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PIC/S CONVENCIN DE INSPECCIN FARMACUTICARGIMEN DE COOPERACIN DE LA INSPECCIN FARMACUTICA

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1 de marzo de 2014

GUA PARA LAS BUENAS PRCTICAS

DE FABRICACIN DE MEDICAMENTOS

ANEXOS

PIC/S Marzo de 2014Reproduccin prohibida para fines comerciales.

Se autoriza la reproduccin para uso interno,siempre y cuando se d reconocimiento a la fuente.

Editor PIC/S Secretariat14 rue du RoverayCH-1207 Ginebra

Correo electrnico: [email protected]://www.picscheme.org

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ANEXO 20*

* El presente Anexo es voluntario.

GESTIN DE RIESGOS DE CALIDAD

PRLOGO Y ALCANCE DE APLICACIN1. El nuevo Anexo 20 de las GMP corresponde a la directriz ICH Q9 sobre Gestin de Riesgos deCalidad. Proporciona orientacin sobre un enfoque sistemtico para la gestin de riesgos decalidad que facilite el cumplimiento de las GMP y dems requisitos de calidad. Incluye principiosque se utilizarn y opciones para procesos, mtodos y herramientas que se pueden usar cuandose aplica un enfoque formal de gestin de riesgos de calidad.2. Para garantizar la coherencia, se ha revisado las GMP Parte I, Captulo 1 sobre la Gestin de

Calidad para incluir aspectos de la gestin de riesgos de calidad en el marco del sistema decalidad. Se planea una revisin similar para la Parte II de la Gua. Otras secciones de la Gua GMPpueden ser ajustadas para incluir aspectos de la gestin de riesgo de calidad en futuras revisionesms amplias de dichas secciones.3. Con la revisin de los captulos sobre la gestin de calidad en GMP Partes I y II, la gestin deriesgos de calidad se convierte en una parte integral del sistema de calidad del fabricante. Sinembargo, el Anexo 20 en s no tiene como objetivo crear nuevas expectativas regulatorias;proporciona un inventario de mtodos y herramientas de gestin de riesgos con reconocimientointernacional junto con una lista de posibles aplicaciones a la discrecin de los fabricantes.4. Se entiende que la directriz ICH Q9 se desarroll principalmente para la gestin de riesgos decalidad de los medicamentos de uso humano. Con la implementacin en el Anexo 20, losbeneficios de la directriz, tales como procesos, mtodos y herramientas para la gestin de riesgos

de calidad, tambin estn disponibles para el sector veterinario.5. Si bien la gua GMP se dirige principalmente a los fabricantes, la directriz ICH Q9 tienerelevancia para otras directrices de calidad e incluye secciones especficas para las agenciasreguladoras.6. No obstante, por motivos de coherencia e integridad, la directriz ICH Q9 se ha transferidocompletamente al Anexo 20 de las GMP.

INTRODUCCIN7. Los principios de gestin de riesgos se utilizan con eficacia en muchas reas de negocio ygobierno, incluyendo finanzas, seguros, seguridad en el trabajo, salud pblica, farmacovigilancia ypor las agencias que regulan estas industrias. Aunque hay algunos ejemplos del uso de la gestinde riesgos de calidad en la industria farmacutica de hoy, son limitadas y no representan los

aportes completos que la gestin de riesgos tiene para ofrecer. Adems, la importancia de lossistemas de calidadha sido reconocida en la industria farmacutica y se est haciendo evidenteque la gestin de riesgos de calidad es un componente valioso de un sistema de calidad eficaz.

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8. Se entiende comnmente que el riesgose define como la combinacin de la probabilidad de queocurra un dao y la gravedad de dicho dao. Sin embargo, es difcil lograr un entendimientocompartido de la aplicacin de la gestin de riesgos entre los diversos grupos de intersya quecada interesado puede percibir diferentes daos potenciales, colocar una probabilidad diferente encada dao que se produzca y atribuir distintos niveles de gravedad de cada dao. En relacin a losproductos farmacuticos, aunque hay una gran variedad de grupos de inters, incluidos lospacientes y los mdicos, as como el gobierno y la industria, la proteccin del paciente mediante la

gestin del riesgo para la calidad debe considerarse de importancia primordial.9. La fabricacin y el uso de un producto farmacutico (medicinal), incluyendo sus componentes,necesariamente implican un cierto grado de riesgo. El riesgo para su calidad es slo uncomponente del riesgo global. Es importante entender que la calidad del producto debemantenerse durante todo el ciclo de vida del producto de tal manera que los atributos que sonimportantes para la calidad del producto farmacutico (medicinal) sigan siendo consistentes conlos usados en los estudios clnicos. Un enfoque eficaz de gestin de riesgos de calidad puedegarantizar an ms la alta calidad del producto farmacutico (medicinal) al paciente,proporcionando un medio proactivo para identificar y controlar los posibles problemas de calidaddurante el desarrollo y la fabricacin. Adems, el uso de la gestin de riesgos de calidad puedemejorar la toma de decisiones si surge un problema de calidad. La eficaz gestin del riesgo decalidad puede facilitar la toma de decisiones mejores y ms informadas; puede proporcionar a los

reguladores mayores garantas de capacidad de la empresa para hacer frente a los riesgospotenciales y puede afectar beneficiosamente el grado y nivel de supervisin regulatoria directa.10. El propsito del presente documento es ofrecer un enfoque sistemtico para la gestin deriesgos de calidad. Sirve como una fundacin o un documento de recursos que es independientede otros documentos de calidad ICH aunque sean de apoyo, y complementa las prcticas,requisitos, normas y directrices existentes de calidad dentro de la industria farmacutica y elentorno regulatorio. Proporciona especficamente orientacin sobre los principios y algunasherramientas de gestin de riesgos de calidad que pueden permitir decisiones basadas en elriesgo ms eficaces y coherentes, tanto por los reguladores y la industria, en cuanto a la calidad delos principios activos y los productos farmacuticos (medicinales) en todo el ciclo de vida delproducto. No tiene la intencin de crear nuevas expectativas ms all de los requisitos regulatoriosactuales.

11. No siempre es apropiado ni es siempre necesario utilizar un proceso de gestin de riesgosformal (utilizando herramientas y/o procedimientos internos reconocidos, por ejemplo, losprocedimientos normalizados de operacin). El uso de los procesos de gestin de riesgosinformales (utilizando herramientas empricas y/o procedimientos internos) tambin se puedeconsiderar aceptable.12. El uso adecuado de la gestin de riesgos de calidad puede facilitar, pero no obviar, laobligacin del sector para cumplir con los requisitos regulatorios y no sustituye las comunicacionesadecuadas entre la industria y los reguladores.

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ALCANCE13. La presente directriz establece los principios y ejemplos de herramientas para la gestin deriesgos de calidad que se pueden aplicar a diferentes aspectos de la calidad farmacutica. Estosaspectos incluyen el desarrollo, la fabricacin, la distribucin y los procesos de inspeccin ysometimiento/revisin a travs de todo el ciclo de vida de los principios activos, productosfarmacuticos (medicinales), productos biolgicos y biotecnolgicos (incluyendo el uso de materiasprimas, solventes, excipientes, empaques y materiales de etiquetado en productos farmacuticos

(medicinales), biolgicos y productos biotecnolgicos).

PRINCIPIOS DE GESTIN DE RIESGOS DE CALIDAD14. Dos principios fundamentales de la gestin de riesgos de calidad son:- La evaluacin del riesgo para la calidad debe basarse en el conocimiento cientfico y en ltima

instancia, enlazarse a la proteccin del paciente; y- El nivel de esfuerzo, la formalidad y la documentacin del proceso de gestin de riesgos de

calidad debe ser acorde con el nivel de riesgo.

