AMINOCATÁLISIS ASIMÉTRICA Y CATÁLISIS COOPERATIVA...
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AMINOCATÁLISIS ASIMÉTRICA Y CATÁLISIS COOPERATIVA EN REACCIONES CASCADA
Carlos Arróniz, Alberto Gil, Mercedes Amat, Joan Bosch, Carmen Escolano
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FÁRMACOS ENANTIOPUROS
http://www.drugs.com/top200.html
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Estrategias para la generación de compuestos enantiopuros
1. Procesos de resolución de mezclas de enantiómeros (racémicos)
2. Síntesis a partir de la reserva quiral ( chiral pool )
3. Síntesis asimétrica
Sustrato Producto*
Compuesto enantiopuro
AUXILIAR QUIRAL
CATALIZADOR CATÁLISIS ASIMÉTRICA
3. Síntesis asimétrica
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Cat
ális
is a
sim
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aC
atál
isis
asi
mét
rica
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Catálisis asimétrica
- Proporciona directamente enantiómeros a partir de un compuesto proquiral- Cantidades subestequiométricas
CATALIZADOR
Sustrato Producto*
Transferencia de quiralidad
- Cantidades subestequiométricas- Activación del sustrato REVERSIBLE
- Economía de átomo óptima para el proceso
- Minimiza residuos tóxicos generados
- Multiplicación de la quiralidad: a partir de cantidades subestequiométricasde catalizador se obtienen cantidades estequiométricas de producto enantioenriquecido.
Ven
taja
s
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Catálisis asimétrica
Sustrato Producto*
CATALIZADOR
1. Catálisis enzimática (biocatálisis)
2. Catálisis organometálica
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Catálisis asimétrica
Sustrato Producto*
CATALIZADOR
1. Catálisis enzimática (biocatálisis)
2. Catálisis organometálica
3. Organocatálisis
Aceleración de reacciones químicas mediante moléculas orgánicasde bajo peso molecular, en ausencia de metales.
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Catálisis asimétrica
Sustrato Producto*
CATALIZADOR
OMe
H
1. Catálisis enzimática (biocatálisis)
2. Catálisis organometálica
3. Organocatálisis
Aceleración de reacciones químicas mediante moléculas orgánicasde bajo peso molecular, en ausencia de metales.
N
N
OH
Quinine
H
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- Los organocatalizadores suelen ser insensibles a la humedad y al oxígeno del aire.
- No requieren estrictas condiciones de trabajo ni material especialcomo el uso de cajas secas, gas inerte o disolventes anhidros.
- Son compuestos enantiopuros disponibles en la naturaleza o fácilmente asequibles.Obtención barata y rápida.
- Ambas series enantioméricas disponibles.
Organocatálisis
- Ambas series enantioméricas disponibles.
- Respetuosos con el medio ambiente:- Baja o nula toxicidad- Se aíslan fácilmente del crudo de reacción- Reacciones en elevada concentración, disminuye la cantidad de disolvente
Seguridad
Costes
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Organocatálisis
Número de publicaciones en las que aparece el térmi no “organocatálisis”en el título o abstract desde el año 2000 hasta 201 0 a partir de SciFinder (2007).
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Organocatálisis
Sustrato Producto*
CATALIZADOR
Catálisis con aminas (aminocatálisis) NCatálisis con aminas (aminocatálisis) N
N
N
OH
OMe
Quinine
H
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Aminocatálisis
AminocatálisisN
Estrategias para la generaciónde compuestos enantiopuros
Síntesis asimétrica
Catálisis asimétrica
Organocatálisis
Aminocatálisis
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Aminocatálisis
Emil Knoevenagel (1865-1921)
Las aminas catalizan la reacción de β-cetoésteres o malonatos con aldehidos o cetonas
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Aminocatálisis
Reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert (1970 s)
Intermedio clavesíntesis de esteroides
L-prolina
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Aminocatálisis
Reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert (1970 s)
Intermedio clavesíntesis de esteroides
L-prolina
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Asymmetric Aminocatalysis—Gold Rush in Organic Chemi stry
AminocatálisisN
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Reacciones en cascada
Reacciones cascada (dominó, tándem, one-pot)
- Proceso químico en el que se forman dos o más enlaces bajo las mismascondiciones de reacción, sin la adición de otros reactivos o catalizadores, y que ocurren en el mismo matraz de reacción.
