ANÁLISIS CRÍTICO DE LOS ANÁLISIS CRÍTICO DE LOS PRINCIPALES ENSAYOS FASE PRINCIPALES ENSAYOS FASE

IIIIIICON RISEDRONATOCON RISEDRONATO

González SP, Lanchares JLDepartamento de Obstetricia y Ginecología

Hospital Clínico UniversitarioSalamanca

Estructura de los BifosfonatosEstructura de los BifosfonatosEstructura de los BifosfonatosEstructura de los BifosfonatosAminobifosfonatos

Etidronato

Tiludronato

Clodronato

O

OH

P C O

OH

P

OH

N

Pamidronato

Ibandronato

Alendronato

O P C OP

H

OH

OH

OH

OH

O

OH

OH

P C O

OH

P

Cl

Cl

OHOH

OH

(CH2)2

CH3

(CH2)4CH3

O

OH

P C OP

OH OHOH

(CH2)2

NH2

OH

Piridinil-Bifosfonatos

O

OH

OH

P C O

OH

P

OH

CH3

OH

S

Cl

Risedronato

O

N

C H2

CP

OH

P

OH

OHOH OH

O

O

OH

P C OP

OH OHOH

(CH2)3

NH2

OH

con nitrógeno para aumentar la potencia nitrogeno incorporado dentro del anillo

piridinil que reduce las propiedades alcalinas

Mecanismo de acción• Se unen a cristales de apatita.

• Se acumulan en los osteoclastos :

– del borde en cepillo.

– de la actividad enzimática.

– de la producción de fosfatasa

ácida.

• Disminuyen el número de osteoclastos.

• Incrementan la apoptosis.

• reclutamiento de cél. precursoras.

Programa Clínico de Fase III con Risedronato Programa Clínico de Fase III con Risedronato en OPM (tratamiento y prevención)en OPM (tratamiento y prevención)

EstudioEstudio PacientesPacientesaleatorizadosaleatorizados

Duración del tratamientoDuración del tratamiento(años)(años)

VERT - NAVERT - NA 2,4582,458 33VERT - EuropaVERT - Europa 1,2261,226 33Hip - NAHip - NA 4,9494,949 33Hip - EuropeHip - Europe 4,5784,578 33DMO - NADMO - NA 648648 1.51.5

DMO - EuropaDMO - Europa 543543 22OPM PrevenciónOPM Prevención 383 (+111383 (+111)) 2(3)2(3)THS/RisedronatoTHS/Risedronato 524524 11

TotalTotal 15,42015,420

Estudios en Fracturas Estudios en Fracturas VertebralesVertebrales

VERT

Reginster JY. Osteoporosis Int. 2000Harris ST. JAMA. 1999

Eficacia Vertebral con RisedronatoEficacia Vertebral con Risedronato en OPM (Estudios VERT) en OPM (Estudios VERT)

Objetivos

• Determinar la eficacia del Risedronato en:– Reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales– Aumento de DMO

• Determinar la seguridad y la tolerabilidad del Risedronato mediante la monitorización de:– Efectos adversos– Histología/histomorfometría ósea

Criterios de Inclusión PrincipalesCriterios de Inclusión Principales >> 5 años post-menopausia 5 años post-menopausia

<< 85 años 85 años

Multi-Nacional:Multi-Nacional:

• 2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4)2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4)

NorteamericanoNorteamericano::

2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4), 2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4),

óó

1 fractura vertebral y DMO (T-score) 1 fractura vertebral y DMO (T-score) -2 en -2 en columna lumbarcolumna lumbar

METODOLOGÍA

NO se excluyeron:NO se excluyeron:

• Pacientes con patología gastrointestinal Pacientes con patología gastrointestinal

previa o activaprevia o activa• Pacientes con ingesta concomitante de AINEs o Pacientes con ingesta concomitante de AINEs o

aspirinaaspirina

3 años, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, 3 años, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado frente a placebocontrolado frente a placebo

Las pacientes recibieron un comprimido diario de placebo, 2.5 mg acientes recibieron un comprimido diario de placebo, 2.5 mg ó 5 mg de risedronatoó 5 mg de risedronato

1,000 mg de calcio al día

Vitamina D: 500 IU/día, si los niveles basales eran bajos (<40 nmol/L)

(los pacientes con dosis de 2.5 mg de risedronato fueron retirados de los estudios: (los pacientes con dosis de 2.5 mg de risedronato fueron retirados de los estudios: entre el 1er y 2º año en el NA, y entre el 2º y 3er año en el MN)entre el 1er y 2º año en el NA, y entre el 2º y 3er año en el MN)