PROCESO GENERAL DE LA GESTIN DE RIESGOS DE CALIDAD15. La gestin de riesgos de calidad es un proceso sistemtico para la valoracin, el control, la

comunicacin y la revisin de los riesgos a la calidad del producto farmacutico (medicinal) en todoel ciclo de vida del producto. En el diagrama (Figura 1) se describe un modelo para la gestin deriesgos de calidad. Se podran utilizar otros modelos. El nfasis en cada componente del marcopodra diferir de un caso a otro, pero un proceso robusto incorporar la consideracin de todos loselementos en un nivel de detalle que sea acorde con el riesgo especfico.



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Figura 1: Visin general de un proceso tpico de gestin de riesgos de calidad

16. Los nodos de decisin no se muestran en el diagrama anterior ya que las decisiones puedenocurrir en cualquier punto del proceso. Estas decisiones podran ser para volver a la etapa anteriory buscar ms informacin, para ajustar los modelos de riesgo o incluso dar por terminado elproceso de gestin de riesgos basado en la informacin que respalda tal decisin. Nota:Inaceptable en el diagrama de flujo no slo se refiere a los requisitos legales, legislativos oregulatorios, sino tambin a la necesidad de regresar al proceso de valoracin de riesgos.

Iniciar

Proceso de Gestin de Riesgos de Calidad

Valoracin de riesgo

Identificacin del riesgo

Anlisis del riesgo

Evaluacin del riesgo

Control del riesgo

Reduccin del riesgo

Aceptacin del riesgo

Producto / Resultado del Proceso de

Gestin de Riesgos de Calidad

Revisin del riesgo

Revisar eventos

Inaceptable

Herramientasd

egestinderiesgos

icaci

eries

s


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Responsabilidades17. Las actividades de gestin de riesgos de calidad son por lo general, pero no siempre,ejecutadas por equipos interdisciplinarios. Cuando se forman los equipos, deben incluir a expertosde las reas correspondientes (por ejemplo, la unidad de calidad, desarrollo de negocios,ingeniera, asuntos regulatorios, operaciones de produccin, ventas y de mercadotecnia, legales,estadsticas y clnicas), adems de a las personas que conocen el proceso de gestin de riesgosde calidad.

18. Los encargadosde adoptar decisiones deben:- asumir la responsabilidad de la coordinacin de la gestin de riesgos de calidad a travs devarias funciones y departamentos de su organizacin; y

- asegurarse de definir, implementar y revisar un proceso de gestin de riesgos de calidad y quelos recursos adecuados estn disponibles.



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Inicio de un proceso de gestin de riesgos de calidad19. La gestin de riesgos de calidad debe incluir procesos sistemticos diseados para coordinar,facilitar y mejorar la toma de decisiones basada en la ciencia con respecto al riesgo. Los posiblespasos utilizados para iniciar y planificar un proceso de gestin de riesgo de calidad pueden ser lossiguientes:- Definir la pregunta del problema y/o de riesgos, incluidos los supuestos pertinentes que

permitan identificar el potencial de riesgo

- Montar la informacin de fondo y/o datos sobre el peligro, dao o impacto potencial en la saludhumana pertinente para la valoracin del riesgo- Identificar un lder y los recursos necesarios- Especificar una lnea de tiempo, los resultados entregables y el nivel adecuado de toma de

decisiones para el proceso de gestin de riesgos

Valoracin de riesgos20. La valoracin de riesgos consiste en la identificacin de los peligros y el anlisis y evaluacinde los riesgos asociados con la exposicin a dichos riesgos (como se define ms adelante). Lasvaloraciones de riesgos de calidad comienzan con una descripcin bien definida del problema opregunta del riesgo. Cuando el riesgo en cuestin est bien definido, se identificarn msfcilmente la herramienta de gestin de riesgos adecuada (ver ejemplos en la seccin 5) y los tipos

de informacin necesarios para abordar la pregunta del riesgo. Como ayuda para definirclaramente el(los) riesgo(s) para fines de valoracin del riesgo, a menudo tres preguntasfundamentales son tiles:1. Qu podra salir mal?2. Cul es la probabilidad (posibilidad) de que salga mal?3. Cules son las consecuencias (gravedad)?

21. La ident i f icacin d e riesgoses un uso sistemtico de informacin para identificar los peligrosque se refieren a la pregunta del riesgo o la descripcin del problema. La informacin puede incluirdatos histricos, anlisis terico, opiniones informadas y las preocupaciones de los interesados. Laidentificacin de riesgos se refiere a la pregunta Qu podra salir mal?, Incluyendo laidentificacin de las posibles consecuencias. Esto proporciona la base para nuevas etapas en el

proceso de gestin de riesgos de calidad.22. El anlis is de r iesg oses la estimacin de los riesgos asociados a los peligros identificados.Es el proceso cualitativo o cuantitativo de la vinculacin de la probabilidad de ocurrencia yseveridad de los daos. En algunas herramientas de gestin de riesgos, la capacidad de detectarel dao (detectabilidad) tambin influye en la estimacin del riesgo.23. La evaluacin del riesgo compara el riesgo identificado y analizado contra los criterios deriesgo dados. Las evaluaciones de riesgo consideran la fuerza de la evidencia para las trespreguntas fundamentales.24. Al hacer una valoracin eficaz del riesgo, la robustez del conjunto de datos es importanteporque determina la calidad del producto. Los supuestos reveladores y las fuentes razonables deincertidumbre aumentarn la confianza en este producto y/o ayudar a identificar sus limitaciones.La incertidumbre se debe a la combinacin de un conocimiento incompleto sobre un proceso y su

variabilidad esperada o inesperada. Las fuentes tpicas de incertidumbre incluyen lagunas en elconocimiento, lagunas en la ciencia farmacutica y la comprensin de procesos, fuentes de dao(por ejemplo, modos de fallo de un proceso, fuentes de variabilidad), y la probabilidad de deteccinde problemas.



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25. El resultado de una valoracin de riesgos es o bien una estimacin cuantitativa del riesgo ouna descripcin cualitativa de una serie de riesgos. Cuando el riesgo se expresacuantitativamente, se utiliza una probabilidad numrica. Alternativamente, el riesgo se puedeexpresar utilizando descriptores cualitativos, tales como alto, medio o bajo, que debendefinirse con el mayor detalle posible. A veces se utiliza una puntuacin de riesgo para definiran ms descriptores en la clasificacin de riesgos. En las valoraciones cuantitativas de riesgos,una estimacin del riesgo proporciona la probabilidad de una consecuencia especfica, dado un

conjunto de circunstancias que genera el riesgo. Por lo tanto, la estimacin cuantitativa del riesgoes til para una consecuencia particular en un momento. Por otra parte, algunas de lasherramientas de gestin de riesgos utilizan una medida de riesgo relativo para combinar variosniveles de severidad y probabilidad en una estimacin global del riesgo relativo. Los pasosintermedios dentro de un proceso de calificacin a veces pueden emplear estimacin cuantitativadel riesgo.

Control de riesgos26. El control de riesgos incluye la toma de decisiones para reducir y/o aceptar riesgos. Elpropsito del control de riesgos es reducirel riesgo a un nivel aceptable. La cantidad de esfuerzoutilizada para el control de riesgos debe ser proporcional a la importancia del riesgo. Losencargados de adoptar decisiones pueden utilizar diferentes procesos, incluso el anlisis de costo-

beneficio, para entender el nivel ptimo de control de riesgos.27. El control de riesgos podra centrarse en las siguientes preguntas:- El riesgo est por encima de un nivel aceptable?- Qu se puede hacer para reducir o eliminar los riesgos?- Cul es el equilibrio adecuado entre los beneficios, riesgos y recursos?- Se introducen nuevos riesgos como consecuencia de los riesgos identificados que se estn

controlando?