(dominó, tándem, one-pot)
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Reacciones en cascada
Reacción de Mannich
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- Formación de varios enlaces a la vez.
- No hay necesidad de purificación de intermedios, ni de hacer finales de reacción.(síntesis “stop-and-go”).
Costes
Reacciones en cascada
CostesTiempoResiduos
Ideal para acceder a
una complejidad
molecular de manera
eficiente y ecológica
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Reacciones en cascada
- Aislado de Taxis brevifolia (1966)
-Tratamiento para cáncer de ovario y mama -Tratamiento para cáncer de ovario y mama utilizado a nivel mundial.
- Uno de los compuestos activos más atractivos
Taxol
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Reacciones en cascada
Taxol a partir de geranil difosfato en cinco etapas catalizadas por enzimas
-La síntesis más eficiente publicada por Wender consta de 37 pasos con un 0.44% de rendimiento (1997).
- “Stop-and-go” synthesis
Walji, A. M.; MacMillan, D. W. C. Synlett. 2007, 1477-1489.
Taxol
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ORGANOCASCADAS CATALÍTICAS
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Tesis Dr. Carlos Arróniz
- Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
- Búsqueda de nuevas reacciones organocascada
ORGANOCASCADAS CATALÍTICAS
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Tesis Dr. Carlos Arróniz
- Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
- Búsqueda de nuevas reacciones organocascada
ORGANOCASCADAS CATALÍTICAS
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Interacción sustrato-catalizador
Sustrato Producto*
CATALIZADOR
N
- Activación del sustrato REVERSIBLE
Producto*O
*
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Interacción sustrato-catalizadorN
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Interacción sustrato-catalizadorN
ORGANOCASCADAS CATALÍTICAS
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Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
Sustrato carbonílico
50
60
Number of new reactions
0
10
20
30
40
Enamine activation of
aldehydes and ketones
Iminium activation of
α,β-unsaturated
aldehydes
Iminium activation of
α,β-unsaturated ketones
Number of new reactions
El menos reactivo
· Menor electrofília· Mayor impedimento estérico
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Congested iminium adducts
Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
Bartoli, G.; Melchiorre, P. Synlett 2008, 1759.
ImidazolidinesCatalizador real: amina secundaria vs amina primaria
N
R
H
R
Fast iminium ionformation
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Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
Halland, N.; Aburel, P. S.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1272
- Aminocatálisis (amina y co-catalizador ácido)- Reacción en cascada (Michael-aldólica)- Hasta cuatro centros quirales- Elevado dr y ee
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Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
¿ Pueden las oxazolidinas catalizar la reacción ?
Catalizador real de la reacción: amina primaria o secundaria
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Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
OO
O
EtOH
Oxazolidinas
O
Ph
PhCO2Bn HO
CO2Bn
PhPh
EtOH
RT
Diaminas y aminoalcoholes
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¿Es la amina secundariael catalizador?
Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
¿Se forma la amina secundaria in situ?
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Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
¿ Pueden las diaminas o aminoalcoholes (aminas primarias)catalizar la reacción ?
Las aminas primarias catalizan la reacción
20 mol%
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Búsqueda de nuevos aminocatalizadores:Amino alcoholes
AMINO ALCOHOLES: A partir de aminoácidos naturales en un paso de síntesis
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Consideraciones teórico-mecanísticas: Prof. F. J. L uque
Ph
O
OBn
O
N
OPh
O
OBn Ph
H
Michaeladdition
(R)-III
R1HX
R
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Conclusiones
- Primera reacción cascada en la que se han utilizado amino alcoholes quirales- Estudios encaminados a la elucidación de la especie catalítica real- Estudios mecanístico-teóricos del proceso
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Tesis Dr. Carlos Arróniz
- Búsqueda de nuevos aminocatalizadores
- Búsqueda de nuevas reacciones organocascada
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Reacciones en cascada
Taxol a partir de geranil difosfato en cinco etapas catalizadas por enzimas
Taxol
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Catálisis cooperativa
¿Cómo promueve la naturaleza las reacciones?¿Cómo funcionan los enzimas?