Diseño y Régimen de dosificaciónDiseño y Régimen de dosificación

Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 AñoIncidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 Año(ESTUDIO MORFOMETRICO)(ESTUDIO MORFOMETRICO)

0

5

10

15

Multinational North-America

%patientsPlacebo

Risedronate 5mg

61%p<0.001

65%p<0.001

Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 AñoAño

0

5

10

15

Multinational North-America

%patients

Placebo

Risedronate 5mg

65%p<0.001

74%p<0.001

Pacientes de alto riesgo*

* >2 fracturas vertebrales prevalentes

0

5

10

15

20

25

30

0 12 24 36

VERT – Estudio norteamericano

Pac

ien

tes

(%)

Meses Meses

Control Risedronato 5.0 mg

0

5

10

15

20

25

30

0 12 24 36

VERT - Estudio Multinational

Reginster et al, OI 2000; 11:83-91

INCIDENCIA ACUMULADA DE FRACTURAS INCIDENCIA ACUMULADA DE FRACTURAS VERTEBRALES NUEVASVERTEBRALES NUEVAS

Reducción del riesgo absoluto 5.0% Reducción del riesgo absoluto 10.9%

0-3 años:

41%0-3 años: 49%

Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52

1 2 3 5

Control

RISEDRONATO

4

  

       

Incidencia acumulada de Fracturas Vertebrales Nuevas: Análisis Incidencia acumulada de Fracturas Vertebrales Nuevas: Análisis a los 4 a 5 años de la extensión del estudio VERT-MNa los 4 a 5 años de la extensión del estudio VERT-MN

Pacientes (%)

   

 

Años

45

40

35

30

25

20

15

10

5

0-5 años

50%

#

#p<0.001 frente al control. Hoskingi, D. et al. J Bone Miner Res 2000;15 (suppl 1):S150.

VERT-NA

0VERT-MN Conjunto

5

10

15

20

36%p=0.05

33%p=0.063

39%p=0.023

Roux et al., Arthritis & Rheumatism 1999

Risedronato 5 mg Control

Pac

ien

tes

(%)

Reducción del riesgo de fracturas no vertebrales con Risedronato a los 3 años

Cambios en DMO en los estudios VERT

*p < 0.05, frente al valor basal (p< 0.05, frente al control).

Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52. Reginster et al, OI 2000; 11:83-91.

Control Risedronato 5.0 mg

Estudio norteamericano Estudio multinacional

-10123456789

0 6 12 18 24 36Mes

*Ü

**

*Ü*Ü

*Ü*Ü

Cam

bio

po

rcen

tual

des

de

el v

alo

r b

asal

-10123456789

0 6 12 18 24 30 36

*Ü

*Ü

*

*Ü *Ü

* * * *

*Ü*Ü

Mes30

DMO en Columna LumbarDMO en Columna LumbarDMO en Columna LumbarDMO en Columna Lumbar

Fosfatasa Alcalina Osea Específica

-40

-30

-20

-10

0

10

0 6 12 18 24 30 36

MesesMeses

% C

amb

io m

edia

no

des

de

bas

al%

Cam

bio

med

ian

o d

esd

e b

asal

controlcontrol 2.5 mg2.5 mg 5.0 mg5.0 mg

*

**

*

*#

*# *#*#

*#

# p 0.05 vs. control* p 0.05 vs. basal

Multi-Nacional

• Tolerancia:– Incidencia de efectos adversos– Tasa de abandonos– Número de endoscopias– Número de hallazgos patológicos

• Estudio histológico

SIMILAR

A PLACEBO

ESTUDIO BIÓPSICO: Microestructura normal

Crítica al estudio VERT

• Alta tasa de abandonos: 40%- 45%

• Para definir una fractura vertebral radiológica han

utilizado una disminución en la altura de los cuerpos

vertebrales del 15% (en contra de las directrices

internacionales: 20%).

• En la población escogida para el estudio todas las

pacientes son de alto riesgo.

CONCLUSIONES VERT

• El estudio VERT demuestra la eficacia de risedronato en mujeres con osteoporosis postmenopáusica establecida

• Reducción rápida y clínicamente importante del riesgo de fractura vertebral y no vertebral

• La tolerancia al fármaco fue buena incluso en pacientes con patología gastrointestinal previa

HIP Intervention HIP Intervention ProgramProgram

H.I.P.H.I.P.