28. La reduccin del riesgose centra en los procesos de mitigacin o prevencin de riesgos decalidad cuando rebasa un nivel determinado (aceptable) (ver Fig. 1). La reduccin del riesgo podraincluir medidas adoptadas para mitigar la severidad y probabilidad de dao. Tambin puedenutilizarse procesos que mejoren la capacidad de deteccin de los peligros y riesgos de calidad

como parte de una estrategia de control de riesgos. La aplicacin de medidas de reduccin deriesgos puede introducir nuevos riesgos en el sistema o aumentar la importancia de otros riesgosexistentes. Por ende, podra ser adecuado volver a la valoracin de riesgos para identificar yevaluar cualquier cambio posible en el riesgo despus de la implementacin de un proceso dereduccin de riesgos.29. La aceptacin de riesgo ses la decisin de aceptar el riesgo. La aceptacin del riesgo puedeser una decisin formal para aceptar el riesgo residual o puede ser una decisin pasiva en la queno se especifican los riesgos residuales. Para algunos tipos de daos, ni siquiera las mejoresprcticas de gestin de riesgo de calidad podran eliminar el riesgo por completo. En estascircunstancias, se podra acordar que una estrategia adecuada de gestin de riesgos de calidad seha aplicado y que el riesgo de calidad se reduce a un nivel especificado (aceptable). Este nivelaceptable (especificado) depender de muchos parmetros y debe decidirse de manera individual.



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Comunicacin de Riesgos30. La comunicacin de riesgos es compartir la informacin sobre el riesgo y la gestin delriesgo entre los que toman las decisiones y otros. Las partes pueden comunicarse en cualquieretapa del proceso de gestin del riesgo (vase la figura 1: flechas discontinuas.). Elproducto/resultado del proceso de gestin de riesgos de calidad debe comunicarse ydocumentarse adecuadamente (ver Fig. 1: flechas continuas). Las comunicaciones podran incluiraquellas entre las partes interesadas; por ejemplo, reguladores e industria, industria y paciente,

dentro de una empresa, industria o autoridad regulatoria, etc. La informacin incluida podrarelacionarse con la existencia, la naturaleza, la forma, la probabilidad, la gravedad, laaceptabilidad, el control, el tratamiento, la deteccin u otros aspectos de riesgos para la calidad. Lacomunicacin no tiene por qu llevarse a cabo para todas y cada una de las aceptaciones delriesgo. Entre la industria y las autoridades regulatorias, la comunicacin relativa a las decisionesde gestin de riesgos de calidad puede efectuarse a travs de los canales existentes segn seespecifica en los reglamentos y guas.

Revisin de riesgos31. La gestin de riesgos debe ser una parte activa del proceso de gestin de calidad. Debeimplementarse un mecanismo para revisar o supervisar los eventos.32. El producto/resultado del proceso de gestin de riesgos debe revisarse para tener en cuenta

los nuevos conocimientos y experiencia. Una vez que el proceso de gestin de riesgo de calidadse ha iniciado, el proceso debe continuar siendo utilizado para los eventos que puedan afectar ladecisin de gestin del riesgo de calidad original, si estos eventos se planifican (por ejemplo, losresultados de la revisin de productos, inspecciones, auditoras, control de cambios) o no seplanifican (por ejemplo, la causa raz de las investigaciones de falla, retiro del mercado). Lafrecuencia de cualquier revisin debe basarse en el nivel de riesgo. La revisin de riesgos podraincluir la reconsideracin de las decisiones de aceptacin del riesgo (seccin 4.4).

METODOLOGA DE GESTIN DE RIESGOS33. La gestin de riesgos de calidad respalda un enfoque cientfico y prctico para la toma dedecisiones. Proporciona mtodos documentados, transparentes y reproducibles para realizar lasetapas del proceso de gestin de riesgos de calidad basados en los conocimientos actuales sobre

la valoracin de la probabilidad, gravedad y, a veces detectabilidad del riesgo.34. Tradicionalmente, los riesgos de calidad han sido valorados y gestionados en una variedad demaneras informales (procedimientos empricos y/o internos) con base en, por ejemplo, recopilacinde observaciones, tendencias y otra informacin. Tales enfoques siguen proporcionandoinformacin til que podra respaldar temas tales como el manejo de quejas, defectos de calidad,desviaciones y asignacin de recursos.35. Asimismo, la industria farmacutica y los reguladores pueden valorar y gestionar el riesgomediante herramientas y/o procedimientos internos reconocidos de gestin de riesgos (porejemplo, procedimientos normalizados de operacin). A continuacin se muestra una lista noexhaustiva de algunas de estas herramientas (ms detalles en el anexo 1 y el Captulo 8):



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- Mtodos de facilitacin de gestin de riesgos bsicos (diagramas de flujo, hojas de verificacin,etc.)

- Anlisis de Efectos y Modo de Falla (AMEF)- Anlisis de Modo de Falla, Efectos y Criticidad (FMECA)- Anlisis del rbol de Fallos (FTA)- Anlisis de Peligros y Puntos Crticos de Control (HACCP)- Anlisis de Peligros y Operabilidad (HAZOP)

- Anlisis de Peligro Preliminar (PHA)- Clasificacin y Filtrado de Riesgos- Herramientas estadsticas de apoyo

36. Podra ser conveniente adaptar estas herramientas para su uso en reas especficasrelacionadas con la calidad de los principios activos y productos farmacuticos (medicinales). Losmtodos de gestin de riesgos de calidad y las herramientas estadsticas de apoyo se puedenutilizar de forma combinada (por ejemplo Valoracin Probabilstica de Riesgos). El uso combinadoproporciona una flexibilidad que puede facilitar la aplicacin de los principios de gestin de riesgosde calidad.37. El grado de rigor y formalidad de la gestin de riesgos de calidad deben reflejar elconocimiento disponible y ser proporcionales a la complejidad y/o criticidad del tema a tratar.

INTEGRACIN DE LA GESTIN DE RIESGOS DE CALIDAD EN LAINDUSTRIA Y LAS OPERACIONES REGULATORIAS38. La gestin de riesgos de calidad es un proceso que apoya las decisiones prcticas y basadasen la ciencia cuando se integran en los sistemas de calidad (vase el Anexo II). Como se hasealado en la introduccin, el uso apropiado de la gestin de riesgos de calidad no obvia laobligacin de la industria para cumplir con los requisitos regulatorios. Sin embargo, la eficazgestin de riesgos de calidad puede facilitar decisiones mejores y ms informadas, puedeproporcionar a los reguladores mayores garantas de capacidad de la empresa para hacer frente alos riesgos potenciales, y podra afectar la medida y el nivel de la supervisin regulatoria directa.

Adems, la gestin de riesgos de calidad puede facilitar un mejor uso de los recursos por parte detodas las partes.39. La capacitacin de la industria y personal regulatorio en los procesos de gestin de riesgos decalidad proporciona una mayor comprensin de los procesos de toma de decisiones y refuerza laconfianza en los resultados de gestin de riesgos de calidad.40. La gestin de riesgos de calidad debe integrarse en las operaciones existentes ydocumentarse adecuadamente. El Anexo II ofrece ejemplos de situaciones en las que el uso delproceso de gestin del riesgo de calidad puede proporcionar informacin que podra utilizarse enuna variedad de operaciones farmacuticas. Estos ejemplos se proporcionan solamente con finesilustrativos y no deben considerarse como una lista definitiva ni exhaustiva. Estos ejemplos nopretenden crear nuevas expectativas ms all de los requisitos establecidos en la normativavigente.



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41. Ejemplos de operaciones de la industria y regulatorias (vase el Anexo II):- Gestin de la calidad42. Ejemplos de operaciones y actividades de la industria (vase el Anexo II):- Desarrollo- Instalacin, equipamiento y servicios crticos- Gestin de Materiales- Produccin

- Pruebas de estabilidad y control de laboratorio- Empaque y etiquetado43. Ejemplos de operaciones regulatorias (ver Anexo II):- Actividades de valoracin e inspeccin44. Si bien las decisiones regulatorias continuarn siendo tomadas en el plano regional, lacomprensin y aplicacin comn de los principios de gestin de riesgo de calidad podran facilitarla confianza mutua y promover decisiones ms coherentes entre los reguladores con base en lamisma informacin. Esta colaboracin podra ser importante en el desarrollo de polticas ydirectrices que integran y respaldan las prcticas de gestin de riesgos de calidad.