Activación cooperativa de la dihidroacetona fosfato (DHAP) en aldolasas (clase II)
Nelson, D. L.; Cox, M. M. Principles of Biochemistry, 4th ed.; W. H. Freeman & Co., New York, 2005; p 200.Kumagai, N.; Shibasaki, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4760.
��CatálisisCatálisis ácidoácido--basebase
��FormaciónFormación de enlaces de enlaces de de hidrógenohidrógeno
C ��Enlaces Enlaces covalentescovalentes
��CatálisisCatálisis con con metalesmetales, etc., etc.
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R3
NHR4
* N
O
R2
OR1
R4
R3
HO
N
O
R2
OR1
*O OR1
Catálisis cooperativa: Búsqueda de nuevas reaccione s
R1O
O
NC
:Nu
E
E
Isocianoacetatos
Adiciones enantioselectivas de isocianoacetatos
R1O
O
NC
Aldehidos Iminas
Nitroalquenos Cetonas -insaturadas
R NR2
N
NR2
R3
OR1O
**
R2
R NR2
HNNO2
R2
R1O O
R3
**
O
N R2
R3
O OR*
*
Gulevich, A. V.; Zhdanko, A. G.; Orru, R. V. A.; Nenajdenko, V. G. Chem. Rev. 2010, 110, 5235.
Este trabajo
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Adiciones racémicas de isocianoacetatos a cetonas α,β-insaturadas
Catálisis cooperativa
Grigg, R.; Lansdell, M. I.; Thornton-Pett, M. Tetrahedron 1999, 55, 2025.Zhang, D.; Xu, X.; Tan, J.; Liu, Q. Synlett. 2010, 917.Tan, J.; Xu, X.; Zhang, L.; Li, Y.; Liu, Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2868.
Grigg, R.; Lansdell, M. I.; Thornton-Pett, M. Tetrahedron 1999, 55, 2025.Zhang, D.; Xu, X.; Tan, J.; Liu, Q. Synlett. 2010, 917.Tan, J.; Xu, X.; Zhang, L.; Li, Y.; Liu, Q. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2868.
Productos naturales y compuestos bioactivos
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Catálisis cooperativa: Primera cicloadición [3+2] asimétrica de isocianoacetatos a cetonas α,βα,βα,βα,β-insaturadas
2,3-dihidropirroles enantiopuros
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Estrategia serie racémica
Catálisis cooperativa
Grigg, R.; Lansdell, M. I.; Thornton-Pett, M. Tetrahedron 1999, 55, 2025.
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Catálisis cooperativa
l
al
bifu
nct ional
H bond acceptor
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“Screening” de sales de plata
Catálisis cooperativa
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Catálisis cooperativa
*
Lewis Acid Catalysis
100% conv
Ammonium CatalysisLewis Acid Catalysis
* * *
N
C
OO
MeO
N
OO
MeO
100% conv.
MeO
O
NC
AgLn
N
C
OO
MeO
AgLn
MeO
O
NC
HON
H
O
N
HAgLn
H
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Catálisis cooperativa
“Screening” alcaloides chincona y derivados
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Catálisis cooperativa
“Screening” alcaloides chincona y derivados
O
O
OH
N
OH
N
O
H
N
C
6'
9
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Entry R1 R2 R3Yield ee
R1O
O
NC
O
R3
NH
O
R3
O
R1OR2R2
*
AgNO3 (5 mol%)
CH2Cl2, RT
Cupreine (10 mol%)
1 2 4
Catálisis cooperativa
“Screening” estructura sustratos de partida
Entry R1 R2 R3Yield(%)
ee(%)
1 Me H Et 49 74
2 Me H Et 20 89
3 Me Bn Me 85 16
4 Me Bn Et 66 36
5 tBu H Me 59 58
6 Et H Me 48 68
8 Et H Et 43 52
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Catálisis cooperativa
Mecanismo propuesto
*
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Conclusiones
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Prof. Joan BoschProf. Mercedes Amat
Vladislav SemakAlberto GilSonia AbasSonia AbasLaura Casals
Dr. Carlos Arróniz
GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN
Ministerio de Ciencia e Innovación (CTQ 2009-0702/BQUAGAUR, Generalitat de Catalunya (2009-SGR-111)Becas Ministerio Ciencia y Tecnologia y Facultat de Farmacia (Beca d’estiu)