidaLixisenatida
Supervivenciacélula beta
. Fármacos moduladores del efecto incretínico
. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad
. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2
AGENDA
CONTROLMETABÓLICO
MetforminaSulfonilureas
GlitazonasCombinaciones
Comparable a insulinaMonoterapia
Efecto sostenibleCombinación con insulina
AGONISTAS GLP-1
Mejor control metabólicoNo hipoglucemias
Reducción de peso y consecuencias
Sustained efficacy over 2 years with liraglutide as monotherapy (LEAD 3 ext)
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
Time (weeks)
A1
C (
%)
Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Glimepiride 8 mg
7.5%
7.1%
6.9%
2-year completers : 43%
Observed mean±2SE, no imputation for missing values.
unpublished data
Slide No 9
Liraglutida en comparación directa con exenatida: mayor reducción significativa de la HbA1c
8.5liraglutida 1 vez al día,exenatida 2 veces al día
8.0
HbA
1c(%
)
7.0
7.5
-0.33%***
6.5
0 4 8 12 16 20 24 26
Liraglutida 1.8 mg OD Exenatida 10 µg BID
Tiempo (semanas)
*** p<0.0001 para cambios desde la basalMedia (2SE)
• Tanto liraglutida como exenatida se combinaron con metformina y/o una sufonilurea
Buse et al. Lancet 2009
Exenatida reduce más la glucemia postprandial, pero menos la glucemia basal respecto a insulina glargina
Glu
cosa
en
sang
re
(mm
ol/l)
Muestra ITT; se muestra la media ± EE.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reproducido con permiso de The American College of Physicians.
6
8
10
12
14BasalSemana 26
6
8
10
12
14BasalSemana 26
Exenatida Insulina Glargina
Pre-D
esay
uno
Pre-A
lmue
rzoPre
-Cen
a
03:00
Pre-D
esay
uno
Pre-A
lmue
rzoPre
-Cen
a
03:00
EXENATIDA Y REEMPLAZAMIENTO DE INSULINA PREPRANDIAL
Orsi et al. ADA, 2009
EXENATIDA LAR ES MÁS POTENTE QUE BYETTA
Drucker et alLancet 2008
. Fármacos moduladores del efecto incretínico
. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad
. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2
AGENDA
OBESIDADVISCERAL
AGL - Adipoquinas
HipercortisolismoHipogonadismo
Hiperandrogenismo
SNS
SAOS
e RAA
EsteatosisEstrés oxidativo
PáncreasMúsculo
Miocardio
Hígado
InflamaciónI R
Diabetes Dislipemia HipertensiónEstadoProtrombótico
Estrés oxidativoDisfunción endotelial
RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO
InflamaciónI R
Salvador et al. Endocrinología y Nutrición, 2008
LA DIABESIDAD EXISTEEl índice de masa corporal y la circunferencia abdominal infraestiman el
diagnóstico de obesidad en pacientes con diabetes mellitus tipo 2S. Laguna, R. Príncipe, S. Botella, S. Santos, M. Pizarro, G. Frühbeck, J. Escalada, J. Salvador.
Departamento de Endocrinología y Nutrición. Clínica Universidad de Navarra, Pamplona
XX Congreso Nacional de la Sociedad Española de Diabetes, Tenerife abril 2009
Obesidad por CC
47,5%42,5%
10,0%
OBESIDAD
SOBREPESO
NORMOPESO
92,5%
5,0%2,5%
Obesidad por IMC Obesidad por BodPod
62,5%
37,5%
Reducción concomitante de HbA1c y peso a lo largo de 3 años de tratamiento con exenatida
Valor inicial 99.3 ± 1.2 kg
0 26 52 78 104 130 156-6
-4
-2
0 Semana 156-5.3 kg (IC del 95% : -6,0 a -4,5 kg)
Tratamiento (semanas)
Varia
ción
del p
eso
con
resp
ecto
al v
alor
inic
ial(
kg)
HbA
0 26 52 78 104 130 1564
5
6
7
8
9
10 Valor inicial 8,2 ± 0,1 %Semana 156
-1.0% (IC del 95%: -1,1 a -0,8%)
Tratamiento (semanas)
1c(%
)
N=217; Media ± EE.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