DEFINICIONESAceptacin del riesgo - La decisin de aceptar el riesgo (Gua ISO 73).Anlisis de riesgo - Estimacin de los riesgos asociados a los peligros identificados.Calidad - Grado en que un conjunto de propiedades inherentes a un producto, sistema o procesocumple los requisitos (ver definicin ICH Q6a especficamente para calidad de los principiosactivos y los productos farmacuticos (medicinales).Ciclo de Vida del Producto - Todas las fases de la vida del producto desde el desarrollo inicial atravs de la comercializacin hasta la discontinuacin del producto.Comunicacin de riesgos - Intercambio de informacin sobre el riesgo y la gestin del riesgo entreel que toma las decisiones y otras partes interesadas.Control de riesgos - Acciones que aplican las decisiones de gestin de riesgos (Gua ISO 73).Dao - Deterioro a la salud, incluyendo el dao que puede ocurrir por la prdida de la calidad o la

disponibilidad del producto.Detectabilidad - Capacidad de descubrir o determinar la existencia, presencia o hecho de unpeligro.Encargado(s) de adoptar decisiones - Persona(s) con la competencia y la autoridad para tomardecisiones adecuadas y oportunas de gestin de riesgos de calidad.Evaluacin de riesgos - Proceso sistemtico de organizacin de la informacin para respaldar unadecisin de riesgo a hacerse dentro de un proceso de gestin de riesgos. Consiste en laidentificacin de los peligros y el anlisis y evaluacin de los riesgos asociados con la exposicin aesos peligros.Evaluacin del riesgo - Comparacin del riesgo estimado a criterios de riesgo dados utilizando unaescala cuantitativa o cualitativa para determinar la importancia del riesgo.



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Gestin de riesgos de calidad - Proceso sistemtico para la valoracin, control, comunicacin yrevisin de los riesgos para la calidad de los productos farmacuticos (medicinales) en todo el ciclode vida del producto.Gestin del riesgo - Aplicacin sistemtica de polticas de gestin de la calidad, procedimientos yprcticas a las tareas de evaluacin, control, comunicacin y revisin de riesgo.Gravedad - Medida de las posibles consecuencias de un peligro.Identificacin del riesgo - Uso sistemtico de informacin para identificar las fuentes potenciales de

dao (peligros) en referencia a la pregunta del riesgo o la descripcin del problema.Parte interesada - Cualquier individuo, grupo u organizacin que pueda afectar, ser afectado, opercibirse a s mismo a ser afectado por un riesgo. Los que toman las decisiones tambin podranser interesados. Para efectos de esta directriz, los interesados principales son el paciente, elprofesional de la salud, la autoridad regulatoria y la industria.Peligro - Fuente potencial de dao (Gua ISO/IEC 51).Reduccin del riesgo - Medidas adoptadas para reducir la probabilidad de que ocurra un dao y lagravedad de dicho dao.Requisitos - Necesidades o expectativas explcitas o implcitas de los pacientes o sus sustitutos(por ejemplo, profesionales de la salud, reguladores y legisladores). En este documento,requisitos se refiere no slo a los requisitos legales, legislativos o regulatorios, sino tambin adichas necesidades y expectativas.

Revisin de riesgos - Examen o control de producto/resultados del proceso de gestin de riesgosteniendo en cuenta (si procede) los nuevos conocimientos y experiencias sobre el riesgo.Riesgo - Combinacin de la probabilidad de que ocurra un dao y la gravedad de dicho dao (GuaISO/IEC 51).Sistema de calidad - Suma de todos los aspectos de un sistema que implementa la poltica decalidad y garantiza que se cumplan los objetivos de calidad.Tendencia - Trmino estadstico que se refiere a la direccin o tasa de cambio de una variable.



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REFERENCIASICH Q8 Pharmaceutical developmentISO/IEC Guide 73:2002 - Risk Management - Vocabulary - Guidelines for use in StandardsISO/IEC Guide 51:1999 - Safety Aspects - Guideline for their inclusion in standardsProcess Mapping by the American Productivity & Quality Center 2002, ISBN1928593739IEC 61025 - Fault Tree Analysis (FTA)

IEC 60812 Analysis Techniques for system reliabilityProcedures for failure mode and effectsanalysis (FMEA)Failure Mode and Effect Analysis, FMEA from Theory to Execution, 2nd Edition 2003, D. H.Stamatis, ISBN 0873895983Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical Devices, 2003 DyademPress ISBN 0849319102The Basics of FMEA, Robin McDermott, Raymond J. Mikulak, Michael R. Beauregard 1996 ISBN0527763209WHO Technical Report Series No 908, 2003 Annex 7 Application of Hazard Analysis and CriticalControl Point (HACCP) methodology to pharmaceuticalsIEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP)ISO 14971:2000 - Application of Risk Management to Medical Devices

ISO 7870:1993 - Control ChartsISO 7871:1997 - Cumulative Sum ChartsISO 7966:1993 - Acceptance Control ChartsISO 8258:1991 - Shewhart Control ChartsWhat is Total Quality Control?; The Japanese Way, Kaoru Ishikawa (Traducido por David J. Liu),1985, ISBN 0139524339



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APNDICE I: MTODOS Y HERRAMIENTAS DE GESTIN DE RIESGOSEl propsito de este apndice es proporcionar una visin general de las referencias de algunas delas principales herramientas que podran utilizarse en la gestin de riesgo de calidad de la industriay los reguladores. Las referencias se incluyen como una ayuda para obtener ms conocimiento ydetalle sobre la herramienta en particular. Esto no es una lista exhaustiva. Es importante tener encuenta que ninguna herramienta o conjunto de herramientas es aplicable para cualquier situacinen la que se utiliza un procedimiento de gestin de riesgo de calidad.

I.1 Mtodos Bsicos de Facilitacin de Gestin de RiesgosAlgunas de las tcnicas simples que se usan comnmente para la estructura de gestin de riesgosmediante la organizacin de los datos y facilitar la toma de decisiones son:- Diagramas de flujo- Hojas de verificacin- Mapeo de Procesos- Diagramas de causa y efecto (tambin llamados diagramas de espina de pescado o diagrama

de Ishikawa)

I.2 Anlisis de Efectos y Modo de Falla (AMEF)El AMEF (ver IEC 60812) proporciona una evaluacin de los modos de fallo potenciales de losprocesos y su probable efecto en los resultados y/o desempeo del producto. Una vez

establecidos los modos de fallo, la reduccin del riesgo se puede utilizar para eliminar, contener,reducir o controlar los posibles fallos. El AMEF se basa en la comprensin de productos yprocesos. El AMEF metdicamente rompe el anlisis de procesos complejos en pasos manejables.Es una herramienta poderosa para resumir los modos importantes de fallo, factores que causanestas fallas y los posibles efectos de las mismas.reas potenciales de uso(s)El AMEF puede utilizarse para priorizar los riesgos y monitorear la efectividad de las actividades decontrol de riesgos.El AMEF se puede aplicar a equipos e instalaciones y podra ser utilizado para analizar unaoperacin de fabricacin y su efecto sobre el producto o proceso. Identifica elementos/operacionesdentro del sistema que lo hacen vulnerable. El producto/resultado del AMEF se puede utilizar comouna base para el diseo o posterior anlisis o para guiar el despliegue de recursos.

I.3 Anlisis de Modo de Falla, Efectos y Criticidad (FMECA)El AMEF podra ampliarse para incorporar una investigacin sobre el grado de gravedad de lasconsecuencias, sus respectivas probabilidades de ocurrencia y su detectabilidad, convirtindoseas en un Anlisis de Modo de Falla, Efectos y Criticidad (FMECA; vase IEC 60812). Para queeste tipo de anlisis se pueda realizar, se deben establecer las especificaciones del producto o deproceso.El FMECA puede identificar los lugares donde las acciones preventivas adicionales podran serapropiadas para minimizar los riesgos.



