ALTERACIONES DEL RITMO CIRCADIANO

ALTERACIONES DEL RITMO CIRCADIANOINTRODUCCION(Siglo XIX): CONSTANCIA del medio interno >> condicin necesaria para la vida.(Walter Cannon - 1932): HOMEOSTASIS: regulacin reactiva.

INTRODUCCIONCronobiologa: plantea una HOMESTASIS PREDICTIVA, cambios rtmicos en los procesos fisiolgicos >> anticiparse a los cambios cclicos del entorno.SISTEMA CIRCADIANO: estructuras capaces de generar y sincronizar en el ciclo diario oscilaciones en las variables biolgicas con perodos de aprox. 24 h (alternancia del ciclo luz/oscuridad). Adems permite un adecuado orden temporal interno, mximos y mnimos de las diferentes variables biolgicas (p.ej. lipognesis y liplisis en hepatocitos).

INTRODUCCIONRitmos circadianos cambian con la edad (cronodisrupcin) >> patrn de envejecimiento del SCAsociado a la aparicin o agravamiento de determinadas patologas (sndrome metablico, cncer, trastornos afectivos, trastornos cognitivos, insomnio, hipertensin, etc.) y a un envejecimiento acelerado.

SISTEMA CIRCADIANOFormado por el Conjunto de estructuras encargadas de la gnesis mantenimiento de la organizacin temporal y de su sincronizacin con los ciclos ambientales.

MARCAPASOS CENTRAL: NUCLEOS SUPREAQUIASMATICOSSISTEMA CIRCADIANOEste reloj central es un oscilador autnomo, posee un perodo endgeno (tau) de aprox. 24,5 h. Determinados factores ambientales denominados sincronizadores, (o zeitgebers dador de tiempo), ajustan su perodo para que coincida con 24 h. Los sincronizadores son una serie de entradas peridicas de informacin (ejercicio, horario de alimentacin, de sueo), la ms importante es el ciclo luz-oscuridadEl NSQ enva eferencias a diferentes centros neuroendocrinos (manecillas del reloj); Entre ellas destaca la glndula pineal, que produce melatonina, que se sintetiza y libera al plasma nicamente durante la noche en todas las especies estudiadas (la oscuridad qumica). La melatonina es utilizada por los organismos como un reloj diario, que les informa de la llegada de la noche y tambin como un calendario.

SISTEMA CIRCADIANOLa sntesis de melatonina est sometida a una doble regulacin: estimulacin noradrenrgica del NSQ (noche subjetiva) y accin inhibidora de la luz.La seal procedente de este sincronizador llega al NSQ a travs de una va de fotorrecepcin no visual, por parte de la melanopsina (clulas ganglionares de la retina) Esta informacin luminosa no visual es conducida por el tracto retinohipotalmico (TRH) hasta el NSQ. La eferencia principal del NSQ es la regin dorsomedial de los propios ncleos, y juntos forman el verdadero marcapasos neuronal, del que parten eferencias hacia otros ncleos hipotalmicos y al ganglio cervical superior, el cual inerva, a su vez, a la glndula pineal.

RELOJ MOLECULARMolculas que intervienen en ritmo circadiano forman 2 Bucles:Retroalimentacin positiva: CLOCK y BMAL1, factores de transcripcin que se unen a la zona de regulacin y activan la transcripcin de los genes Per(1,2,3) y Cry(1,2).Retroalimentacin negativa: PER y CRY, dimerizan a medida que avanza el da y entran al interior del ncleo, donde se acumulan. Al inicio de la noche, la elevada concentracin de PER y CRY impedir la unin de CLOCK y BMAL1 a la regin E-box y, por tanto, inhibirn su propia expresin.Ciertas enzimas intervienen en la sntesis de estos compuestos: cistena quinaza 1 (CK1) retrasa la dimerizacin de estas protenas: alargamiento del periodo del ritmo circadiano

RITMOS MANIFIESTOS Y ORDEN TEMPORAL INTERNO: CRONODISRUPCIN Y CRONOPOTENCIACINCronodisrupcin: alteracin relevante del orden temporal interno de los ritmos circadianos fisiolgicos, bioqumicos y de comportamiento, tambin implica la ruptura de la relacin de fase normal entre los ritmos circadianos internos y los ciclos de 24 h del medioambiente. Asociado a la aparicin o agravamiento de determinadas patologas (sndrome metablico, trastornos afectivos, trastornos cognitivos, insomnio, hipertensin, cncer (mama, prstata y colorrectal) y envejecimiento prematuro. Insuficiente exposicin a luz diurna (agravada por el envejecimiento ocular) y/o la excesiva exposicin a luz brillante por la noche, el jet lag, el ocio nocturno o el trabajo por turnos proporcionan seales conflictivas que, en ltima instancia, afectarn al funcionamiento correcto del SC y generarn CD.

ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA CIRCADIANOEl SC envejece, similar al resto de sistemas orgnicos.Es frecuente que las personas mayores pierdan total o parcialmente los ritmos de muchas variables biolgicas. (reduccin de la amplitud, desaparicin).Con frecuencia el ritmo circadiano se ve sustituido por ritmos ultradianos de mayor frecuencia, (proceso inverso que ocurre en recin nacidos) >> desorganizacin.Tambin se adelanta la fase de los ritmos circadianos, los individuos mayores tienden a ser ms matutinos que los adultos ms jvenes (an no est claro si este efecto se deba a una alteracin del reloj biolgico o a una inadecuada exposicin al patrn luminoso)

ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA CIRCADIANOQu es lo que funciona mal en nuestro reloj cuando envejecemos?Alteracin de las entradas sincronizadoras, principalmente del ciclo luz-oscuridad

Adems con el avance de la edad se produce una prdida de fotorrecepcinotros sincronizadores tambin se ven alterados (se reducen contactos sociales, actividad fsica, horario de comidas irregular).El marcapasos central (NSQ), pierde acoplamiento interneuronales (pocas conexiones como en la infancia temprana y en la vejez), generando un patrn oscilatorio ultradiano. En ratones, la disrupcin especfica de genes reloj (deficiencia en el factor de transcripcin BMAL1), genera un animal arrtmico y un fenotipo de envejecimiento prematuro.La produccin nocturna de melatonina experimenta un declive progresivo con la edad, hasta volverse casi similar a la produccin diurna.ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA CIRCADIANOSe envejece antes cuando el reloj funciona mal?Estudios ms antiguos sobre la influencia de los ritmos en el envejecimiento mostraron que diferentes especies criadas con ciclos luz-oscuridad que diferan significativamente en 24 h mostraban una expectativa de vida inferior a los controles.La exposicin de hmsteres con miocardiopata o de ratones de edad avanzada a un jet lag crnico (desplazamientos semanales de 12 o 6 h en el ciclo de luz-oscuridad) reduce significativamente su esperanza de vida media.En experimentos de trasplantes de relojes biolgicos entre animales de diferente edad (trasplante cruzado de pineal entre ratones viejos y jvenes, NSQ entre hmsteres viejos y jvenes) produjeron resultados similares. En ambos casos los animales viejos que recibieron rganos procedentes de jvenes vivieron ms tiempo que sus controles; por el contrario, los ratones jvenes que recibieron pineales de viejos murieron antes que los controles. Experimentos recientes han demostrado que las alteraciones del sueo pueden constituir un sntoma inicial de otras condiciones neurodegenerativas (Alzheimer)

ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA CIRCADIANOCmo evaluar el grado de envejecimiento del sistema circadiano?La nica forma de evaluar su funcionamiento es indirecta, mediante los ritmos marcadores.Entre los ms utilizados: ritmos plasmticos de melatonina y cortisol, presin arterial, actividad motora o el ritmo de temperatura perifrica (mediante sensores externos en la mueca)Monitorizacin circadiana ambulatoria (MCA), consiste en valorar simultneamente de forma no invasiva diversos ritmos manifiestos que implican vas de salida y de entrada del reloj como ocurre con la luz o la temperatura ambiental

ALGUNOS CONSEJOSNo se puede modificar la maquinaria del reloj biolgico, pero s se puede en sus vas de entrada.Es recomendable que todas las personas, en especial las mayores, se expongan a luz brillante durante el da (de ser preferible luz natural en el exterior; si no, lmparas de luminoterapia), evitando las primeras horas de la maana y potenciando la exposicin durante la tarde.Durante las horas de sueo debe mantenerse la oscuridad y el silencio nocturnos.Aumentar la actividad durante el da, las siestas a 1 h como mximo en el principio de la tarde. Ejercicio regular, mejor si se realiza en exteriores y en compaa.Con la edad, disminuye la eficiencia en la termorregulacin. El sueo debe tener lugar en ambientes frescos, calentar los pies antes de ir a dormir.

ALGUNOS CONSEJOSMelatoninaPotencia el ritmo de actividad elctrica del NSQ y puede alterar la fase de los ritmos, adelantndolos si se ingiere antes del horario habitual de sueo o retrasndolos si su ingestin se produce a partir de la segunda mitad de la noche. Potencia la actividad del complejo GABA-benzodiazepinas, inhibe la actividad del neurotransmisor glutamato, y produce vasodilatacin perifrica y un aumento de temperatura distal. Todos estos efectos contribuyen a favorecer el inicio del sueo. Adems posee efectos antioxidantes, actividad antitumoral e inmunomoduladora, baja toxicidad y pocos efectos secundarios.

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