Liraglutida reduce la grasa visceral
Tejido adiposo visceral vs. subcutáneoCT scan
Cambio en el tejido adiposo corporalDEXA scan
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
Cam
bio
de
tejido
adip
oso
corp
ora
l, k
g (
%)
Liraglutida 1,2 mg + met Glimepirida + met
-1.6*(-1.1%*)-2.4*
(-1.2%*)
+1,1 kg(+0.4%)
Liraglutida 1,8 mg + met
-25
-20
-15
5
0
5
10
-10
Visceral Subcutáneo
Cam
bio
del
porc
enta
je d
e te
jido
adip
oso
(%
)-17.1
-16.4
-4.8 -7.8* -8.5*
+3.4
• El 86% de la pérdida de peso es tejido adiposo (liraglutida 1,8 mg)
Los datos son una media±SEM; *p<0,05 frente a glim+met; n=160. Nauck et al, Diabetes Care, published online 10.23 37/dc08-1355 (LEAD 2)
El 68% de los pacientes que completaron 3 años de tratamiento con Exenatida mostraron pérdida de peso
y reducción de HbA1c
-5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5-30
-25
-20
-15
-10
-5
0
5
10
1510%
68%
6%
16%
Cambio de HbA1c desde el valor inicial (%)
Cam
bio
de p
eso
desd
eel
val
or
inic
ial(
kg)
N=217.Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
Composite endpoint: HbA1c<7.0%, no weightgain and no hypos
Percent of patients reaching target: HbA1c<7.0%, no weight gain and no minor or severe hypoglycaemia
42%
35%*
11%*
6%*
15%*
27%*
8%*
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
Liraglutide 1.8 mg
Liraglutide 1.2 mg
SU TZD Glargine Exenatide Placebo
Per
cent
of
pat
ients
rea
chin
g t
arget
*p<0.01 vs. liraglutide 1.8 mgBased on meta-analysis of LEAD1-6. Adjusted for previous treatment, baseline values and randomization. LOCF, ITT.
(n=1363) (n=896) (n=490) (n=231) (n=232) (n=231) (n=524)
. Fármacos moduladores del efecto incretínico
. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad
. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2
AGENDA
EXENATIDA REDUCE F. DE RIESGO CARDIOVASCULARKlonoff DC, y col. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.
-30
-20
-10
0
Variación del colesterol total porcuartiles de variación en peso a 3,5 años
Cuartil I II III IV
Varia
ción
con
resp
ecto
al
valo
r ini
cial
(m
g/dl
)
0
2
4
6
8
10
12
Variación de cHDL en cuartilesde variación de peso a 3,5 años
Cuartil I II III IV
Varia
ción
con
resp
ecto
al
valo
r ini
cial
(m
g/dl
)
-30
-20
-10
0
Variación de cLDL en cuartilesde variación de peso a 3,5 años
Cuartil I II III IV
Varia
ción
con
resp
ecto
al v
alor
inic
ial
(mg/
dl)
-150
-100
-50
0
Variación de los triglicéridos porcuartiles de variación de peso a 3,5 años
Cuartil I II III IV
Varia
ción
con
resp
ecto
al
valo
r ini
cial
(m
g/dl
)
-15
-10
-5
0
Variación de peso en cuartiles de variación de peso a 3,5 años
Cuartil I II III IV
Varia
ción
de
peso
con
resp
ecto
al v
alor
inic
ial (
kg)
-12-10-8-6-4-2024
Variación de la PA sistólica en cuartilesde variación de peso a 3,5 años
Cuartil I II III IV
Varia
ción
con
resp
ecto
al
valo
r ini
cial
(m
mH
g)
-8
-6
-4
-2
0
Variación de la PA diastólica en cuartilesde variación de peso a 3,5 años
Cuartil I II III IV
Varia
ción
con
resp
ecto
al
valo
r ini
cial
(m
mH
g)
<0,0001-4,9 a -1,7-4%-3,3 ± 0,879,2 ± 0,6Presión arterial diastólica (mmHg)
0,0063-5,9 a -1,0-2%-3,5 ± 1,2129,3 ± 1,0 Presión arterial sistólica (mmHg)
<0,0001-17,5 a -6,1-6%-11,8 ± 2,9113,7 ± 2,7cLDL (mg/dl)
<0,00017,2 a 9,7+24%8,5 ± 0,638,6 ± 0,8cHDL (mg/dl)
0,0007-17,0 a -4,6-5%-10,8 ± 3,1184,4 ± 3,0Colesterol total
(mg/dl)