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reas potenciales de uso(s)La aplicacin del FMECA en la industria farmacutica en su mayora se debe utilizar para las fallasy los riesgos asociados a los procesos de fabricacin; sin embargo, no se limita a esta aplicacin.El resultado de un FMECA es una puntuacinde riesgo relativo para cada modo de fallo que seutiliza para clasificar los modos en funcin del riesgo relativo.I.4 Anlisis del rbol de Fallos (FTA)La herramienta FTA (vase IEC 61025) es un enfoque que asume la falla de la funcionalidad de un

producto o proceso. Esta herramienta evala las fallas del sistema (o subsistema) de una en una,pero puede combinar mltiples causas de fallo mediante la identificacin de cadenas causales. Losresultados se representan grficamente en la forma de un rbol de modos de fallo. En cada nivelen el rbol, las combinaciones de modos de fallo se describen con operadores lgicos (AND, OR,etc.). El FTA se basa en la comprensin de los expertos del proceso para identificar los factorescausales.El FTA se puede utilizar para establecer la va a la causa raz de la falla. El FTA se puede utilizarpara investigar las quejas o desviaciones a fin de comprender plenamente su causa raz ygarantizar que las mejoras previstas resuelvan totalmente el problema y no conduzcan a otrosproblemas (es decir, resolver un problema an puede causar un problema diferente). El Anlisisdel rbol de Fallos es una herramienta eficaz para evaluar cmo mltiples factores afectan a unproblema determinado. El resultado de un FTA incluye una representacin visual de los modos de

fallo. Es til tanto para la valoracin de riesgos como para el desarrollo de programas demonitoreo.I.5 Anlisis de Peligros y Puntos Crticos de Control (HACCP)HACCP es una herramienta sistemtica, proactiva y preventiva para asegurar la calidad, lafiabilidad y la seguridad del producto (ver Serie de Informes Tcnicos OMS No 908, 2003 Anexo7). Es un enfoque estructurado que aplica principios tcnicos y cientficos para analizar, evaluar,prevenir y controlar el riesgo de consecuencia(s) adversa(s) de peligro(s) debido al diseo,desarrollo, produccin y uso de los productos.HACCP consiste en los siguientes siete pasos:1. realizar un anlisis de riesgos e identificar medidas preventivas para cada paso del proceso;2. determinar los puntos crticos de control;3. establecer lmites crticos;

4. establecer un sistema para vigilar los puntos crticos de control;5. establecer las medidas correctivas a tomar cuando el monitoreo indica que los puntos crticosde control no se encuentran en un estado de control;

6. establecer un sistema para verificar que el sistema HACCP est funcionando eficazmente;7. establecer un sistema de registro.



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reas potenciales de uso(s)HACCP podra ser utilizado para identificar y gestionar los riesgos asociados con los peligrosfsicos, qumicos y biolgicos (incluida la contaminacin microbiolgica). HACCP es ms tilcuando la comprensin del producto y proceso es suficientemente amplia para apoyar laidentificacin de los puntos crticos de control. El resultado de un anlisis HACCP es la informacinde gestin de riesgos que facilita el seguimiento de los puntos crticos, no slo en el proceso defabricacin, sino tambin en otras fases del ciclo de vida.

I.6 Anlisis de Peligros y Operabilidad (HAZOP)HAZOP (ver IEC 61882) se basa en una teora que asume que los eventos de riesgo soncausados por desviaciones del diseo o intenciones de operacin. Es una tcnica sistemtica delluvia de ideas para identificar peligros usando las llamadas palabras gua. Las palabras-gua(por ejemplo, No, Ms, Adems de, Parte de, etc.) se aplican a los parmetros pertinentes (porejemplo, contaminacin, temperatura) para ayudar a identificar posibles desviaciones del usonormal o intenciones de diseo. A menudo utiliza un equipo de personas con pericia cubriendo eldiseo del proceso o producto y su aplicacin.reas potenciales de uso(s)HAZOP se puede aplicar a los procesos de fabricacin, incluyendo la produccin subcontratada yla formulacin, as como la de proveedores arriba en la cadena productiva, equipos e instalacionesde los principios y productos farmacuticos (medicamentos). Tambin se ha utilizado

principalmente en la industria farmacutica para la evaluacin de los peligros de seguridad deproceso. Como es el caso con el HACCP, el resultado de un anlisis HAZOP es una lista deoperaciones crticas para la gestin del riesgo. Esto facilita el seguimiento peridico de los puntoscrticos del proceso de fabricacin.I.7 Anlisis de Peligro Preliminar (PHA)PHA es una herramienta de anlisis basada en la aplicacin de la experiencia o el conocimiento deun peligro o falla para identificar peligros, situaciones y eventos peligrosos futuros que pudierancausar dao, as como para estimar su probabilidad de ocurrencia para una actividad, instalacin,producto o antes sistema. La herramienta consiste en: 1) la identificacin de las posibilidades deque el evento de riesgo ocurra, 2) la evaluacin cualitativa de la magnitud de posibles lesiones odaos a la salud que puede provocar y 3) una clasificacin relativa del peligro utilizando unacombinacin de gravedad y probabilidad de ocurrencia, y 4) la identificacin de las posibles

medidas correctivas.reas potenciales de uso(s)PHA podra ser til en el anlisis de los sistemas existentes o priorizar los riesgos cuando lascircunstancias impidan la utilizacin de una tcnica ms extensa. Se puede utilizar para diseo deproducto, proceso e instalaciones, as como para evaluar los tipos de peligros para el tipo generalde los productos, luego la clase de producto y finalmente el producto especfico. PHA es mscomnmente utilizada a inicios del desarrollo de un proyecto cuando hay poca informacin sobrelos detalles de diseo o procedimientos de operacin; por lo tanto, a menudo ser un precursor deestudios adicionales. Por lo general, los riesgos identificados en el PHA se valoran msprofundamente con otras herramientas de gestin de riesgos, como las de esta seccin.



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I.8 Clasificacin y Filtrado de RiesgosLa clasificacin y el filtrado de riesgos es una herramienta para comparar y clasificar los riesgos.La clasificacin de riesgos de los sistemas complejos normalmente requiere la evaluacin demltiples y diversos factores cuantitativos y cualitativos para cada riesgo. La herramienta consisteen romper una pregunta bsica de riesgo en tantos componentes como sea necesario paracapturar factores implicados en el riesgo. Estos factores se combinan en una nica puntuacin de

riesgo relativo que luego se puede utilizar para la clasificacin de riesgos. Se pueden utilizarFiltros, en forma de factores de ponderacin o puntos de corte para las puntuaciones de riesgo,para escalar o hace encajar la clasificacin de riesgos en los objetivos de gestin o de polticas.reas potenciales de uso(s)La clasificacin y el filtrado de riesgos se pueden utilizar para dar prioridad a los lugares defabricacin para la inspeccin/auditora de los reguladores o industria. Los mtodos declasificacin de riesgo son particularmente tiles en situaciones en las que la cartera de riesgos ylas consecuencias que subyacen a ser gestionadas son diversas y difciles de comparar utilizandode una sola herramienta. La clasificacin de riesgos es til cuando la administracin tiene queevaluar los riesgos valorados tanto cuantitativa como cualitativamente dentro de un mismo marcoorganizativo.I.9 Herramientas estadsticas de apoyo

Las herramientas estadsticas pueden apoyar y facilitar la gestin de riesgos de calidad. Puedenpermitir la valoracin eficaz de los datos, la ayuda en la determinacin de la importancia del(los)conjunto(s) de datos y facilitar una toma de decisin ms confiable. Se proporciona un listado dealgunas de las herramientas estadsticas principales que comnmente se utilizan en la industriafarmacutica:(i) Grficos de Control, por ejemplo:- Grficos de Control de Aceptacin (vase ISO 7966)- Grficos de Control con Promedio Aritmtico y Lmites de Advertencia (vase ISO 7873)- Grficos de Suma Acumulativa (vase ISO 7871)- Grficos de Control Shewhart (vase ISO 8258)- Promedio Mvil Ponderado(ii) Diseo de Experimentos (DOE)