Mc Clung MR, et al. N EngJ Med.2001;344:333-340

Objetivos del programa

PRIMARIO– Eficacia en la reducción de fracturas de cadera

SECUNDARIOS– Fracturas no vertebrales– Fracturas vertebrales– DMO– Perfil de seguridad

METODOLOGIA

• DISEÑO DEL ESTUDIO– Realizado entre Nov, 1993 y Abr, 1998– Ensayo clínico multicéntrico, multinacional,

aleatorizado, a doble ciego, controlado frente a placebo (RIS 2,5 mg/d, RIS 5 mg/d, Placebo/d)

– Suplemento de calcio con / sin vitamina D– Seguimiento: 3 años– No exclusión por patología gastrointestinal ni terapia

gastroerosiva o gastroprotectora concomitante

Dos protocolos idénticos

• RHE (Europeo): – 87 centros en Europa, Australia, Nueva Zelanda– 4549 pacientes aleatorizadas

• RHN (Norteamericano): – 96 centros en EEUU y Canada– 4948 pacientes aleatorizadas

Resumen del Programa

Grupo 1

DMO baja n=5445

•70-79 años

•DMO CF (puntuación T) < - 3 + >1 Factor de Riesgo:•Dificultad para bipedestación•Marcha inestable•Lesión por caída previa•Prueba de coordinación mano-ojo (1-12)•Tabaquismo previo o actual•Fx de cadera previa•Historia de Fx. de cadera materna•Longitud de cuello femoral > 11,1 cm

•DMO CF (puntuación T) < - 4

Criterios de inclusión

Grupo 2Factores de Riesgo

Clínicos n=3886

•> 80 años

•no requisitos densitométricos + > 1 Factor de Riesgo no esquelético

•Tscore <- 3 + Longitud de cuello femoral > 11,1 cm•Tscore < - 4

Criterios de inclusion

Fractura de CaderaTotal de la muestra

0

1

2

3

4

5

0 6 12 18 24 30 36

Meses

%

pat

ien

tsControl RIS

30%p=0.02

232 pacientes con fractura de cadera

Fractura de caderaGrupo 1

0

1

2

3

0 6 12 18 24 30 36

Meses

% p

acie

nte

s

40%p=0.009

Control RIS

101 pacientes con fractura de cadera

0

1

2

3

4

5

6

0 6 12 18 24 30 36

Meses

Inci

den

cia

(% p

acie

nte

s) Control Risedronato

60%p=0.003

Fractura de cadera Grupo 1 con Fracturas Vertebrales Prevalentes

47 pacientes con fractura de cadera

Estudio HIPGrupo 2: Subgrupos

0

2

4

6

8

10

12

Grupo 2 baja DMO Factores de Riesgo

% i

nci

den

cia

Control RIS

25%CI=(-31,57%)

p=0.32

8%CI=(-34,36%)

p=0.69

43/1313 78/2573 21/316 31/625

8%CI=(-80,35%)

p=0.75

22/997 47/1948

30

ESTUDIO HIPRIESGOS RELATIVOS EN SUBGRUPOS

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2

Riesgo Relativo

Grupo 2

Grupo 1 + Fx. V. Prevalente

Grupo 1

Población totalRR=.7

RR=.6

RR=.4

RR=.8

P=0.02

P=0.009

P=0.003

P=0.4

Fracturas no vertebrales

11,29,4

16,1

10,311,910,8

0

5

10

15

20

GLOBAL OP+FR PREVIA GRUPO 2

PLACEBO RISEDRONATO

p=0.03p=0.01

N.S.

• DMO– 2,1-3,4 % en cuello femoral

– 3,8-4,8 % en el trocánter

• EFECTOS ADVERSOS

– Tipo

– Gravedad

– Abandonos

SIMILAR A PLACEBO INDEPENDIENTEMENTE

DE LA EDAD

Crítica al estudio HIP

• No datos en mujeres <70 años

• Análisis conjunto de 2.5 + 5 mg

• Abandonos-incumplimiento 36-50%

• En >80 años : No resulta eficaz

Conclusiones HIP • El risedronato reduce el riesgo de fracturas de cadera y otras

fracturas no-vertebrales en mujeres con osteoporosis confirmada.

• No hubo efecto en mujeres seleccionadas en base sólo en los factores

de riesgo clínico

• La evaluación de la DMO es valiosa para identificar pacientes en las

cuales el tratamiento está indicado.

• El risedronato es bien tolerado, aun en el grupo de mujeres de edad

avanzada.

Conclusiones generales de los estudios HIP-VERT

• Risedronato produce una reducción rápida y sostenida del riesgo de

fracturas, en pacientes osteoporóticas.

• Hubo una importante disminución en la incidencia de fracturas de

cadera (HIP) y vértebras (VERT), así como en otras localizaciones

• Estos datos enfatizan la importancia del tratamiento antirresortivo para

reducir el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en la

osteoporosis postmenopáusica.

MUCHAS

GRACIAS