0,0003-68,3 a -20,5-12%-44,4 ± 12,1225,1 ± 11,6Triglicéridos (mg/dl)
valor de p
Intervalo de confianza del
95%Media
variación
Variación con respecto al valor
inicial(Media ± EEM)
Valor inicial (Media ± EEM)
Factor de riesgo cardiovascular
<0,0001-4,9 a -1,7-4%-3,3 ± 0,879,2 ± 0,6Presión arterial diastólica (mmHg)
0,0063-5,9 a -1,0-2%-3,5 ± 1,2129,3 ± 1,0 Presión arterial sistólica (mmHg)
<0,0001-17,5 a -6,1-6%-11,8 ± 2,9113,7 ± 2,7cLDL (mg/dl)
<0,00017,2 a 9,7+24%8,5 ± 0,638,6 ± 0,8cHDL (mg/dl)
0,0007-17,0 a -4,6-5%-10,8 ± 3,1184,4 ± 3,0Colesterol total
(mg/dl)
0,0003-68,3 a -20,5- 12%-44,4 ± 12,1225,1 ± 11,6Triglicéridos (mg/dl)
valor de p
Intervalo de confianza del
95%Media
variación
Variación con respecto al valor
inicial(Media ± EEM)
Valor inicial (Media ± EEM)
Factor de riesgo cardiovascular
Beneficial Changes on Body Composition and Circulating Adiponectin, Leptin, and hsCRP Levels Following One-Year
Exenatide Therapy, Compared With Insulin Glargine, in Metformin-Treated Patients With Type 2 Diabetes
MC Bunck, M Diamant, B Eliasson, A Cornér, Y Wu, RM Shaginian, P Yan, MR Taskinen, RJ Heine, H Yki-Jarvinen, U SmithADA 69th Scientific Sessions. June 5-9 2009.
Liraglutida mejora marcadores de riesgocardiovascular
14 weeks’ treatment with liraglutide 1.90 mg/day
–20%
–38%
–25%
–40
–30
–20
–10
0PAI-1 BNP CRP
–22%
Triglycerides1
% C
hang
e vs
plac
ebo
p<0.05 p<0.01 NS p=0.01
p values vs. placebo;PAI-1 = plasminogen activating inhibitor; BNP = B-type natriuretic peptide; CRP = C-reactive proteinCourrèges et al. Diab Med 2008:1Vilsbøll et al. Diab Care 2007;30:1608-10.
EXENATIDA REDUCE EL TAMAÑO DEL INFARTO DE MIOCARDIO
Timmers et al. J Am Coll Cardiol 2009
EFECTOS CARDIACOS DE GLP-1 EN HUMANOS
Author Peptide Model Myocardialfunction
Post ischemic Infarctsize
Othereffects
Nikolaidis2004
GLP-11.5pmol/k/m
72h
HumansMI & LVEF<40%
+ LVEF+ motionscores
Indepdentof diabetes or
MI area
Thrainsdottir2004
GLP-13-4 pmol/k/m
3 days
HumansDM2 & CHF
+ myocardfunction (TDI)
-Glucose-FFA
Sokos2006
GLP-12.5pmol/k/m5 weeks
HumansCHF
+ LVEF+ VO2 max+ Walk test
+ QoL
-Glucose-FFA
-DM &noDM
Sokos2007
GLP-11.5pmol/k/m
60h
HumansCoronary Bypass
LVEFunchanged
-Glucose-Insul req
-arrhythmias-drug req
PACIENTES
GLP-1
GIP
CONTROLMETABÓLICO
PRESERVACIÓNCELULA BETA
GLP-1
AGONISTA GLP-1
INHIBIDOR DPP 4
SaciedadReducciónponderal
Neuroprotección
Proteccióncardiaca
yvascular
Supresiónde
glucagon
Retardovaciamiento
gástrico
SecreciónInsulina
dependientede glucosa
Insulina
Trofismo
Perfil lipídicoEsteatosisInsulinosensibilidad
ReplicaciónNeogénesisApoptosis
Osteogénesis
Acciones?
. Fármacos moduladores del efecto incretínico
. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad
. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2
AGENDA
Frequency of nausea over time –extension subjects
Proportion of subjects with nausea by week and treatment
• No extension subjects withdrew due to nausea.
Data on file (LEAD 3 2-year extension)
Butler et al. Diabetologia 2010
ADA, 2009
. Fármacos moduladores del efecto incretínico
. AGONISTAS GLP-1. Efectos sobre control glucémico. Efectos sobre el peso corporal. Efectos sobre factores de riesgo cardiovascular. Seguridad
. Resumen y lugar en el tratamiento de la DM2
AGENDA
De Fronzo Diabetes 2009
AGONISTAS GLP-1
Control Metabólico+
Reducción de peso
Facilidad deajuste de dosis
Efectos sobre supervivenciade la célula beta ?