(iii) Histogramas(iv) Grficas de Pareto(v) Anlisis de Capacidad de Proceso



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APNDICE II: APLICACIONES POTENCIALES PARA LA GESTIN DERIESGOS DE CALIDADEste apndice tiene por objeto identificar posibles usos de los principios y herramientas de gestinde riesgo de calidad de la industria y los reguladores. Sin embargo, la seleccin de determinadasherramientas de gestin de riesgos es completamente dependiente de los hechos y circunstanciasespecficas. Estos ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos y slo sugieren usos potencialesde la gestin de riesgos de calidad. Este Anexo no se pretende crear nuevas expectativas ms allde los requisitos regulatorios actuales.II.1 Gestin de riesgos de calidad como parte de la gestin integrada de la calidadDocumentacinRevisar las interpretaciones actuales y aplicacin de las expectativas regulatoriasDeterminar la conveniencia y/o desarrollar el contenido de los PNO, guas, etc.Capacitacin y educacinDeterminar la idoneidad de las sesiones de capacitacin inicial y/o en curso sobre la base deeducacin, experiencia y hbitos de trabajo del personal, as como de una valoracin peridica dela capacitacin anterior (por ejemplo, su eficacia)Identificar la capacitacin, experiencia, calificacin y capacidades fsicas que permiten al personalllevar a cabo una operacin confiable y sin ningn impacto adverso en la calidad del productoDefectos de calidadProporcionar la base para identificar, evaluar y comunicar el impacto potencial de calidad de undefecto, queja, tendencia, desviacin, investigacin, resultado fuera de especificacin, etc.sospechoso de calidadFacilitar la comunicacin de riesgos y determinar las medidas adecuadas para hacer frente adefectos importantes de productos, en conjunto con las autoridades regulatorias (por ejemplo,retiro del mercado)Auditora/InspeccinDefinir la frecuencia y el alcance de las auditoras, tanto internas como externas, teniendo encuenta factores tales como:- Los requisitos legales existentes- El estado de cumplimiento global e historial de la empresa o instalacin- La robustez de las actividades de gestin de riesgos de calidad de una empresa- La complejidad del sitio- La complejidad del proceso de fabricacin- La complejidad del producto y su importancia teraputica



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- El nmero y la importancia de los defectos de calidad (por ejemplo, retiro del mercado)- Los resultados de las auditoras/inspecciones previas- Los cambios importantes de construccin, equipos, procesos, personal clave- Experiencia con la fabricacin de un producto (por ejemplo, frecuencia, volumen, nmero de

lotes)- Resultados de las pruebas de los laboratorios oficiales de control

Revisin peridicaSeleccionar, evaluar e interpretar los resultados de tendencia de los datos dentro de la revisin dela calidad del productoInterpretar los datos de seguimiento (por ejemplo, para apoyar una valoracin de la idoneidad de larevalidacin o cambios en la toma de muestras)Gestin de cambios/control de cambiosGestionar los cambios basados en el conocimiento y la informacin acumulada en el desarrollofarmacutico y durante la fabricacinEvaluar el impacto de los cambios en la disponibilidad del producto finalEvaluar el impacto en la calidad del producto de los cambios en las instalaciones, equipos,materiales, procesos de fabricacin o transferencias tcnicasDeterminar las medidas adecuadas que preceden a la implementacin de un cambio, por ejemplo,

pruebas adicionales, (re)calificacin, (re)validacin o la comunicacin con los reguladoresMejora continuaFacilitar la mejora continua en los procesos en todo el ciclo de vida del producto

II.2 Gestin de Riesgos de Calidad como parte de las operaciones regulatoriasActividades de valoracin e inspeccin

Ayudar en la asignacin de recursos, incluyendo, por ejemplo, la planificacin y la frecuencia de lainspeccin, y la intensidad de la inspeccin y valoracin (vase la seccin Auditoraen el AnexoII.1)Evaluar la importancia de, por ejemplo, defectos de calidad, posibles retiradas del mercado yhallazgos de InspeccinDeterminar la pertinencia y el tipo de seguimiento regulatorio posterior a la inspeccin

Evaluar la informacin presentada por la industria, incluyendo informacin sobre el desarrollofarmacutico



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Evaluar el impacto de las variaciones o cambios propuestosIdentificar los riesgos que deben ser comunicados entre los inspectores y asesores para facilitaruna mejor comprensin de cmo los riesgos pueden ser o son controlados (por ejemplo, laliberacin paramtrica, Tecnologa Analtica de Proceso (PAT)).

II.3 Gestin de riesgos de calidad como parte del desarrolloDisear un producto de calidad y su proceso de fabricacin para entregar constantemente el

desempeo previsto del producto (ver ICH Q8)Mejorar el conocimiento del desempeo del producto a travs de una amplia gama de atributosmateriales (por ejemplo, distribucin del tamao de partcula, contenido de humedad, propiedadesde flujo), opciones de procesamiento y parmetros de procesoValorar los atributos crticos de las materias primas, solventes, Ingredientes Farmacuticos Activos(API) materiales de partida, API, excipientes o materiales de empaqueEstablecer las especificaciones adecuadas, identificar los parmetros crticos del proceso yestablecer controles de fabricacin (por ejemplo, el uso de informacin de los estudiosfarmacuticos de desarrollo en cuanto a la importancia clnica de los atributos de calidad y lacapacidad de controlarlos durante el procesamiento)Reducir la variabilidad de los atributos de calidad:- Reducir los defectos de productos y materiales

- Reducir los defectos de fabricacinValorar la necesidad de estudios adicionales (por ejemplo, bioequivalencia, estabilidad) en relacincon la escala y la transferencia de tecnologaHacer uso del concepto de espacio de diseo(ver ICH Q8)

II.4 Gestin de Riesgos de Calidad para Instalaciones, Equipos y Servicios CrticosDiseo de instalacin/equipoDeterminar zonas apropiadas en el diseo de edificios e instalaciones, por ejemplo,- Flujo de material y personal- Minimizar la contaminacin- Las medidas de control de plagas- Prevencin de mezclas de productos

- Equipo abierto contra cerrado- Cuartos limpios frente a las tecnologas de aislamiento- Instalaciones/equipos especficos o segregadosDeterminar los materiales adecuados de contacto con los productos para los equipos y recipientes(por ejemplo, la seleccin del tipo de acero inoxidable, juntas, lubricantes)



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Determinar los servicios apropiados (por ejemplo, vapor, gases, fuente de alimentacin, airecomprimido, calefaccin, ventilacin y aire acondicionado (HVAC), agua)Determinar el mantenimiento preventivo adecuado para los equipos asociados (por ejemplo, elinventario de refacciones necesarias)Aspectos de higiene en las instalacionesProteger el producto de los peligros ambientales, incluyendo los peligros qumicos, microbiolgicosy fsicos (por ejemplo, la determinacin de la ropa adecuada y el uso de batas, problemas de

higiene)Proteger el medio ambiente (por ejemplo, el personal, el potencial de contaminacin cruzada) delos peligros relacionados con el producto fabricadoCalificacin de las instalaciones/equipos/servicios crticosDeterminar el alcance y la extensin de la calificacin de las instalaciones, edificios y equipos deproduccin y/o instrumentos de laboratorio (incluyendo mtodos adecuados de calibracin)Limpieza de equipos y control ambientalDiferenciar los esfuerzos y las decisiones basadas en el uso previsto (por ejemplo, mltiples contraun solo propsito, lote contra produccin continua)Determinar lmites de validacin de limpieza (especificados) aceptablesCalibracin/mantenimiento preventivoEstablecer horarios apropiados de calibracin y mantenimiento

Sistemas informticos y equipos controlados por computadoraSeleccionar el diseo de hardware y software (por ejemplo, modular, estructurado, tolerancia afallos)Determinar la extensin de la validacin, por ejemplo:- Identificacin de los parmetros crticos de desempeo- Seleccin de los requisitos y el diseo- Revisin de cdigo- Alcance de las pruebas y mtodos de prueba- Fiabilidad de los registros electrnicos y firmas

II.5 Gestin de riesgos de calidad como parte de la Gestin de materialesValoracin y evaluacin de los proveedores y fabricantes por contrato

Proporcionar una evaluacin completa de los proveedores y fabricantes por contrato (por ejemplo,auditora, acuerdos de calidad de proveedores)



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Material de partidaValorar las diferencias y los posibles riesgos de calidad asociados con la variabilidad en losmaterias de partida (por ejemplo, la edad, la ruta de sntesis).Uso de materialesDeterminar si es adecuado para utilizar el material en cuarentena (por ejemplo, para su posteriorprocesamiento interno)Determinar la idoneidad de reprocesamiento, reelaboracin, uso de las mercancas regresadas

Almacenamiento, logstica y condiciones de distribucinValorar la idoneidad de los mecanismos para asegurar el mantenimiento de las condicionesapropiadas de transporte y almacenamiento (por ejemplo, temperatura, humedad, diseo delrecipiente)Determinar el efecto sobre la calidad del producto de las discrepancias en las condiciones dealmacenamiento o transporte (por ejemplo, gestin de la cadena de fro) en conjuncin con otrasdirectrices de la ICHMantener la infraestructura (por ejemplo, la capacidad de asegurar condiciones adecuadas detransporte, almacenamiento provisional, manejo de materiales peligrosos y sustancias controladas,despacho de aduanas)Proporcionar informacin para asegurar la disponibilidad de los productos farmacuticos (porejemplo, clasificacin de los riesgos de la cadena de suministro)

II.6 Gestin de riesgos de calidad como parte de la produccinValidacinIdentificar el alcance y la magnitud de verificacin, las actividades de calificacin y validacin (porejemplo, mtodos analticos, procesos, equipos y mtodos de limpiezaDeterminar la extensin de las actividades de seguimiento (por ejemplo, muestreo, monitoreo y re-validacin)Distinguir entre los pasos crticos y no crticos del proceso para facilitar el diseo de un estudio devalidacinMuestreo y pruebas en procesoEvaluar la frecuencia y extensin de las pruebas de control en proceso (por ejemplo, justificar laspruebas reducidas bajo condiciones de control probado)

Evaluar y justificar el uso de las tecnologas de anlisis de procesos (PAT) en conjunto con tiempode liberacin paramtrica y en tiempo real



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Planeacin de produccinDeterminar la planificacin apropiada de la produccin (por ejemplo, secuencias del proceso deproduccin concurrentes, dedicadas y de campaa)II.7 Gestin de riesgos de calidad como parte de estudios de control de laboratorio yestabilidadResultados fuera de especificacinIdentificar las posibles causas raz y acciones correctivas durante la investigacin de resultados

fuera de especificacinPeriodo de repeticin de prueba / fecha de caducidadEvaluar la adecuacin del almacenamiento y el examen de productos intermedios, excipientes ymateriales de partidaII.8 Gestin de riesgos de calidad como parte de empaquetado y etiquetadoDiseo de empaquesDisear el empaque secundario para la proteccin de producto empaquetado primario (porejemplo, garantizar la autenticidad del producto, legibilidad de la etiqueta)Seleccin del sistema de cierre del recipienteDeterminar los parmetros crticos del sistema de cierre del recipienteControles de etiquetaDisear los procedimientos de control de etiquetas basadas en el potencial de mezclas de

productos que involucra distintas etiquetas de productos, incluyendo diferentes versiones de lamisma etiqueta



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GLOSARIOLas definiciones que aparecen a continuacin se aplican a las palabras tal como se utilizan en estaGua. Pueden tener diferentes significados en otros contextos.Lmite de AccinCriterios establecidos que requieren un seguimiento inmediato y medidas correctivas en caso derebasarse.TrampaUn espacio cerrado con dos o ms puertas y que se interpone entre dos o ms cuartos, porejemplo, de diferente clase de limpieza, con el propsito de controlar el flujo de aire entre esoscuartos cuando necesiten introducirse. Una trampa est diseada y se utiliza por las personas olos productos.Lmite de alertaCriterios establecidos que dan la alerta temprana de la posibilidad de desviacin de lascondiciones normales que no son necesariamente la accin correctiva definitiva, pero querequieren una investigacin de seguimiento.Persona autorizadaPersona reconocida por la autoridad como la que tiene la formacin cientfica y tcnica yexperiencia bsica necesaria.LoteUna cantidad definida de material de partida, material de empaque o producto procesado en unproceso o serie de procesos de modo que pudiera esperarse que sea homognea.Nota: Para completar ciertas etapas de la fabricacin, puede ser necesario dividir un lote en unnmero de sublotes, que ms tarde se unen para formar un lote homogneo final. En el caso defabricacin continua, el lote debe corresponder a una fraccin definida de la produccin, que secaracteriza por la homogeneidad deseada.Para el control del producto terminado, un lote de productos medicinales comprende todas lasunidades de una forma farmacutica que se hacen de la misma masa inicial de material y se hansometido a una sola serie de operaciones de fabricacin o una nica operacin de esterilizacin o,en el caso de un proceso de produccin continua, todas las unidades se han fabricado en un lapsode tiempo determinado.Nmero de lote

Una combinacin distintiva de nmeros y/o letras que identifica especficamente un lote.BiogeneradorUn sistema contenido, tal como un fermentador, en el que los agentes biolgicos se introducen

junto con otros materiales con el fin de efectuar su multiplicacin o su produccin de otrassustancias por reaccin con los otros materiales.Los biogeneradores estn generalmente equipados con dispositivos de regulacin, control,conexin, adicin de material y retiro de material.



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Agentes biolgicosMicroorganismos, incluyendo microorganismos genticamente modificados, cultivos celulares yendoparsitos, ya sean patgenos o no.Producto a granelCualquier producto que haya completado todas las etapas de procesamiento hasta, pero noincluyendo, el empaquetado final.Calibracin

El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones especificadas, la relacin entre losvalores indicados por un instrumento o sistema de medicin, o los valores representados por unamedida materializada, y los correspondientes valores conocidos de un estndar de referencia.Banco de clulasSistema de banco de clulas: Un sistema de banco de clulas es un sistema por el cual los lotessucesivos de un producto se fabrican por cultivo en clulas derivadas del mismo banco celularmaestro (totalmente caracterizado por la identidad y la ausencia de contaminacin). Un nmero derecipientes desde el banco celular maestro se utilizan para preparar un banco de clulas detrabajo. El sistema de banco celular se valida para un nivel de paso o nmero de duplicaciones dela poblacin ms all de la alcanzada durante la produccin de rutina.Banco celular maestro: un cultivo de clulas (completamente caracterizadas) distribuido enrecipientes en una sola operacin, procesado junto de una manera tal como para asegurar la

uniformidad y almacenado de una manera tal como para asegurar la estabilidad. Un banco celularmaestro normalmente se almacena a -70 C o menos.Banco de clulas de trabajo: Un cultivo de clulas derivado del banco celular maestro y destinadoa ser utilizado en la preparacin de cultivos de clulas de produccin. El banco de clulas detrabajo normalmente se almacena a -70 C o menos.Cultivo celularEl resultado del crecimiento in vitro de clulas aisladas de organismos multicelulares.rea limpiaUn rea con control ambiental definido de partculas y contaminacin microbiana, construido yutilizado de manera tal que reduce la introduccin, generacin y retencin de contaminantes dentrodel rea.Nota: Los diferentes grados de control ambiental se definen en las Directrices Suplementarias para

la fabricacin de medicamentos estriles.rea limpia / contenidaUn rea construida y operada de tal forma que cumple al mismo tiempo los objetivos tanto de unrea limpia como de una contenida.