Efectos adicionales metabólicosy cardiovasculares
AGONISTAS GLP-1
Vía subcutáneaEfectos gastrointestinales
Control de glucemia postprandialSin hipoglucemias
Asociable
¿LUGAR EN ALGORITMOTERAPÉUTICO?
NO DATOS DE SEGURIDADA LARGO PLAZO
¡¡MUCHAS GRACIAS!!
EFECTOS DE LIRAGLUTIDA SOBRE S. METABÓLICO Y PREDIABETES
Astrup et al. Lancet 2009
EFECTOS DE LIRAGLUTIDA SOBRE PESO CORPORAL
Astrup et al. Lancet 2009
EXENATIDE PERFORMS BETTER THAN GLARGINEIN IMPROVING BETA-CELL FUNCTION AFTER 1 YEAR
Bunck et al. Diabetes Care 2009
EXENATIDA Y CALIDAD DE VIDA
Secnik Boye et al. Heatl Qual Life Out 2006
Varón de 54 años. DM2 de 7 años de evolución. En tratamiento con Metformina 1.0.1
50
100
150
200
250
300
AD DD ACo DCo Acena Dcena
Glu
cosa
mg/
dL
basal
1 mes
3 meses
Peso
86
87
88
89
90
91
92
93
basal 3 meses
kg
HbA1c
7
7,5
8
8,5
9
9,5
basal 3 meses
Varón de 61 años con DM2 de 5 años de evolución.En tratamiento con Repaglinida y Metformina
50
100
150
200
250
300
350
AD DD ACo DCo Acena Dcena
Glu
cosa
mg/
dL
basal
3 meses
HbA1c
7,8
7,85
7,9
7,95
8
8,05
8,1
8,15
basal 4 meses
%
Peso
102103104105106
107108109110111
basal 4 meses
kg
Fat
29
29,5
30
30,5
31
31,5
32
32,5
basal 4 meses
%
Varón de 64 años de edad con DM2 de 14 años de evolución.En tratamiento con Metformina, y Repaglinida
50
70
90
110
130
150
170
190
AD DD ACo DCo Acena Dcena
Glu
cosa
mg/
dL
basal
3 meses
HbA1c
66,26,46,66,8
77,27,47,67,8
8
basal 6 meses
%
Peso
7980818283
8485868788
basal 6 meses
kg
Fat
32
33
34
35
36
37
38
39
basal 6 meses
%
Fat troncal
33
33,5
34
34,5
35
35,5
36
basal 6 meses
%
DeFronzo. Diabetes 2009
Varón de 54 años. DM2 de 7 años de evolución. En tratamiento con Metformina 1.0.1
50
100
150
200
250
300
AD DD ACo DCo Acena Dcena
Glu
cosa
mg/
dL
basal
1 mes
3 meses
Peso
86
87
88
89
90
91
92
93
basal 3 meses
kg
HbA1c
7
7,5
8
8,5
9
9,5
basal 3 meses
Varón de 61 años con DM2 de 5 años de evolución.En tratamiento con Repaglinida y Metformina
50
100
150
200
250
300
350
AD DD ACo DCo Acena Dcena
Glu
cosa
mg/
dL
basal
3 meses
HbA1c
7,8
7,85
7,9
7,95
8
8,05
8,1
8,15
basal 4 meses
%
Peso
102103104105106
107108109110111
basal 4 meses
kg
Fat
29
29,5
30
30,5
31
31,5
32
32,5
basal 4 meses
%
Varón de 64 años de edad con DM2 de 14 años de evolución.En tratamiento con Metformina, y Repaglinida
50
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170
190
AD DD ACo DCo Acena Dcena
Glu
cosa
mg/
dL
basal
3 meses
HbA1c
66,26,46,66,8
77,27,47,67,8
8
basal 6 meses
%
Peso
7980818283
8485868788
basal 6 meses
kg
Fat
32
33
34
35
36
37
38
39
basal 6 meses
%
Fat troncal
33
33,5
34
34,5
35
35,5
36
basal 6 meses
%
LUGAR DE EXENATIDA EN EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES TIPO 2
Tratamiento DM2 (Consenso EASD /ADA). Nathan et al. D. Care 2009
DeFronzo. Diabetes 2009
GLP-1 has receptor mediated and receptor independent effects
GLP-1GLP-1R dependent GLP-1R independent
DPP-4GLP-1 (7-36) GLP-1 (9-36)
•Non-inotropic action
•Modest glucose uptake
•Post-ischemic recovery
•Vasodilatation through NO/cGMP pathway
•Inotropic action
•Glucose uptake
•Ischemic preconditioning
•Mild vasodilatory action
Ban et.al. Circulation, 2008