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ContencinLa accin de confinar un agente biolgico u otra entidad dentro de un espacio definido.Contencin primaria: Un sistema de contencin que evita la fuga de un agente biolgico en elentorno de trabajo inmediato. Esto implica el uso de recipientes cerrados o armarios de seguridadbiolgica junto con procedimientos operativos seguros.Contencin secundaria: Un sistema de contencin que evita la fuga de un agente biolgico en elmedio ambiente externo o en otras reas de trabajo. Esto implica el uso de cuartos con un

tratamiento de aire especialmente diseado, la existencia de trampas de aire y/o esterilizacin parala salida de materiales y procedimientos operativos seguros. En muchos casos puede aportar a laeficacia de contencin primaria.rea contenidaUn rea construida y operada de tal manera (y equipada con tratamiento adecuado de aire yfiltracin) que evita la contaminacin del entorno externo por agentes biolgicos dentro del rea.rea controladaUna superficie construida y operada de tal manera que se hace algn intento de controlar laintroduccin de contaminacin potencial (un suministro de aire que se aproxime al grado D puedeser el caso), y las consecuencias de la liberacin accidental de organismos vivos. El nivel decontrol ejercido debe reflejar la naturaleza del organismo empleado en el proceso. Como mnimo,el rea debe mantenerse a una presin negativa para el medio ambiente externo inmediato y

permitir la eliminacin eficaz de pequeas cantidades de contaminantes en el aire.Sistema computarizadoUn sistema que incluye la entrada de datos, procesamiento electrnico y la salida de informacinque se utilizar a efectos de notificacin o el control automtico.Contaminacin cruzadaLa contaminacin de un material de partida o de un producto con otro material o producto.Vegetal bruto (medicamento vegetal)Plantas medicinales frescas o secas o partes de las mismas.Recipiente criognicoUn recipiente diseado para contener gas licuado a una temperatura extremadamente baja.CilindroUn recipiente diseado para contener gas a una alta presin.

Organismo exticoUn agente biolgico en que la enfermedad correspondiente no existe en un determinado pas ozona geogrfica, o donde la enfermedad es objeto de medidas profilcticas o un programa deerradicacin emprendido en el pas o rea geogrfica.



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Producto terminadoMedicamento que ha sido objeto de todas las etapas de produccin, incluido el empaquetado ensu recipiente final.Medicamentos a base de plantasLos medicamentos que contengan, como ingredientes activos, exclusivamente material vegetal y/opreparaciones de frmacos vegetales.Infectado

Contaminado con agentes biolgicos extraos y por lo tanto puede propagar la infeccin.Control en procesoControles efectuados durante la produccin con el fin de monitorear y, si es necesario, ajustar elproceso para asegurar que el producto se ajuste a su especificacin. El control del medio ambienteo el equipo tambin puede considerarse como una parte del control en proceso.Producto intermedioMaterial en parte procesado que debe someterse a otras etapas de fabricacin antes de que seaun producto a granel.Gases licuables

Aquellos que, a la temperatura de llenado y presin normales, permanecen como un lquido en elcilindro.Colector

Equipo o aparato diseado para permitir que uno o ms recipientes de gas se llenensimultneamente desde la misma fuente.FabricacinTodas las operaciones de compra de materiales y productos, produccin, control de calidad,liberacin, almacenamiento, distribucin de medicamentos y controles relacionados.FabricanteTitular de la autorizacin de fabricacin.Llenado de MediosMtodo de evaluacin de un proceso asptico usando un medio de crecimiento microbiano.(Llenados de medios son sinnimo de llenado de producto simulado, ensayos de caldo, llenado decaldo etc.).Planta medicinal

Planta en su totalidad o parcial de la cual se utiliza para fines farmacuticos.MedicamentosCualquier medicamento o producto similar destinado al uso humano, el cual est sujeto a controlen la legislacin de salud en el Estado de fabricacin o importacin.



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EmpaquetadoTodas las operaciones, incluyendo el llenado y etiquetado, al que un producto a granel tiene quesometerse con el fin de convertirse en un producto terminado.Nota: el llenado estril normalmente no se considera como parte del empaquetado, el producto agranel siendo los recipientes primarios llenados, pero finalmente no se empaqueta.Material de empaqueCualquier material utilizado en el empaque de un medicamento, con exclusin de cualquier

empaque exterior utilizado para el transporte o envo. Los materiales de empaque se conocencomo primario o secundario en funcin de si estn o no destinados a tener contacto directo con elproducto.ProcedimientosDescripcin de las operaciones a realizar, precauciones que deben tomarse y medidas que debenaplicarse directa o indirectamente relacionadas con la fabricacin de un medicamento.ProduccinTodas las operaciones involucradas en la preparacin de un medicamento, desde la recepcin delos materiales, a travs del procesamiento y empaque, hasta su finalizacin como un productoterminado.Calificacin

Accin de probar que cualquier equipo funciona correctamente y realmente conduce a los

resultados esperados. La palabra validacin a veces se ampla para incorporar el concepto decualificacin.Control de calidadConsultar el Captulo 1.CuarentenaEl estado de materiales de partida o de empaque, intermedios, a granel o productos terminadosaislados fsicamente o por otros medios efectivos, mientras se espera una decisin sobre laautorizacin o denegacin.RadiofrmacoRadiofrmaco significa cualquier tipo de medicamento que, cuando est listo para su uso,contenga uno o ms radionucleidos (istopos radioactivos) incluidos para un propsitofarmacutico.

ReconciliacinUna comparacin, dando margen a la variacin normal, entre la cantidad de productos omateriales terica y efectivamente producidos o utilizados.RegistroConsultar el Captulo 4.RecuperacinLa introduccin de la totalidad o parte de los lotes anteriores de la calidad requerida en otro lote enuna etapa definida de fabricacin.



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ReprocesamientoEl reprocesamiento de todo o parte de un lote de producto de una calidad inaceptable desde unaetapa definida de produccin de modo que su calidad puede volverse aceptable por una o msoperaciones adicionales.RetornoEl envo de vuelta al fabricante o distribuidor de los productos de medicamentos que pueden o nopresentar un defecto de calidad.

Lote de siembraSistema de lote de siembra: Un sistema de lotes de siembra es un sistema segn el cual los lotessucesivos de un producto se derivan del mismo lote de inculo maestro en un nivel de pasajedado. Para la produccin de rutina, se prepara un lote de siembra de trabajo del lote de siembraprimario. El producto final se deriva del lote de siembra de trabajo y no ha sufrido ms pasajes dellote de siembra maestro que la vacuna mostrada en estudios clnicos satisfactorios con respecto aseguridad y eficacia. Se registran el origen y el historial de pases del lote de siembra maestro y ellote de siembra de trabajo.Lote de siembramaestro: Un cultivo de un microorganismo distribuido desde un nico granel enrecipientes en una sola operacin de manera tal que asegure la uniformidad para evitar lacontaminacin y asegurar la estabilidad. Un lote de siembra maestro en forma lquida se almacenageneralmente a o por debajo de -70 C. Un lote de siembra maestro liofilizado se almacena a una

temperatura conocida para garantizar la estabilidad.Lote de siembra de trabajo: Un cultivo de un microorganismo derivado del lote de siembra maestroy destinado a ser utilizado en la produccin. Los lotes de siembra de trabajo se distribuyen enrecipientes y se almacenan como se describi anteriormente para los lotes de siembra maestros.EspecificacinConsultar el Captulo 4.Material de partidaCualquier sustancia utilizada en la produccin de un medicamento, pero con exclusin de losmateriales de empaque.EsterilidadLa esterilidad es la ausencia de los organismos vivos. Las condiciones de las pruebas deesterilidad se muestran en la Farmacopea Europea (u otra pertinente).*

* Los procedimientos y precauciones empleadas deben ser tales que se obtenga un nivel terico de no msde un microorganismo vivo en 106unidades en el producto final.Validacin

Accin de probar, de conformidad con los principios de las Buenas Prcticas de Fabricacin, quecualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema realmente conduce a losresultados esperados (ver tambin la calificacin).

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